1、ISSN 10077626 中国生物化学与分子生物学报 2005年2月CN 1 13870Q Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology 21(1)：1“7综述仅辅肌动蛋白的结构和功能胡华军1， 邵健忠， 许正平1。(1浙江大学医学院公共卫生系，杭州 310031；2浙江大学生命科学学院细胞工程研究所，杭州 310029)摘要 a辅肌动蛋白是近年来在细胞骨架与细胞运动研究中的热点蛋白目前发现有d辅肌动蛋白一l、2、3和4四种类型，呈细胞或组织特异性分布这四种蛋白的共同结构特征是在细胞内均为反向平行的二聚体，并具有N末端肌动蛋白结合
2、结构域(ABD)、血影蛋白样中央重复结构域和c末端“EF手”结构域作为细胞骨架中一种重要的肌动蛋白交联蛋白，Ct辅肌动蛋白通过与其相关蛋白包括整合素(integrins)、钙粘素(cadherin)以及细胞信号传导通路中的信号分子等的协同作用，在稳定细胞粘附、调节细胞形状及细胞运动中发挥着重要作用因此，肿瘤的发生、发展和恶化与a辅肌动蛋白的结构、功能密切相关本文结合本实验室的研究工作，综述了a辅肌动蛋白家族成员的结构、功能及其与肿瘤发生的相关性关键词 a辅肌动蛋白，肌动蛋白，细胞骨架，细胞运动，肿瘤发生中图分类号Q71，Q25仅ActiIliu：Structure and FunctionHU
3、 HuaJunl2，SHAO JianZhon92，XU ZhengPin91(”Depaamem ofP曲ticHealth，Zhejiang Unive”ity School ofMedicine，Hangzhou 310031，China；”Cell Engineering Institute，College ofLife Scinces，Zhejiang University，Hangzhou 310029，China)Abstract The aactinin family has been extensively studied in recent years，especially
4、 about its function incytoskeleton organization and cell motilityThis family consists of four members，namely aaetinin-1，aactinin-2aactinin3 and a：actinin一4Structurallyeach member has an Nterminal actinbinding domain(ABD)，a central rod region with spectrinlike repeats and a Cterminal EF-hand domain，a
5、nd exists as ananti-parallel dimmer in ceilsThe members display tissuespecific distributionAs a crucial actinlinkingmolecule，aactinin interacts with many other protein partners，such as integrins，cadherin，cell signalingmolecules，and plays an important role in stabilizing cell adhesion and regulating
6、cell shape and cell motilityIt has been reported that Qactinin involves in tumor development7Ihe structurefunction of aactinin and itsrole in tumorigenesis were reviewedKey words a-aetinin，actin，cytoskeleton，cell motility，tumorigenesis细胞运动受细胞内外多种因素的调节，其中，构成细胞骨架的肌动蛋白微丝成束和其在细胞内的定位起着直接的决定作用肌动蛋白交联蛋白(act
7、in1inking protein)是细胞骨架调节蛋白，包括血影蛋白(spectrin)、肌营养不良蛋白(dystrophin)、肌营养不良关联蛋白(utrophin)和丝束蛋白(fimbrin)本文讨论的a辅肌动蛋白属血影蛋白超家族，是一种重要的肌动蛋白交联蛋白旧。1 a辅肌动蛋白的结构氨基酸序列研究发现，a辅肌动蛋白肽链由3个结构域组成：N末端的CH结构域(calponinhomology domain)含有250个氨基酸残基，是肌动蛋白结合结构域(ABD)；中央区的a螺旋重复片段由4收稿13期：20040317，接收13期：20040528国家自然科学基金资助项目(No30171035)
