1、1 第四章 影响药物作用因素 Factors affecting drug response 2 药物防治疾病的疗效，受多方面因素的影响，既有机体方面的因素，又有药物方面的因素，还有给药方面的因素。临床用药时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据患者具体情况，选择合适的药物和剂量，做到 用药个体化 ，使防治达到最佳效果 3 第 一 节 机体方面的因素 Biological Factors 4 1.年龄 (age) 国家药典规定年龄在 14周岁以下 的用药剂量为儿童剂量， 1465岁为成人剂量，65岁以上 为老人剂量。儿童剂量和老人剂量应以成人剂量为参考剂量酌情减少，这主要是由于儿童和老人与成人
2、的生理功能有较大差异所致 (水： 早 85%、新 70-75%、 成 50-60。 胞外：新 40%、成 20% ) 5 儿童 体重 :儿童 处于生长发育期，体重显然与成人不同，因而儿童用药以公斤体重计算。当计算出的药量超过成人剂量时，以成人剂量为准 。 体液 :儿童的体液 占体重的比例较大，而且对水盐代谢的调节能力差，故对影响水盐代谢的药物较敏感，易引起水盐代谢紊乱。 6 肝、肾： 儿童的 肝、肾功能发育不完全 ，对药物的消除能力差，用经肝代谢和经肾排泄的药物易引起中毒。如氯霉素经肝代谢，应用不当可引起灰婴综合征。 血脑屏障： 儿童的 血脑屏障和脑组织发育不完全 ，对中枢兴奋药和中枢抑制药都
3、非常敏感，如用吗啡、哌替啶极易引起呼吸中枢抑制，而用尼可刹米、麻黄碱、氨茶碱又极易引起中枢兴奋甚至惊厥。 7 老年人 肝、肾功能逐渐减退 ，对药物的消除能力差。 老年人血浆蛋白减少 ，血浆蛋白结合药物的能力降低，游离型药物相应增多，故老年人用药剂量一般为成年人的 3/4。 8 老年人除生理功能逐渐衰退外，多伴有不同程度的 老年性疾病 ，如心脑血管疾病、糖尿病、痴呆症、前列腺肥大等，对作用于心血管系统的药物等比较敏感。如作用于心血管系统的药物易致血压升高和心律失常；解热镇痛药易致胃出血； M受体阻断药易致尿潴留、便秘和青光眼发作等 9 肾小球滤过率 心脏指数 生活能力 肾血流量 最大呼吸能力 功
4、能（%）年 龄（岁） 10 2.性别 （ GENDER） 女性体重一般比男性较轻，但女性的脂肪占体重的比例却高于男性，而体液占体重的比例却低于男性，这些因素使男女性别对药物的反应无明显质的差异。在生理功能方面，女性有月经、妊娠、分娩和哺乳期等特殊生理时期，在用药时应加以注意。 11 在月经期和妊娠期 ，禁用剧泻药和抗凝血药，以免引起月经过多，流产、早产和出血不止。 在妊娠的最初三个月 ，禁用有致畸作用的药物。 在妊娠三个月后 ，禁用影响胎儿器官发育的药物，如损害胎儿听神经发育的链霉素等。 临产前禁用吗啡 ，以免引起新生儿窒息。 哺乳期 应避免应用减少乳汁分泌的药物，以及从乳汁排泄影响乳儿生长发
5、育的药物 12 3. SIZE / OBESITY（ 体重和肥胖） 影响分布容积 影响清除率 13 肥胖的后果 呼吸系统疾病 心脏病 胆石症 激素分泌异常 高尿酸血症和痛风 糖尿病 中风 骨关节炎 癌肿 主要表现 14 亚太地区肥胖防治指南诊断建议 体重指数 = 体重 (kg) 身高 (m2) 分类 体重指数 (kg/m2) 相关疾病危险度 正常范围 18.5-22.9 平均水平 超重 23 24.9 轻度增高 肥胖 25-29.9 中度增高 严重肥胖 30.0 严重增高 15 3.个体差异 (individual variation) 在年龄、性别、体重、用药剂量等诸因素相同或相近的情况下，
