1、生命科学前沿问题的探讨摘要：生命科学前沿主要是对最新的科研技术的综合探讨。随着人类基因组计划的完成和生物信息学蓬勃发展，当今医学和生命科学发生了新的革命性变化。最新科研技术与临床的结合成为现今的必要，科研是人类认识世界的一种理性方法，人理解万物最终是为了能够满足更好的生活需要 ，如果科研仅仅停留在理论阶段无法实验，或者最终无法用于临床治疗，那么科学研究就丧失了它的本质。其二，大多数医学科研的初衷都是为了探讨致病机理、药物作用以及疾病 疗等层次，如果最终无法与临床结合，那就脱离了最初的治病这个宗旨，也就丧失了研究的意义。近年来生命工程的研究热点已转向基因水平、分子水平，在微观层面上的细微改变最终
2、引起的是量变。因此研究这些微观反映的机制及其宏观的表达就成为了科学高峰。在研究方法上有通过基因层面如基因扩增、基因沉默的探讨，也有通过对中医药提取物进行纯化分析发现的奇特疗效等等。在研究内容上，有部分研究仍然停留在动物模型阶段，也有一部分已在临床开始投入实验并取得了一定成效。1、生物信息学人类基因组计划（Human Genome Project, HGP） ，是美国于 1985 年率先提出的，这是一项人类最伟大的生命工程 1。它是继曼哈顿计划、阿波罗计划之后的又一个伟大计划，其目标是用 15 年的时间对人类基因组 3.0109 个核苷酸进行测序，总共发现 50000 个人类基因，为解释生命的奥
3、秘、揭示遗传性疾病的发生以及发展规律奠定了基础。随着人类科学研究的不断深入，产生了大量有价值的科研结果，从而促使了生物信息学（Bioinformatics ）的诞生。生物信息学是用数理和信息科学的观点、理论和方法研究生命现象的一门学科。1.1 大规模核苷酸序列测定DNA 由 A、T、C、G 四个碱基组成，这四个碱基的排列顺序千变万化，决定了生物的多样性。为了揭示生命的奥秘，科学家们首先对人类基因组进行了大规模的测序 2。测序的方法经历了以凝胶电泳为基础的自动测序技术，毛细管电泳测序技术和基于全基因组的鸟枪法测序技术等。随着投入的不断增加，研究队伍的不断扩大和大规模的自动化测序技术的采用，使得人
4、类基因组计划提前完成。1.2 基因序列的拼接随着生物信息学的发展，提供了自动高效拼接序列的算法，根据 Lander-Waterman 模型利用鸟枪法进行测序，随后将大量随机序列片段用计算机进行自动拼接。这种技术不仅避免了亚克隆排序所需要的大量繁琐的工作，还可以保证序列中每个碱基的准确性。2、脑学科对脑和心智的研究已成为 21 世纪最前沿的科学研究，和信息科学进行交叉研究已成为脑科学研究的一个重要趋势。人脑是一种有 1011 个神经元和 1015 个突触联系的多层次系统。脑不仅能认识其外部世界，也能在某种程度上认识自己的内部世界，在已知的宇宙中再也没有比这更复杂的系统了，因此对脑及其功能的研究已
5、经成了现代科学最大的挑战。没有哪一种单独的方法可 以完全揭开脑功能之谜，每一种方法都只能揭示脑的某一个方面，因此多学科研究脑和心智已成为脑研究的一种重要趋势 3。现在人们普遍认同，脑就其功能上来说，本质上是一种信息处理系统，因此以信息科学的思想、方法和技术来研究脑 已成为多学科脑研究的主流之一。建立数学模型和计算机仿真也成了综合多层次信息，认识其机制的最重要的工具。2.1 计算神经科学20 世纪 30 年代，英 国生理 学家霍奇金(AlanLloydHodgkin，1914 一 l998)(图 2)一直对神经脉冲的产生机制感兴趣。当时流行 的膜理论认为神经脉冲的产生是由于当神经受到刺激时，消除
6、了膜对两侧离子的隔离，因此使原来 内负外正的膜 电位差减小了，但是它不能解释为什么神经脉冲的峰值会超射到一个很大的正值。由于霍奇金在学生时代选修 了数学和物理 ，而他的学生和合作者赫 胥黎(Andrew FieldingHuxley)学的是数 理科学 ，因此他们运用物理学思想把神经细胞膜等效为一个阻容的并联 电路，其中的每个电阻就相 当于允许某种离子通 过 的一个通道 。这在当时还只是一种假设，从实验上真正看到这种通 道 差不 多是 半个 世纪 以后 的事 了。不过 关键的一点是他们认为当有神经脉冲发生时，不仅膜不再阻挡钾离子流过膜，而且在一瞬问有大 量 的钠 离子从 外 界涌入 细胞 内，然
