多黏菌素的临床应用.pptx

1、,多重耐药形势下多黏菌素的临床应用价值 -“老朋友 再见面”,2016年杭州G20峰会的关注 2016年联合国大会的讨论议题 2016上海全球健康大会的议题,G20公报46/48条有关抗生素耐药性问题阐述： 抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题 细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一（另3个为艾滋病、结核病、埃博拉感染） 2016上海全球健康促进大会，李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大会开设了抗生素滥用的主题论坛,2016年5月21日，世界卫生组织发表文章呼吁应对全

2、球耐药感染问题，并援引英国Jim ONeill爵士本周发表的全球抗菌素耐药回顾报告及建议，指出，到2050年，抗菌素耐药每年会导致1000万人死亡。如果任其发展，可累计造成100万亿美元的经济损失。 英国Jim ONeill爵士2016年5月发表全球抗菌素耐药回顾报告及建议，提出一个全面行动计划，呼吁不仅是一个国家、而是全世界合力预防耐药感染，战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。,WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题,全球行动方案：五大策略性目标,To improve awareness and understanding of antimicrobial resistanceTo strengthen

3、 surveillance and researchTo reduce the incidence of infectionTo optimize the use of antimicrobial medicinesTo ensure sustainable investment in countering antimicrobial resistance.,提高对抗菌药物耐药性认识与理解强化监测和研究降低感染发生率优化抗菌药物的使用确保抗击细菌耐药的可持续投资,http:/www.who.int/drugresistance/global_action_plan/en/,细菌耐药性变迁推动抗

4、菌药物发展,6,20世纪初,40年代，青霉素进入大规模生产阶段,发现 青霉素酶,发现头孢菌素酶,21世纪初,60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展,40年代,60年代,70年代,80年代,90年代,70年代，第一、二代头孢菌素 迅速发展,80年代，三代头孢、单环类、 -内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市,90年代后，四代头孢及其他-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市,1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年. 2.肖永红.临床抗生素学. 3.王睿.临床抗感染药物治疗学2006年.,-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶 细菌耐药问题逐渐引起重视， 针对-内酰胺酶开发新的抗菌药物

5、成为当时药物主要研究方向之一,青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展 随着-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市,临床面临问题、革兰阴性菌耐药性严重,不动杆菌属（鲍曼不动90.2%）对抗生素耐药率（n=8060） 不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率50%，多黏菌素B高度敏感,CHINET 2016,5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）,铜绿假单胞菌耐药严重,2016 CHINET,当今对相关流行病学的认识,我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势,革,常见发生耐碳青霉烯的病原菌：不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌耐碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶

6、即CPE(carbapenamase-producing enterobacteriacae,耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456 Tumbarelli M.ECCMID 10-13 May 2014 BarcelonaClin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.,2013美国CDC报告中 住院患者，CRE感染增加，治疗困难 住院患者CRE血流感染，死亡率近50%,WHO耐药菌优先性列表,优先1级（critical）Pr

7、iority1） 危急 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科,优先2级（Priority2） 高度（high）万古霉素耐药屎肠球菌 甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌 克拉霉素耐药幽门螺杆菌 氟喹诺酮类耐药弯曲菌 氟喹诺酮类耐药沙门菌 三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌,优先3级（Priority3） 中等（medium）青霉素不敏感的肺炎链球菌 氨苄西林耐药流感嗜血杆菌 氟喹诺酮类耐药志贺菌,27 February 2017,CARSS监测，我国不同地区间CRE检出率亦存在差异,全国细菌耐药监测网（CARS

8、S）2015年数据显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率分别为1.9%和7.6%，且不同地区间耐药率亦存在较大差异,大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,Ref: CARSS 2015,CRKP：耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌,KPC酶：A类丝氨酸碳青霉烯酶水解所有内酰胺类抗菌药物,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2016),研究证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素,研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险,*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前

9、14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗,一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示,陈海红 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.,多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关,1. Bassetti M et al. Curr Opin Infect Dis 2016, 29:583594 2. Martirosov DM et al. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 2015, 85(2):266-275,抗生素研发几近干涸,http:/ww

10、w.extendingthecure.org,14 classes of antibiotics approved,Only 5 classes,如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。 世卫组织卫生安全事务助理总干事 Keiji Fukuda博士,WHO 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食 单胞菌时，首先应区分是感染还是定植,