8、。联系人Tel：057187217386；Fax：057187217410；Email：zpxuzjueduellReceived：March 17，2004；Accepted：May 28，2004Supported by National Natural Science Foundation of China(No30171035)。Corresponding authorTel：86-571-87217386；Fax：86-571-87217410；Email：zpxuzjueduell万方数据2 中国生物化学与分子生物学报个血影蛋白(SPEC)构成，每个片段有122个氨基酸残基，形成一
9、棒状结构域；C末端的150个氨基酸残基构成结合ca2+的两个“EF手”结构域(Fig1)细胞内的a辅肌动蛋白是由两条相同肽链通过中央区SPEC的相互作用而形成一个反平行排列的二聚体h引，因此，在分子的两端均有一个ABD，可以将肌动蛋白交联起来在电镜下，a辅肌动蛋白呈哑铃形棒状结构(宽为45 nm，长为4050 nm)Fig1 A schematic drawing of a-actinin dimerCH：Calponin homology domainSPEC 1-4：Spectrin repeats 1-4，EF：EF hands Ca2+binding domainsa辅肌动蛋白作为血影
10、蛋白超家族中的成员，其N末端的CH结构及SPECl、2与L血影蛋白的N末端高度同源，而c末端的SPEC3、4及“EF手”结构与a血影蛋白同源a辅肌动蛋白中的SPEC与大多数其它血影蛋白的主要区别在于它们内部的重复片段连接序列相对长些，这可能是其内部相邻的重复片段发生部分堆积的原因a辅肌动蛋白中的SPEC呈线性组合，两条反平行排列的肽链依靠SPEC的相互作用而形成二聚体在二聚体中，一条链的SPECl、2与另一条链的SPEC3、4形成一个长距离的相互作用表面，这与其它血影蛋白中相应的重复片段的作用类似由于肌营养不良蛋白和肌营养不良关联蛋白不具有这样的Q辅肌动蛋白型血影蛋白重复序列，还未知它们是否能
11、形成二聚体1人肌型d辅肌动蛋白的棒状结构域的晶体结构显示。7 3，其二聚体间形成的作用界面可扩展至整个棒状结构域，并使该结构域沿中轴扭转约90。相应地，这种扭转使得a辅肌动蛋白二聚体两端的ABD彼此也旋转了90d“这种结构使棒状结构的机械性能更加稳固另外，晶体结构也显示了a辅肌动蛋白的表面特征及可能的蛋白蛋白作用位点总体来说，该棒状结构域表面相当光滑并呈酸性，可能是与膜受体的胞质结构域相互作用的位点7。2伍辅肌动蛋白的家族成员及其组织分布Table 1 The aactinin family members目前已发现人的a辅肌动蛋白有四种形式1，通常根据其组织分布的不同而分成两类：a辅肌动蛋白
12、1(非肌型)，a辅肌动蛋白2(肌型)，Q辅肌动蛋白3(肌型)和a辅肌动蛋白4(非肌型)旧“2|前三者的基因分别定位于人染色体142一q240。，lq42q431，1lql3一q14。1“，而a辅肌动蛋白4基因定位于人4号染色体上，在19号染色体上也其同源区域。1 3I但研究发现a辅肌动蛋白的组织分布并不是特异的(见下一段落)，如肌型的a辅肌动蛋白2在脑中也有表达已知非肌型蛋白对ca2+敏感，而肌型不结合Ca2+141因此认为，根据a辅肌动蛋白对Ca2+的敏感性进行分类更合理对a辅肌动蛋白的组织分布情况已进行了较广泛的调查，现总结于Table 1一般来说，胎盘、子宫、心肌和神经元中都有a辅肌动蛋
13、白一1的表达旧12151，但神经元中的a辅肌动蛋白一1免疫学活性主要是在树突中检测到，而在细胞体胞浆中表达水平较低5|；骨骼肌、心肌、眼外肌和脑组织中都有a辅肌动蛋白2的表达；上下肢骨骼肌中有a辅肌动蛋白3表达，但其在脑组织中表达量较低6I；卵巢和结肠组织中有高水平的a辅肌动蛋白一4 mRNAu 2|，肾脏组织中也有表达引此外，HFK细胞、肺癌细胞系Ijl65、PC一10、阴门癌细胞系A一431、食道癌细胞系TE 4、TE 6、TE 7、TE 10和，IE 11中都有a辅肌动蛋白一4蛋白的表达u 2。万方数据第1期 胡华军等：a辅肌动蛋白的结构和功能3仅辅肌动蛋白的生物学功能a辅肌动蛋白可交联
