1、卡培他滨在结直肠癌治疗中的临床应用,内容,全国恶性肿瘤发病与死亡,不同地区恶性肿瘤死亡率,发病前十位恶性肿瘤构成,美国十种常见肿瘤的新发和死亡病人（2014）,Rebecca Siegel，et al.CA: A Cancer Journal for Clinicians,2014,64(1):929,ESMO指南：65岁以上老年mCRC患者约占70%*,流行病学发病率，10万分之,中国肿瘤登记年报 2011年. 军事医学科学出版社 PP94-95.,男女发病高峰大致均出现在70岁以后黄峥强 等，结直肠癌发病趋势的年龄-时期-队列模型分析，中华流行病学杂志2011年1月第32卷第1期mCRC
2、65%发病年龄65岁,40% 75岁Practical Geriatric Oncology 2010,*Primary colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol (2010);21(suppl 5):v70-v77,癌症（恶性肿瘤）称为慢性疾病2006年世界卫生组织公布,所谓慢性病就是病理变化缓慢、病程长、短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病。由于肿瘤是人体内环境严重紊乱的结果，所以肿瘤的治疗应该使身体恢复内环境的稳定，达到
3、一个平衡和谐的状态，盲目采用不适当的手段猛攻，只会消耗自身的体能，过度治疗会给患者带来严重后果。肿瘤不仅是药物治疗，更要重视对肿瘤的认识及防治知识的普及，把肿瘤作为慢性病，使人们尽快从治疗的误区中走出来，肿瘤治疗才会迎来新的曙光。,内容,The Patient病人适合/不适合疾病关键疾病态度年龄、PS,The Tumor可切除的潜在的切除明确没有快速增长,The Drugs细胞毒药物生物制剂,Biology生物学肿瘤生物学生物学特点目标,对肿瘤患者做出一个合适的治疗策略需要考虑多种因素,结直肠癌综合治疗策略,辅助治疗 II期患者 III期患者,Kaplan-Meier plots of ove
4、rall survival (OS) in treatment arm versus control arm for (A) all patients, (B) stage II patients, and (C) stage III patients.,Sargent D et al. JCO 2009;27:872-877,辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据,=5.4%p=0.026,=10.3%p0.0001,OConnor E S et al. JCO 2011;29:3381-3388,69%,57%,44%,Cox regressionbased test for e
5、quality of survival curves: (A) stage II with no poor prognostic features (70.0% v 69.5%) : Wald 2 = 0.01, P = .94; (B) stage II with any poor prognostic features (56.7% v 56.1%) : Wald 2 = 0.20, P = .65; (C) stage III (48.9% v 35.2%): Wald 2 = 232.80, P 90%,II期结肠癌术后辅助化疗,(A) Disease-free survival (D
6、FS) in untreated patients by DNA mismatch repair (MMR) status.,Sargent D J et al. JCO 2010;28:3219-3226,(A) Disease-free survival (DFS) in patients with stage II disease and defective DNA mismatch repair (dMMR) by treatment status.,Sargent D J et al. JCO 2010;28:3219-3226,结直肠癌辅助化疗临床决策,中国卫生部颁发 结直肠癌诊疗
7、规范（2010年版）,NCCN指南推荐,期及以上患者推荐卡培他滨结合放疗（优先推荐）或卡培他滨联合奥沙利铂等药物,结直肠癌综合治疗策略,晚期结直肠癌可耐受强化疗 不可耐受强化疗,mCRC患者的分层,第三类转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,强烈治疗,非强烈治疗,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010,第一类转移瘤有可能切除,第二类转移瘤不可切除，肿瘤负荷大或肿瘤相关症状明显,大肠癌主要治疗药物,化疗药物 5-FU、XELODA、S1奥沙利铂 伊立
8、替康 靶向药物安维丁（AVASTIN）爱必妥（cetuximab） 帕尼单抗,5-FU应用: 静滴 vs 推注,静滴5-FU明显提高RR，更小3/4级毒性，但中位生存期仍然是12个月,Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.,6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219),Response Rate,Survival (median),NO16966研究：转移性结直肠癌一线治疗XELOX方案总体疗效与 FOLFOX相当,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Rando
9、mized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancerJ. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012.,奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗对mCRC疗效相似,de Gramont et al. 2000; Grothey et al. 2002;Goldberg et al. 2004; de