7、 后 又 自动关闭。因此这些 电阻并非固定电阻，而是可变电阻，其值和膜两侧 的电位差以及 时间有关。二战打断 了他们 的研究，直到战后才又重续旧缘。他们对钾和钠的这种可变电导用实验进行测定 ，然后对数据进行 了曲线拟合，这样他们就建立起了神经轴突细胞膜的一个方程组。在当时电子计算机还极不普遍的情况下，他们硬是手算了三个星期求出了方程的数值解(图 3)。从图中可 以看出理论计算和实际测量得到的结果吻合得何等地好 ，这样他们就通过实验和理论计算的紧密结合解释 了神经脉冲的成因和神经脉冲产生超调的原因。更令人惊叹的是根据他们模型的计算 ，还能预测神经脉冲有阂值 、不应期、可以传播和传播速度等这些在建
8、立模型时假设里没有 的性质 。这样他们就阐明了神经脉冲发生和传播的机制，并开辟了离子通道研 究的新领域 。无怪乎人们把霍奇金和赫胥黎 的方程 比喻为电生理学中的麦克斯韦方程 。他们分享 l963 年 的诺 贝尔 奖确 实是 当之 无愧 的。2.2 类脑机器造出像人脑那样有高度智能的机器一直是人们世代的梦想，人们曾以为只要根据人脑表现出 的智 能 ，精心编程就有 可 能用计 算机 加 以复制。但是正如麦克卡洛在半个世纪 以前所言 ：“我们能不能设计出一台机器能做脑所能做的一切?对于这样一个理论 问题 的回答是：如果你能用一种清 晰而有 限的方法说清楚脑能做什么那么我们就能设计出一台机器来实现，但
9、是你能说清楚脑能做什么吗?”在研发具有类似于人脑智能的机器问题上，这种行为主义的思潮和仿脑的思潮之争一直贯穿始终，直至今天 13。此外，通过构造这些机器和对这些机器进行研究，也将使我们可以检验我们对脑工作机制的某些假设，从而加深我们对脑机制的认识。尽管沿着人工智能之路 ，近年来也取得 了不俗的成就，如计算机 “沃森”击败了几届电视知识抢答的冠军，据说最近有计算机通过了图灵测试，但是对它们来说，许峰雄的上述断言依旧适用 12。仅仅用 白上而下的方法在行为上模仿人 的智能行为，并无助于我们认识脑和心智的机制问题。这样 ，一些人就企图在作某些简化的条件下，模仿生物脑的局部机制，构建在某些功能方面类似
10、于脑的机器 14。诺贝尔奖得主埃德尔曼(GeraldEdelman)的仿脑 机(brainbaseddevices BBD)就是这类研究的一个例子。 。白 1981 年以来，埃德尔曼开发了一系列的仿脑机，它们通过经验进行学习。与传统 的机器人不 同，仿脑机是通过从许多不同的仿真神经回路中进行选择来进行学习的，而不是按照事先编制好的程序指令来工作的。他们开发了一系列不 同型号的仿脑机，模仿不同脑 区，如海马或小脑 的功能。3、免疫学免疫学是 2 1 世纪世界主要发达国家高度重视的前沿科学，是医学与生命科学中最为基础、前沿和支柱性的关键学科之一。3.1 免疫学与自身免疫性疾病自身免疫性疾病的全球发
11、病率显著上升，对人类健康的危害逐步超越感染性疾病。从免疫学基础研究角度探讨自身免疫病的发病机制已取得较大进展，如疾病相关 HLA 多态性关联、自身 DNA 识别与信号转导通路、自身抗原特异性 T/B 细胞的活化和维持机制、Th亚群的免疫炎症调控机制，IL-6/TNF、L-6/TN 及其受体的炎症放大循环通路机制等。在此基础土研发的炎症因子靶向治疗药物如 TNFR 阻断剂、4 肽乙酸盐(Copaxone)已成功应用于 RA 和多发性硬化治疗 15。3.2 免疫学与肿瘤癌细胞规避了人体精致复杂的生长控制系统，打破了消灭异常细胞的细胞自杀机制，进化出对免疫系统监视的抵抗力，这涉及对发育生物学、细胞生
12、物学和免疫学三个生命科学基础学科的交叉机制探讨 5。免疫学科与肿瘤学的交叉在最近 2 年取得突破性进展，已有 2 个肿瘤疫苗上市，Sipuleucel-T 个体化疫苗通过如自体 DC 的体外激活与回输，显著增强 T 细胞应答，延长晚期肿瘤患者存活期 11。乳头瘤病毒特异性宫颈癌疫苗已在欧美普遍接种。近期 T 细胞嵌合抗原受体及 CTLA4 单克隆抗体联合免疫治疗实现了肿瘤免疫治疗的又一重大突破。2014 年 11 月 27 日， 自然( Nature)杂志同期发表了 5 篇论文，将肿瘤研究的焦点转向免疫系统。为了寻找个体化的癌症疗法，越来越多的研究人员致力于探讨个体对癌症产生的免疫反应，而伴随