14、肌动蛋白丝成束u 8|，因此，习惯上将之称为肌动蛋白交联蛋白但是，随着研究的深入，发现旺辅肌动蛋白还可以结合其它许多蛋白分子，包括信号分子、胞质蛋白和膜受体等，说明其功能不仅仅是交联肌动蛋白，而且参与信号转导过程，从而影响肌动蛋白微丝的形成和定位目前认为仅辅肌动蛋白在稳定细胞粘附、调节细胞形状及细胞运动中发挥重要作用31维持细胞形态及稳定细胞粘附细胞骨架以不同的形式广泛存在于机体的多种细胞内，构成细胞的支撑体系和胞质其它成份的依附支架，以此维持细胞的特定形状和细胞内多种成分的空间位置肌动蛋白是主要的细胞骨架蛋白，而a辅肌动蛋白与肌动蛋白共同定位，并通过其N末端ABD结构域与肌动蛋白结合，交联肌
15、动蛋白丝成束，维持细胞的特殊形态、赋予细胞韧性和强度b o如在骨骼肌细胞中，a辅肌动蛋白一2和一3的血影蛋白重复区域与蛋白FATZ(一种定位在z带区的7filaminABPL、a辅肌动蛋白和telethonin的结合蛋白)、ALP(a辅肌动蛋白偶联的LIM蛋白)、myotilin及踝蛋白(talin)相互作用，定位在横纹肌肌节的z带9。肌联蛋白(titin)也可通过它的可变剪接产生的z重复片段与a辅肌动蛋白的c末端结构域作用1，调节肌动蛋白丝束中a辅肌动蛋白的交联数目，从而调节z带厚度在细胞的形态发生、生长分化过程中，细胞与邻近细胞的粘连或与细胞外基质(ECM)的粘附是最基本的生命活动之一，它
16、在胚胎发育和器官形成过程中起着不可或缺的作用最明显和直接的作用是单细胞聚集形成规则的多细胞组织和器官，这个过程需要特异的粘附分子研究发现，在细胞与细胞间的粘连带(zonula adhesion)和细胞与细胞外基质的粘着斑(focal adhesion)处，a辅肌动蛋白交联肌动蛋白骨架，并通过钙粘素(cadherin)、整合素(integrins)、膜联蛋白(vinculin)、catenin或踝蛋白(talin)等蛋白分子介导相邻细胞的粘连或细胞与胞外基质的粘附怛1221(Fig2，Fig3)Fig2 A schematic drawing of principal interactions
17、of structural proteins at cadhefin-based adherens junction between cellsActin filaments are linked to membrane through aactinin，vinculin and cateninFig3 A schematic drawing of protein interactions at focal adhesion between cell and ECMAt focal adhesion，-actinin forms a bridge between the actin filam
18、ents as well as links them to integrins 万方数据4 中国生物化学与分子生物学报 21卷32调节细胞骨架的动态变化和细胞运动细胞骨架不仅具有支撑和维持细胞形态的功能，还在细胞运动中扮演着关键角色通过粘着斑处整合素a、8亚基的介导，细胞骨架与ECM连接，这种细胞一ECM的粘附使细胞内产生机械应力，并伴随细胞骨架的集聚和解聚而引起细胞运动对人乳腺癌细胞MCF7的研究表明，在其运动的起始阶段，细胞间的粘连带丢失，张力纤维(stress fibers)解体，膜皱襞增加，肌动蛋白微刺(microspike)形成，细胞开始分离；分离后细胞内的应力纤维又立即重新组合，使
19、伪足延伸，细胞在基底层上迁移心纠(Fig4：a)研究发现，Gt辅肌动蛋白家族在调节细胞骨架及细胞运动中发挥着重要作用如在白细胞迁移过程中，粘着斑处与整合素胆亚基结合的踝蛋白水解，整合素在膜上发生自由移动，随即a辅肌动蛋白迅速结合整合素|32使其又连接到肌动蛋白骨架o(Fig4：b)迄今为止，还未发现a辅肌动蛋白家族中的各个成员在调节细胞骨架及细胞运动的生物学功能上存在明显的差异Fig4(a)A working model for cell motility of MCF-7；(b)A model to explain the role of tulin and*actinin in linki
20、ng actin filaments to integrill8 in restingand activated leukocytesIn unactivatod cells，actin filaments are linked to integrins via their association with talin，which binds to the cytoplasmic domain of胆Thus，mobility of p2integrill8 is constrained by the actin cytoskelctonActivation of cells results