11、2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度 （MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗原则,3.联合用药，XDR-GNB感染常需 联合使用抗菌药,4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、 延长某些抗菌药的滴注时间,5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物 的剂量应作适当调整,6.尽可能消除感染的危险因素， 积极处理原发疾病,早期联合应用,耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456 Tumbarelli M.ECCMID 10-13 May 20

12、14 Barcelona Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.,KPC的敏感性 多粘菌素，敏感度约80% 替加环素，敏感度约76% 庆大霉素，敏感度约82% 磷霉素、氨曲南 体外敏感性较高的抗菌药：替加环素、多粘菌素。 65%的菌株对美罗培南的MIC16mg/L,各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用,Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.,A:2种抗菌药联合包括碳青霉烯类 B:2种抗菌药联合不包

13、括碳青霉烯类 C:单用氨基糖苷类 D:单用碳青霉烯类 E:单用替加环素 F:单用黏菌素 G:无有效治疗药物,单药治疗、联合治疗,Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2322-8. doi: 10.1128/AAC.02166-13. Epub 2014 Feb 10.,疾病改善治愈率，存活率，联合用药均是优于单独用药,替加环素在产碳青霉烯酶的作用,Diagn Microbiol Infect Dis. 2015 Oct;83(2):183-6. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.011. Epub 2015 Ju

14、n 23.,Tigecycline was the only compound that demonstrated good in vitro activity against CRE (MIC50/90,0.5/2 g/mL; 88.6% susceptible at 1 g/mL,23,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识.中国感染与化疗杂志，2017，17（1）：82-92,24,XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐,25,XDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案,Chinese XDR Consensus Working

15、 Group.Clin Microbiol Infect 2016;22:S15-S25,Polymyxin Revisited 多黏菌素回来了,雅乐注射用硫酸多黏菌素B,多粘菌素类(Polymyxins) 发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种， A、C、D毒性大， B1成份活性最强 目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。 多粘菌素B于1947年由Bacillus polymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxa subsp.colistinus产生 多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革

16、兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线,多黏类芽孢杆菌,Mahableshwar Albur, Alan Noel, Karen Bowker and Alasdair MacGowan. Colistin susceptibility testing: time for a review. J Antimicrob Chemother 2014:1432-1434,多粘菌素的老药新用,多粘菌素的老药新用,28,PUBMED检索（2017.10.18）,2016， 378篇 2017.13, 93篇 2017.17, 269篇 2017.110, 367篇,多粘菌素B&E ：抗菌作用机制,29,

17、多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用,多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药,多粘菌素的抗菌谱, 多粘菌素为窄谱抗生素，对大部分需氧革兰阴性杆菌和需氧非发酵菌具有强大抗菌活性。,注：对产KPC及金属酶肠杆菌及非发酵菌保持高度敏感,31,多粘菌素B 50万U/瓶=50mg/瓶,多粘菌素E甲磺酸钠(CMS) 100万IU CMS/瓶 =80mg CMS/瓶 =30mg CBA/瓶,多粘菌素E甲磺酸钠(CMS) =150mg CBA/瓶,1 万U=1mg,100万IU CMS =80mg CMS =30mg CBA,产品标示单位的不同,32,100万IU CMS =80mg C

18、MS =30mg CBA,1mgCBA =2.7mg CMS,使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg，需注意指的是CBA还是CMS！,多粘菌素B 和多粘菌素E的药动学差异,33,肾功能正常时，转化率20%25%,尿液中浓度高,多黏菌素E,多黏菌素B,90.3%（72.1%-99.2%）被重吸收,4.04%原形排泄,约80%,Clin Microbiol Rev.2017,30(2):557-596,予负荷剂量可快速达稳态血药浓度,34,多粘菌素在产碳青霉烯酶的作用,Efficacy of polymyxins in the treatment of carbapenem-resistant En

19、terobacteriaceae infections: a systematic review and meta-analysis. Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr;19(2):170-80. doi: 10.1016/j.bjid.2014.12.004. Epub 2015 Jan 28.,使用多粘菌素治疗CRE，建议根据药敏联合其他抗生素治疗，联合使用抗生素能明显降低病死率。,36,单用多粘菌素B,多粘菌素B+其他抗AB或Pa药物（药敏显示耐药）,多粘菌素B联合用药可以改善30天死亡率,感染部位：呼吸道（81.2%），血流（8.9%），腹腔内（5.9%）