13、这一研究视角转变而来的新疗法，旨在解除免疫系统的束缚，使其能够对癌细胞发动有效攻击。3.3 免疫学与器官移植器官移植的免疫排斥机制与免疫干预策略直接决定了器官移植的前景。当前固有免疫及炎症驱动 GVHD 和缺血再灌注损伤的分子机制、供者 APCs 对受者次要组织相容性抗原的提呈应答、NK 和 IL-15 等免疫细胞和免疫分子的免疫调节机制及应用已取得长足进展 6。器官移植成功率将随免疫学研究进展获得实质性提高。4、纳米探针近日，中国科学技术大学化学与材料科学学院梁高林课题组、中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心王俊峰课题组和中国科大生命科学学院胡兵课题组合作研制出智能靶向的 19F 磁共
14、振造影剂，并在构建有凋亡模型的斑马鱼上验证了其优异的靶向成像效果，研究成果发表在 2014 年 12 月 29 日出版的 ACS Nano。19F 在体内极低的背景信号使得 19F MRI 具有很高的灵敏度和特异性，而核磁成像技术的强穿透性及无损等优点也使得19F MR 的研究得到越来越多的关注 7。人们希望能够发展出高效灵敏、准确无害的临床19F MRI 手段以早期诊断病症及监测病症的治疗效果。但也正是由于 19F 右体内的含量极低，好的成像效果通常需要高剂量的 19F MRI 探针来提供足够的信号这就增加了检测过程中的毒性，并需要耗费大量的化合物因此发展出“智能的”策略来降低化合物剂量却能
15、得到靶向部位的简的 19F 局部浓度是十分俏必要的。梁高林课题组首次提出了利用生物兼容性良好的小分子自发在体内组装，然后在目标位置靶向解组装产生 19F NMR/MRI 信号的策略利用这种策略，不但大大提高了19FNMR/MR 信号的强度、灵敏度和准确性，而且降低了 9F 探针所需剂量这将会为 19F NMR/MR 领域的发展提供一个崭新的方向 8。该策略利用梁高林发展出的一个独特的缩合反应平台，设计出一种智能 19F NMR/MRI 探针该探针在胞内还原氛围下会引发分子间的缩合反应形成二聚体，二聚体堆积自组装生成的 19F 纳米粒子引发 19F NMR/MR 信号的关闭，然后在凋亡细胞中高表
16、达酶 Casp3 的剪切下，纳米粒子解组装，同时 19F NMR/M RI信号也会被打开这个 19F 信号“关一开”的过程可以用来依次检测体内外的谷肢甘肤和Casp3 的活性该策略已经成功应用于细胞及凋亡斑马鱼的体内 Casp3 成像，也将会在肿瘤的疗效诊断上有着极大的应用前景。5. 干细胞生物学近年来干细胞研究已经成为细胞生物学乃至整个生命科学研究的前沿和热点，并取得了许多令人瞩目的重大突破。同时，干细胞研究也直接推动了再生医学的研究和发展。对于医学院校的本科生而言，医学细胞生物学是一门在细胞水平上揭示生命和疾病基本规律的重要基础课程。干细胞的研究进展拓展了细胞生物学的核心知识体系。干细胞生
17、物学正在成为医学细胞生物学教学不容忽视的新前沿，这不仅仅是医学细胞生物学教学与时俱进的要求，同时也是培养医学生迎接再生医学到来的需要 9。干细胞是指组织中具有自我更新能力，并能够分化为功能细胞的一类原始细胞。根据其分化潜能可以将干细胞分为多能干性细胞( 包括胚胎干细胞和诱导的多能干细胞) 和专能性的干细胞( 也称为成体干细胞 )10。近年来，干细胞研究取得了许多突破性进展。尤其是人多能干细胞和体细胞重编程研究的重大进步直接推动了再生医学的研究和发展。在可预见的将来，再生医学有望显著改变我们的医学实践。为人类重大疑难疾病的治疗带来革命性的进步!因此，让医学生掌握干细胞的基础知识，了解干细胞研究的
18、前沿以及应用前景具有重要的意义。参考文献1 陈 竺, 李 伟, 俞 曼等. 人类基因组计划的机遇和挑战生命科学 . 1998, 618(5)：5-172 JCrmgVenter. A new strategy for genome sequencingNature 1996, 381(5)：364-366.3 于 军. 人类基因组的物理图谱与大规模 DNA 测序遗传.1998，20(6): 41-47.4 BarillotE G uyon FCussat Blanc C，et al. HuGeM ap：a distributed and integratde Human Genome M ap
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