10、Gramont et al. 2004; Douillard et al. 2000;Saltz et al. 2000; Goldberg et al. 2004; Khne et al. 2003.,Phase III trials in 1st-line mCRC,Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.,目前已经应用于临床的mCRC靶向药物,安维汀一线治疗的III期试验： 奥沙利铂或伊利替康为基础的联合化疗 均能改善患者生存,1. Saltz, et al. JCO
11、 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=368)2,PACCE(n=115)3,AVIRI(n=209)7,NO16
12、966 (n=1,400)1,20.3,24.5,20.5,22.2,21.3 vs 19.9,MACRO(n=239)4,23.4,中位 OS/PFS (月),以伊利替康为基础的方案,以奥沙利铂为基础的方案,XELOX,XELOX,以奥沙利铂为基础的化疗,FOLFIRI,XELOX/FOLFOX4,HORIZON III (n=713)5,21.3,IFL,AVF2107g(n=813)6,20.3 vs 15.6,BICC-C(n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,FOLFOX6,10.7,11.4,11.7,11.0,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,10.6 vs 6.2
13、,11.2,+,+,OS PFS,302520151050,安维汀+,+ 显著优于化疗单用 未显著优于化疗单用,以伊利替康为基础的化疗,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,贝伐珠单抗一线治疗的观察性研究 无论联合奥沙利铂或伊立替康方案均能“活得更长”,临床实践的研究也证实了贝伐珠单抗的安全性3,4,贝伐珠单抗一线治疗的安全性安维汀相关不良反应 明确、可预期并可管理,1
14、. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Kozloff, et al. Oncology 2010,PRIME研究扩展性RAS分析：一线FOLFOX4帕尼单抗对OS的影响,Douillard JY, et al. NEJM 2013.,OS 4.4,OS 5.8,Douillard JY, et al. NEJM 2013.,PFS1.6,PFS2.2,PRIME研究扩展性RAS分析：一线FOLFOX4帕尼单抗对PFS的影响,PRIME研究：
15、KRAS外显子2野生型并且其他RAS突变型患者的PFS和OS可能不获益,Oliner K, et al. JCO 2013. ASCO 2013 Abstract. 3511; Douillard JY et al. NEJM 2013.,RAS野生型人群和KRAS外显子2野生（RAS可评估）比较PFS及ORR进一步获益（OPUS）,Tejpar S et al. 2014 ASCO GI Abstract LBA 444,A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287,Meta分析：爱必妥联合伊立替康或奥沙利铂（OS）,爱必妥联合以奥沙利铂为基础化疗方案
16、vs 联合以伊立替康为基础化疗方案的总生存荟萃分析,时间,A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287,Meta分析：爱必妥联合伊立替康或奥沙利铂（PFS）,爱必妥联合以奥沙利铂为基础化疗方案 vs 联合以伊立替康为基础化疗方案的无进展生存荟萃分析,研究或亚组,危险比,SE 权重,IV, 随机, 95%CI,IV, 随机, 95%CI,Log,危险比,危险比,Venook 2006Ocvirk 2010Moonsmann 2011,0.17 0.22 38.9% 1.190.77,1.82 2006,0.03 0.32 18.4% 1.030.55,1.9
17、3 2010-0.04 0.21 42.7% 0.960.64,1.45 2011,100% 1.060.81, 1.38,合计（95%CI）,异质性：Tau2=0.00 Chi2=0.48, df=2(P=0.79),I2=0%总效应的检测：Z=0.04(P=0.69),奥沙利铂更优,伊立替康更优,0.01 0.1 1 10 100,时间,A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287,Meta分析：结论,西妥昔单抗不论是联合以伊立替康还是联合以奥沙利铂为基础化疗方案，治疗mCRC均能获得相似的生存获益和有效率爱必妥联合以伊立替康或联合以奥沙利铂为基础的化
18、疗方案均为KRAS野生型mCRC患者的一线治疗选择,Meta分析：EGFR单抗联合伊立替康或者奥沙利铂 PFS,OS,Meta分析：EGFR单抗联合伊立替康或者奥沙利铂（不良反应）,Thrombopenia,Allergic reaction,Neuropathy,Meta分析：结论,EGFR单抗不论是联合以伊立替康还是联合以奥沙利铂为基础化疗方案，治疗mCRC均能获得相似的生存获益EGFR单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案神经病变、血小板减少和过敏更常见,欧洲药品管理局（EMA）,CORRECT：瑞戈非尼（Regorafenib)对于这些既往接受标准治疗后进展的四、五线mCRC患者OS与PF
19、S,Grothey A, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA385.,晚期结直肠癌治疗小结,晚期结直肠癌的化疗：根据治疗目标选择方案的优化选择：考虑疗效、安全性和对下一步治疗的影响化疗与靶向药物的联合瑞戈非尼可用于常规治疗失败患者的姑息治疗,结直肠癌综合治疗策略,仅有肝转移的转移性结直肠癌 可考虑手术切除 不可手术切除,年,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,生存率 (%),91%,48%,30%,66%,33%,23%,52%,p=0.01,Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,