21、in proteolysis of talin，which disrupts the binding of talin to the。2 cytoplasmicdomain，resulting in free mobility of the integrins in the membraneThis phase is transient，SO that陀integrins are rapidly reengaged by the actin cytoskeletona8 a result of aactinin binding to a previously cryptic binding s
22、ite in the membrane proximal half of the cytoplasmic domainRegulate the binding of a-a锺ctinintothe subunitintc蛐p瓯；盂司 垂堕酚、l，逦垂多Regulatethe specificitytowardsi：L唪RegIIl咖thebinding ofa-actinindownstream tgets A,tm to the aGlin cytoskeletonFig5 The interaction of d-actinin and HP3，MEKKI，PKN，GRK，FAK，PIP2
23、，Ca2+的Tyrl2残基而降低它与肌动蛋白微丝的结合能力心；同时，活化的PI3K催化其底物产生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，a辅肌动蛋白通过与PIP3的结合直接改变粘着斑的结构，并且中断a辅肌动蛋白与整合素B亚基的相互作用怛7I；另外PIP3也可增强蛋白酶对a辅肌动蛋白的水解作用，破坏a辅肌动蛋白与肌动蛋白微丝的结合k 8|以上分子事件的细胞学后果是促进细胞骨架的流动，从而导致细胞运动和迁移与PIP3的作用不同的是，4，5一二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)则可稳定a辅肌动蛋白的结构心8I，促进其与平滑肌a辅肌动蛋白的ABD结合而增强其凝胶化活性，交联肌动蛋白微丝成束心9ICa：+对a辅
24、肌动蛋白的调节主要依赖于肌型和非肌型两类蛋白对Ca2+的不同敏感性。14300肌型a辅肌动蛋白的“EF手”结构在生理条件下不能结合Ca2+，因此不能以Ca2+依赖的方式与肌动蛋白微丝结合；而非肌型a辅肌动蛋白的“EF手”结构通过与Ca2+结合来调节其肌动蛋白结合活性非肌型a辅肌动蛋白结合Ca2+后从F肌动蛋白脱离，F肌动万方数据第1期 胡华军等：n辅肌动蛋白的结构和功能 5蛋白通过集聚使细胞骨架结构改变Freeman等人在研究小鸡砂囊(平滑肌)来源的a辅肌动蛋白对G蛋白偶联受体激酶(GRKs)的抑制作用时发现，G蛋白偶联受体(GPCRs)被GRKs磷酸化后，可终止其所介导的信号通路(如cAMP
25、信号通路和IP3DAGca2+信号通路)b，而a辅肌动蛋白对GRKs的抑制作用可能间接地激活IP3DAGCa2+和cAMP等信号通路；另外，在该研究中还发现a辅肌动蛋白对GRKs的抑制作用受钙调蛋白、PIP2的调节“，根据上述的研究结果，我们推测Ca2+与a辅肌动蛋白间可能存在一种复杂的机制，通过它们相互间的调节，最终直接或间接地调节细胞骨架系统，引起细胞运动a辅肌动蛋白也可控制信号分子的功能例如，Gt辅肌动蛋白通过结合MEKKl，一方面限制了该激酶与靶标的结合，另一方面有利于其它与MEKKl相互作用的分子与肌动蛋白张力纤维和粘着斑成分间的作用，从而调节MEKKl的底物专一性b 2IRho激酶
26、型蛋白激酶N(PKN)也可通过与a辅肌动蛋白结合连接到细胞骨架网络b 3|，并通过PKN磷酸化的改变而影响细胞的微管系统33与肿瘤发生的关系肿瘤的发生、发展必然牵涉到细胞的迁移、粘着和定位，与细胞骨架的结构和功能密不可分研究表明，在肿瘤细胞或转化的细胞系中参与骨架组装和细胞粘附活动的蛋白频频下调；而通过转染使下调蛋白的表达恢复，可降低细胞潜在的恶化。1Gluck等人证实经SV一40转化的313细胞中Q辅肌动蛋白1的表达量减少；当a辅肌动蛋白1的表达提高到接近正常的表达水平时，这些细胞的转化过程可以被抑制m进一步的研究还发现a辅肌动蛋白一1的表达水平提高可以降低细胞的迁移，而通过反义转染抑制a辅