6、用药后不同个体所表现的反应差异，称为 个体差异 。个体差异产生的基础是不同个体间遗传上的差异。个体差异分为量的差异和质的差异。 16 量的差异 量的差异分为高敏性和耐受性 高敏性 (hypersensitivity)是指病人对某些药物特别敏感，应用小剂量就能产生毒性反应。高敏性产生的机制主要是肝药酶活性先天性比较低，药物的代谢速度慢，对一般人为治疗量，对其便可能成了中毒量； 耐受性 (tolerance)是指病人对某些药物很不敏感，用较大剂量才能产生和一般人相似的药效 17 耐受性有先天性和后天获得性之分 前者可长期保留，后者是反复用药后逐渐形成的。耐受性产生的机制分为药动学耐受和药效学耐受，
7、 药动学耐受的机制 主要为药物诱导肝药酶活性，加速了自身和其他药物的代谢，必须增加药物剂量才能达到原用药剂量的血药浓度； 药效学耐受的机制 主要为效应细胞产生了适应性，如反复应用受体激动药，反馈性使效应细胞受体的数量下降而产生耐药 。 18 质的差异 ： 变态反应 变态反应产生的遗传机制还不清楚，大多数人对青霉素不过敏，仅少数人对青霉素过敏。在对青霉素过敏的人当中，多数人主要表现为药热、皮疹，仅极少部分人出现过敏性休克； 19 酶缺乏 血浆中假性胆碱酯酶 缺乏者，注射琥珀胆碱后，作用可从正常的持续数分钟到作用持续数小时，甚至引起部分或完全呼吸暂停；红细胞中缺乏 高铁血红蛋白还原酶 者，不能使高
8、铁血红蛋白还原为血红蛋白而出现发绀，若应用硝酸盐、亚硝酸盐及磺胺类药物后，使病情加重；红细胞中缺乏 葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶 者，可引起还原性谷胱甘肽减少，应用伯氨喹、磺胺药、维生素 K等药物，可引起溶血性贫血 20 4.病理状态 病理状态可影响药物的作用。如治疗量的 解热药 并不影响正常人的体温，却可使发热病人的体温下降； 氢氯噻嗪 对正常人只有利尿作用而无降压作用，而对高血压患者却有明显的降压作用； 强心苷 只对衰竭心脏有强心作用，而对正常心脏却无作用； 肝肾 功能不良 者，药物的消除速度减慢，即便使用常用量，也可能引起毒性反应 21 葡萄糖醛酸转移酶 璜基转移酶 乙酰基转移酶 谷胱甘肽转
9、移酶 酶活性（mmol/min/mg蛋白）左： 正常人 右： 肝脏疾病患者 22 普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化 正常 h 23 肌酐清除率 (ml/min) 90 (h) 头孢平（Cefepime）血浆浓度（mg/L) 24 5.心理因素 患者的精神及心理状态对药物作用有明显影响。如患者对医护人员信任及情绪乐观可对药物疗效产生良好的正面影响；反之，医患关系紧张、情绪悲观会对药效产生负面影响。研究表明，即使给患者不具有任何药理活性的安慰剂，也可对头痛、心绞痛、术后疼痛、感冒咳嗽、神经官能症等症状获得 30%50%的疗效，此称安慰剂效应。 25 安慰剂对于由 心理因素 控制的自主神经系统功能影
10、响尤其明显，如血压、心率、胃分泌、性功能等。安慰剂效应提示医护人员在进行临床药物治疗中，应充分重视心理因素对药物疗效的影响，发挥其积极作用，减少其负面影响。 26 药理学 效应 安慰剂 绝对效应 非特异性药物作用 非特异性医疗效应 自然恢复 无治疗 安慰剂 总效应 PLACEBO EFFECTS（ 安慰剂效应 ） 27 遗传是药物反应的决定因素，可影响 PK、 PD 6. GENETIC FACTOR（ 遗传因素 ） 28 Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ration Numberof subjectsExtensive metabolizers (EM) Poor metabolizers (PM) 29 Hours Hours Timolol Metoprolol PM PM EM EM Plasmaconcentration (g/ml) Plasmaconcentration (ng/ml) 30 种族 （ ETHNICITY） Genes Social Cultural Environment INTRINSIC EXTRINSIC