20、可切除: 335最初无法切除: 138未接受手术治疗,大肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率,Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 July 99),0,EPOC：哪些患者更能从化疗获益？,H. Sorbye et al.Ann Surg 2012;255:534539,结论：术前血CEA升高、PS状态未受影响、低BMI者能从围手术期化疗中获益,新EPOC: 比较围手术期西妥昔单抗+ 化疗与单纯化疗的III期研究,可切除mCRC的新辅助化疗,无随机对照试验对比：术前 vs 术后疗效虽尚存争议，但临床上越来越多用于高危者最大价值在于筛选生
21、物学不良群体，错失手术窗口期的机会相对较少理论上mCRC治疗的有效方案均可作新辅助，倾向于使用含奥沙利铂方案（有循证医学证据）,EGFR靶向药物在转化治疗的研究更新,研究与实践,分期,试验组,患者人群,ORR%,R0切除率 %,1.Leone, et al. Cancer 2013;119:3429-352. Fornaro, et al. Annals of Oncology 2013;24: 206220673. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):35104. 2013 ESMO; #22165. Cai, et al. 2
22、013 ESMO; #2344,MetaPan1,II,帕尼单抗+ XELOX,仅肝转移,54,30.6,GONO2,II,帕尼单抗 + FOLFOXIRI,仅肝转移,89,35,PRIME3,III,帕尼单抗+ mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6,LLD,5748,2818,CELIM4,II,西妥昔单抗 +FOLFOXFOLFIRIIRI,仅肝转移,6857,西妥昔单抗+mFOLFOX6,81.3,31.3,CLIME5,II,帕尼单抗联合化疗,西妥昔单抗联合化疗,3830,仅肝转移,CELIM研究结果（西妥昔单抗联合化疗对于初始“不可切除”的mCRC患者）,爱必妥联合FOLFIR
23、I或FOLFOX缓解率高达70%（野生型）R0切除率达到34%手术切除率达到46%切除的可能性提高到 60%, 提高近1倍,R0切除率,34%,46%,60%,70%,切除率,切除可能性,缓解率,爱必妥联合FOLFIRI或FOLFOX,显著提高有效率和R0 切除率,0,20,40,60,80,OLIVIA（比较贝伐珠单抗+mFOLFOX6与贝伐珠单抗+FOLFOXIRI治疗初始不可切除仅肝转移mCRC患者的II期研究）: 切除率和ORR ITT人群,Gruenberger, et al. ASCO 2013,ESMO指南对mCRC的治疗推荐,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmo
24、ll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,结直肠癌综合治疗策略,什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC 患者更长生存获益？持续化疗： continuous treatment间歇治疗：intermittent treatment维持治疗：maintenance treatment,晚期肿瘤的维持治疗,对不能根治的晚期肿瘤，已有研究多种肿瘤维持治疗能取得生存和生活质量的改善，维持治疗包括： 内分泌治疗：激素依赖性肿瘤的内分泌治疗已成为临床专家的经验共识化疗：低毒有效的化疗药物维持治疗如培美曲塞治疗非小细胞肺癌如JMEN、PARAMOUNT研究等。 不同肿瘤
25、的化疗周期应该有明显不同 维持化疗在多种肿瘤具有重要意义分子靶向治疗：如肺癌的EGFR-TKI等。,治疗模式：联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展,非单一药物、单一方案、单一手段！整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整多学科协作综合治疗以患者为中心早期多学科的参与,结直肠癌的整体治疗模式,内容,5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石,1957年发明，1960年上市（Roche）作用机理：抑制TS（胸苷酸合成酶）抑制DNA合成插入RNA，干扰RNA5-FU的缺点：肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸）不能口
26、服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低,5-FU,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷;5-DFUR = 5脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他滨肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布,Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,卡培他滨单药辅助化疗优于5-Fu/Lv方案,Seidman AD, Aapro
27、M. Introduction J. The Oncologist, 2002, 7(suppl 6): 1 - 3.Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, et al. Capecitabine versus 5-FU/LV in stage colon cancer: Updated 5-year efficacy data from X-ACT trial and preliminary analysis of relationship between hand-foot syndrome (HFS) and efficacy J. America
28、n Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, 2008, 19(Suppl. 6): A274,X-ACT研究结果：希罗达组的DFS显示出优势趋势,卡培他滨组显著减少3 / 4级血液学毒性,未接受过化放疗治疗的III期结肠癌患者n=1886入组时间2003-2004年,快速静推 5-FU/LVMayo CLINIC或者Roswell PARK癌症研究所,XELOX希罗达 1000mg/m2每日两次 d115奥沙利铂 130mg/m2 d1每3周为一周期q3w,主要终点: 具有无病生存期（DFS）优势,n=9