20、，上尿路（4%）,30天死亡率有显 著差异： 单用组（67.7%） Vs. 联用组（42.4%） P=0.03； 总体死亡率59.4%,37,多粘菌素B 30天死亡率的危险因素分析,只有多粘菌素B与-内酰胺类或碳青霉烯类联合治疗时才会受益,W. Ni et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2015,45:818,多黏菌素联合利福平抗菌协同平均57.2%,多黏菌素联合替加环素协同平均41.6%,多黏菌素联合其他抗菌药物对AB的体外协同作用,多黏菌素联合碳青霉烯对鲍曼不动杆菌的抗菌协同平均80.6%,2009-2014年共计742

21、例患者疑似XDR-GNB感染，给予静脉多黏菌素治疗，其中符合入组条件291例: MT组：单用多黏菌素治疗（58） NVCT组:多黏菌素联合其他抗生素，其他抗生 素不是针对XDR-GNB感染（203） VCT组：多黏菌素为基础的联合基于联合药敏结果（30）,Cai et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2016.60(7),联合治疗死亡率低，细菌清除率高,Cai et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2016.60(7),虽然两个指标P值分别为0.387,0.325，单联合治疗组显示出更低的感

22、染相关死亡率，以及更高的细菌清除率,联合治疗安全性良好,不良反应整体发生率、肾损伤、肾衰竭等三组均无显著性差异，提示多黏菌素为基础的联合应用治疗XDRGNB与多黏菌素单药治疗相比，不良反应并没有显著增加。,多黏菌素B与谁联合？,Crit Care Med. 2015 Jun;43(6):1194-204,该研究纳入在中国台湾3家医院176例泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症成人患者，进行前瞻性随访时间为2010-2013年。所有患者在出现菌血症后均进行了做最少48小时的多黏菌素联合碳青霉烯或多黏菌素联合替加环素的标准联合治疗方案。研究的主要重点是14天病死率。55例患者（44-79岁）接受标准联合治疗，

23、其中29例为多黏菌素联合替加环素，26例为多黏菌素联合碳青霉烯,多黏菌素+碳青霉烯 PK 多黏菌素+替加环素,多黏菌素联合碳青霉烯14天病死率及总住院病死率均更低,Crit Care Med. 2015 Jun;43(6):1194-204,P=0.105,P=0.152,备注：COL/TGC替加环素联合多黏菌素、COL/CPM多黏菌素联合碳青霉烯类,替加环素MIC2病死风险增高,Crit Care Med. 2015 Jun;43(6):1194-204,多黏菌素联合替加环素治疗组（最小抑菌浓度大于 2 mg/L）14 d 病死率较多黏菌素联合碳青霉烯类治疗组增高风险比6.93，95% 可信

24、区间（95%CI）1.6129.78，P0.009,46,多粘菌素使用剂量？,用法用量-马丁代尔大药典、药品说明书、指南,多黏菌素B相关推荐剂量,Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14,IDSA关于多黏菌素B剂量推荐： 当MIC2ug/ml时，需考虑多药联合用药,49,50,多粘菌素肾功能不全以及CRRT时的剂量调整？,多粘菌素B和E的药代动力学差异,51,多粘菌素B重症患者根据实际体重调整剂量,Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.,结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间并无关系。多粘菌素B的清

25、除与患者的APACHE II评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。,250kg体重患者，CVVHD,体重较轻患者，CVVHD,多粘菌素B重症患者使用剂量的调整,Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.,结果：患者肾小管对多粘菌素B的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘菌素B体内PK的因素只有患者的体重量。,对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？,多粘菌素BCRRT相关文献报道,结果：从这张图中可看出虽然患者接受了CVVHD的治疗，但血浆及透析液中的多粘菌素B浓度并未有很大的改变。也就是说持续血液透析不能明显消除多

26、粘菌素B。,J Antimicrob Chemother.2013 Mar;68(3):674-7.,As only 12.2% and 5.62% of polymyxin B was removed by CVVHD.,肾功能不全时CMS的剂量调整（Css,avg 为2.5mg/L）,55,55,目前推荐剂量不建议超过300mg CBA/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IU CMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足,Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:328494.,多粘菌素的剂量推荐,56,注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；

27、PMB剂量根据实际体重计算。,Clin Microbiol Infect.2017, Feb 24. pii:S1198-743X(17)30120-9,57,肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，与剂量有关；最早用药后2天出现，治疗15天后容易发生）；10% 70% 神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后5天内发生）；7% 过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等） 其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少； 多粘菌素B 雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭； 多

28、粘菌素B 肌内注射时更易引起剧烈疼痛,多粘菌素的不良反应,-MARTINDALE(37th);药品说明书；Uptodate,58,多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？,多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究,2006-2011年在美国四所教学医院进行的多中心回 顾性队列研究， 共收集225例患者。分别因铜绿假单胞 菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致 血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素 E治疗。,Kady Phe, et al. In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Com