27、肌动蛋白1的表达量则能增强细胞的运动，并促使细胞肿瘤化b“Nikolopoulos等人在研究Gt辅肌动蛋白一4时也发现，通过将a辅肌动蛋白一4的cDNA转染人成神经瘤细胞，提高该蛋白的表达水平，能相应减少这种细胞在软琼脂中所形成的集落，并使其丧失肿瘤性3I很多实验已证明了a辅肌动蛋白作为微丝结合蛋白在维持细胞正常结构中的重要作用通过显微注射a辅肌动蛋白的水解片断或转染表达部分片断的a辅肌动蛋白一1都可导致细胞应力纤维和粘着斑结构的破坏“在乳腺癌细胞系MCF7中则观察到a辅肌动蛋白一1集中定位在粘着斑和粘着连接(adherens junctions)处，而a辅肌动蛋白一4则从肌动蛋白骨架分离，定
28、位于细胞核2I；Gonzalez等人则发现，完整的a辅肌动蛋白4在MCF10A细胞中不能发生核转位，而切去c末端71个氨基酸残基后的片断却专一性地定位于细胞核b；以上结果提示某些癌细胞将a辅肌动蛋白-4水解成一定的片段，从而影响细胞骨架及细胞运动，给予这些癌细胞转移的潜力34其它近年来的研究揭示，亲脂性小分子激素与其核受体(nuclear receptors，NR)形成的复合物是通过招募各种辅激活因子(coactivors)来活化特定基因表达的旧8|非常有趣的是，最近一项研究表明小鼠的a辅肌动蛋白2(mACTN2)也是一种核受体的辅激活因子在HeLa细胞中，mACTN2既可以协同GRIPl(g
29、lucocorticoid receptor interacting protein 1)促进核受体调控的基因转录，也能够独立激活核受体；而在成肌细胞C2C12中，mACTN2只能协同GRIPl发挥激活作用口引与mACTN2的辅激活因子功能相比反，Filamin A(另一种肌动蛋白交联蛋白)的c端片断可与TIF2(transcriptional intermediary factor 2)竞争性结合核受体，并抑制核受体的转录激活功能ma辅肌动蛋白还可直接与一个23 kD富含半光氨酸的转录调节因子及zyxin结合，影响正常细胞和恶化细胞的生长、分化和死亡H1I上述结果提示，细胞骨架系统与转录调控
30、系统之间可能存在着直接的联系上文提到的a辅肌动蛋白一4在乳腺癌细胞中的核转位现象可能也与转录调控有关目前，a辅肌动蛋白在神经突触中的作用也受到关注有研究发现a辅肌动蛋白一1可与ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶的a亚基(CaMKQ)、细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)及其激活剂p35、p39形成复合物，并结合到突触后肌动蛋白骨架，从而调节突触后细胞膜上的NMDA受体及其依赖性的Ca2+通道1 5I而d辅肌动蛋白一2可直接与NMDA受体的NRl和NR2B亚基结合，并调节其功能和受体定位J另外，a辅肌动蛋白4也可与densin(一种稳定神经细胞间突触连接的关键蛋白)、CaMK 11d形成复合物，且受
31、ca2+调控3I，有学者推测该复合物分子可能与神经元复杂的生物功能如学习、记忆过程有密切联系a辅肌动蛋白除了在神经突触中有上述功能外，还参与K+离子通道蛋白Kvl5的定位，调节通道电流1以上这些研究进一步表明了a辅肌动蛋白的功 万方数据6 中国生物化学与分子生物学报 21卷能多样性4展望随着这些年来对a辅肌动蛋白研究的深入，已经揭示了a辅肌动蛋白与粘附分子、细胞骨架蛋白、磷酸肌醇、蛋白激酶等分子形成复杂的相互作用网络，在维持细胞形态、稳定细胞粘附及调节细胞骨架和细胞运动中的发挥着重要作用相信随着a辅肌动蛋白的生物学作用及其生理功能不断的被发现，其在疾病基础和应用研究方面的地位也将更加突出目前我
32、们实验室正致力于研究诱发肿瘤血管新生的血管生成素与d辅肌动蛋白间的相互作用，有望建立血管生成素与骨架蛋白间的联系，从而为血管生成素促进细胞迁移和血管新生作用机理的阐明提供新的实验根据，并探索新的抗血管新生肿瘤干预靶点和方式参考文献(References)1 Lauffenburger D A，Horwitz A FCell migration：a physicallyintegrated molecular processCell，1996，84(3)：359369245678910Viel AAlphaactinin and spectrin structures：an unfolding
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