29、44,n=942,随机化,NO16968: XELOX 辅助方案的新选择,Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer J. Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 11(29): 1465 - 71.,XELOX较5-FU/LV在
30、辅助化疗中，DFS和OS有显著优势,ITT 人群,估计的生存概率,(n=944)(n=942),3年时的绝对差值: 4.4% (p=0.0045),16968研究显示：XELOX的DFS优势随观察时间延长而增加,Haller et al. JCO 2011;29:146571,16968研究显示：XELOX方案显著提高患者7年总生存率,4年时的绝对差值: 6.1%,7年时的绝对差值: 7% (p=0.0038),5年时的绝对差值: 6.3% (p=0.0045),1. Haller et al. JCO 2011;29:1465712. Andr T et al. Improved overa
31、ll survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009,27,310916.,DFS 与OS曲线显示：XELOX方案与FOLFOX疗效相当,月,月,1. Yothers et al. JCO 2011;28:3768742. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522),*与5-FU/LV对比na: 未
32、提及,老年亚组分析显示：XELOX方案使老年患者一致获益,2014结肠癌NCCN指南指出FOLFOX/FLOX在70岁患者中无获益证据,MOSAIC(2009年发表),FOLFOX,5-FU/LV,(deGramont),NSABP C-07(2007年发表),FLOX,5-FU/LV,(Roswell-Park),试验,对照组,新标准,X-ACT(2005年发表),卡培他滨,5-FU/LV,(Mayo),5年DFS提高5.9%,4年DFS提高5.2%,5年DFS提高4.1%,XELOX！,XELOX方案超越FOLFOX，患者更多获益,7年DFS提高7%,16968(2011年发表),5-FU
33、/LV,(deGramont),XELOX方案的血液学毒性显著低于FOLFOX方案,Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase Trial of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer: A Planned Safety Analysis in 1,864 Patients J. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(1): 102 - 9.,NO.16968研究与MOSAIC研究的3/4级
34、不良反应交叉对照分析,初始为两组开放性研究(n=1 000),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy fo
35、r Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006 - 12.,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点： OS，ORR,NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗,NO16966研究： XELOX方案总体疗效与 FOLFOX相当，不良反应更少。,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplat
36、in compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British
37、 Journal of Cancer (2011) 105, 58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV,回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOX,A. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150
38、colorectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012,P=0.002,P=0.525,ML16987研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗生活质量更好,ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束
39、治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67,p6月完成，则允许既往辅助化疗不适合接受伊立替康或奥沙利铂联合化疗主要排除标准既往接受针对mCRC的化疗或既往辅助抗VEGF治疗临床显著性心血管疾病目前或近期使用阿
40、司匹林(325mg/d)或其他NSAID使用完整剂量抗凝药物或血栓药物,Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30),AVEX 研究：老年患者使用安维汀+希罗达的PFS获益转化OS获益，且耐受性良好,Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30),问题：OS无统计学差异，但近4个月的生存获益是否具有临床意义？,AVEX III期研究：结论,AVEX是第一项评估靶向药物治疗70岁mCRC患者的前瞻性III期研究，而该组人群通常治疗不足贝伐珠单抗联合卡培他滨显著改善PFS与ORRPFS 9.1 vs. 5.1个月 (HR=0.53; P0.001)ORR 19.3% vs. 10.0% (P=0.042)贝伐珠单抗组OS数值上更长，但无统计学显著性差异安全性特点与既往贝伐珠单抗治疗mCRC的报告一致AVEX提示贝伐珠单抗联合卡培他滨是70岁mCRC有效且耐受性良好的方案,Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30),