29、parative Nephrotoxicity Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究,IF4.476,多中心回顾队列研究,60,50,40,30,21.4,20,10,0,P0.03,55.3,多粘菌素B,多粘菌素E,21.4,21.1,18.4,7.9,2.6,18.4,18.4,1.5,injury,failure,住院死亡率,肾毒性30天,risk,

30、Kady Phe, et al. In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative Nephrotoxicity Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究,Kady Phe, et al. In Vitro Assessment and Multicenter Cohort

31、 Study of Comparative Nephrotoxicity Rates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014,58(5):27402746,多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚,PubMed, Cochrane Library and Scopus databases were searched in March 2016.,62,IF 4.097,Meta分析,Colistin 24%-74% vs PMB 21%-

32、46%,肾毒性： 多粘菌素E多粘菌素B,63,高龄 肾功能基线低 高剂量（CBA270mg/d, PMB200mg/d ? ),肾毒性的影响因素,64,Int J Antimicrob Agents. 2016 Dec;48(6):622-626.,合用肾毒性药物 治疗时间过长,65,黏菌素血药谷浓度可以预测AKI的发生？,CMS本身存在的肾毒性 CMS和PMB的药代动力学特点,CMS肾毒性大于PMB的可能原因,66,多粘菌素B（PMB）,多粘菌素E,Int J Antimicrob Agents. 2016 Dec;48(6):622-626.,多粘菌素B减少给药频次可减少肾毒性,67,多粘

33、菌素B 20mg/kg q24h较5mg/kg q6h肾浓度高,多粘菌素B 20mg/kg q24h与5mg/kg q6h 相比肾毒性出现时间较晚。,Antimicrob Agents Chemother. 2012,56(9):4625-9,静脉用药时尽可能选择肾毒性较低的多粘菌素B 使用多粘菌素B时减少给药次数（肾细胞摄取呈饱和的非被动过程） 用于肺部感染时选择雾化吸入多粘菌素E 联合使用抗氧化剂(维生素C 2-4g/d iv;若为脓毒症患者，需3-6g/d iv, 使用7d） 静脉使用CMS时注意TDM,减少多粘菌素相关肾毒性的方法,68,J Antimicrob Chemother 2

34、012;67:4529.,Antimicrob Agents Chemother 2015;59:322432.,Clin Infect Dis 2015;61:17717.,Int J Antimicrob Agents. 2016 Dec;48(6):622-626.,Colistin +VitC,Colistin,多粘菌素引起神经毒性的相关研究进展,最新关于多粘菌素的研究很少报道发生神经毒性不良反应，总体发生率7%； 但关于多粘菌素用于肺纤维化患者的较老的研究显示有较高的神经毒性发生率，其中最常见的表现为周围神经感觉异常，发生率为7.327%，在肺囊性纤维化患者的发生率可能更高。 呼吸骤

35、停等严重的神经毒性不良反应在最新文献中几乎没有报道；,69,70,文献中共32例多粘菌素B/E导致的呼吸衰竭，只有3例为1970s后报道。目前研究报道较少的原因可能跟制剂纯度提高、监测密切、剂量优化等有关，但也不能排除由于神经系统症状的客观解释较难、临床医生不易诊断。最主要的危险因素可能与肾功能不全有关（24/29)；大多数在呼吸衰竭之前有其他神经肌肉症状，如嘴角刺痛、感觉异常、烦躁不安等。呼吸骤停持续时间有几小时几天，最长达11天，大部分停药后可自行恢复（20/29)，提示神经肌肉阻滞的可逆性。呼吸骤停前的给药剂量不等，为单剂量45剂,多粘菌素神经毒性的解决措施,轻微的神经毒性通常在停药后可消失，延长输注时间可以降低瘙痒等不良反应发生率 血液滤过可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重症患者多粘菌素导致的肾毒性/神经毒性更有效； 尽可能避免合用有肾毒性或神经毒性的药物； 机械通气是发生神经毒性时很重要的支持治疗措施；胆碱酶抑制剂（新斯的明）或钙剂输注是否可获益仍不清楚； 基于动物实验，抗组胺药和肝素推荐用于多粘菌素导致的呼吸衰竭，但尚无临床研究,71,雅乐 -注射用硫酸多黏菌素已上市 品质值得信赖,雅乐 -注射用硫酸多黏菌素B 上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司联合开发,THANK YOU,