1、抗生素与血脑屏障,什么是抗生素？,抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。,抗生素的种类,(一)-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，-内酰酶抑制剂(-lactamadeinhibit
2、ors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (四)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (五)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。,抗生素的种类,(六)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (七)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、克林霉素、杆菌肽等.
3、(八)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (九)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。 (十一)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 (十二)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。,血脑屏障,介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。 血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。,血脑
4、屏障,与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）： 脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。 内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。 基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。,
5、抗生素与血脑屏障,不是所有的药物都能通过血脑屏障的，由于内皮细胞膜具有亲脂性，脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度越快，水溶性越强，通过血脑屏障的能力越差。还有跟蛋白的结合程度问题，小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障了，只有游离的才能通过。所以在血液中游离性强的药物可以通过血脑屏障。采用一般剂量即可在脑脊液中达到有效浓度的主要有氯霉素、磺胺类、甲硝唑 ,以及异烟肼、利福平、乙胺丁醇等抗结核药物 ;较大剂量静脉给药可达有效浓度的主要有青霉素、氨苄西林、头孢菌素类 ,以及环丙沙星、氧氟沙星等 ;使用较大剂量在脑脊液中也只有微量的药物有庆大霉素、红霉素、万古霉素等 ;脑脊
6、液中测不到的药物有多粘菌素、两性霉素 B、林可霉素等。,抗生素与血脑屏障,磺胺类药物得是得脑膜炎才能过去。头孢也是一样。大脑有炎症的情况下，血脑屏障遭到破坏，这样磺胺类药物和头孢菌素类药物就能通过，从而达到治疗的目的。 青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。 氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。 舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 哌拉西林静脉用药后，脑
7、脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。,抗生素与血脑屏障,阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。 头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。 头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。 头孢克洛在脑组织中的浓度较低。 头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。 头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。,抗生素与血脑屏障,头孢他啶
8、难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。 头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。 头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。,抗生素与血脑屏障,头孢吡肟可通过炎
9、性血脑屏障。 亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。 美罗培南(美平)可透过血脑屏障。 硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。 林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。 克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。,抗生素与血脑屏障,盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。 阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。 更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,
10、静滴后,在用药0.25-5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31-0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24-70%。 利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。,抗生素与血脑屏障,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过血脑屏障,利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加,乙胺丁醇不易透过血脑屏障,但脑膜炎时脑脊液中的浓度约为血药浓度的15-40%。 甲硝唑在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43%,少数脑脓肿患者,脓液的药浓度高于同期的血药浓度。,抗生素与血脑屏障,以上总结： 较易透过血脑屏障的抗生素： 哌拉西林、 阿莫西林、 头孢曲松钠 、甲硝唑、 利巴韦林、 阿昔洛韦、 更
11、昔洛韦、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀 一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障的抗生素 青霉素钠、 氨苄西林 -舒巴坦、氨苄西林、 头孢呋辛、 头孢噻肟钠、 头孢他啶、 头孢哌酮钠、 头孢吡肟、 美罗培南、 硫酸阿米卡星、 克林霉素、 盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、 利福平 难于透过血脑屏障的抗生素 头孢克洛、头孢拉定、头孢唑啉、林可霉素、红霉素、亚胺培南-西司他丁钠(泰能),1、选用对致病菌敏感的杀菌剂,(1)未确定病原菌：广谱抗菌药，首选三代头孢(如头孢曲松、头孢噻肟) (2)明确病原菌： 肺炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松、必要时联合万古霉素。2周 脑膜炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松或头孢噻肟,可联用氯霉素 革兰阴性杆菌： 铜绿假单胞菌 头孢他啶; 其他 头孢曲松、头孢噻肟或头孢他啶，3周,Thank You !,
