1、免疫学概论,免疫学基本内容,免疫 (Immunity):机体对感染的抵抗能力。 免疫功能： 免疫防御（Immunological defense）防止外源病原微生物入侵及将其清除。抗感染-进化的压力再塑免疫系统以应付微生物世界的挑战 免疫监视（Immunological surveillance）监视机体内突变细胞和肿瘤，将其清除，防止肿瘤发生和抑制肿瘤发展。 免疫稳定（ Immunological steady）清处衰老、损伤细胞，维持对自身组织成分耐受。 免疫系统：由免疫组织/器官、细胞和分子组成 免疫应答类型 固有性免疫应答 (innate immune response) 组织与细胞
2、天然防御 (Natural defense） 适应性免疫应答 (adaptive immune response) 器官、组织与细胞 特异性应答 （Specific immune response）,人类进化与灾难,瘟疫天花,公元165年，一场可怕的瘟疫席卷了整个罗马帝国，它整整肆虐了15年，杀死了意大利全国人口的1/3。那些在瘟疫中幸存的人不是眼睛瞎了，就是面部严重变形。这场瘟疫的元凶就是古老的恶性传染病天花，它同时也是最早被人类记载的烈性传染病。公元846年，在入侵法国的诺曼人中间，突然暴发了天花，诺曼人的首领只好下令，将所有的病人统统杀掉。公元11世纪，罗马教皇组织十字军远征，也是这种可
3、怕的传染病致使十字军几乎全军覆没。 其实，早在3000多年前的古埃及时代，就曾留下了天花流行的痕迹。在古代埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上，考古学家就在他的脸部找到了有天花的印记，通过考古学家和古代病理学家进行研究，证明了这可能是人类历史上现在所找到的最早的一个天花病例。,斯芬克斯,人痘与牛痘,琴纳 Edward Jenner 1749-1823 创立用牛痘预防 天花。,宋真宗年间 ，四川峨嵋山道士用天花病人身上的干痂研磨成的粉末。把这种含有天花病毒的粉末吹入小孩的鼻内，他就会染上轻度天花。这样，体内有了抵抗力，可预防天花。,1961年在我国全面消灭了天花，18年后的1979年10月26日，世界
4、卫生组织宣布天花已经从地球上彻底根除了。,后人在琴纳墓碑上刻下一句话： 向母亲、孩子和人民的恩人致敬！,1977年天花传染病从世界上消失。,对非己生物入侵的反应能力,刺激 反应,机体 免疫系统,外环境,生物刺激,免疫应答,免疫学发展历程,免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶） 免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年） 免疫学的转变期（1912年20世纪50年代） 免疫学革命期（20世纪50年代1977年） 现代免疫学时期（1977年至今）,免疫学的经验时期 （17世纪70年代19世纪中叶）,吸入天花痂粉可预防天花病的传说(公元11世纪的宋朝) 公元16世纪的明代隆庆年间，我国人民发
5、明了用人痘痂皮接种造成轻度感染来预防天花的方法 在公元17世纪70年代，人痘法已经有正式的史实记载，将沾有疱浆的病人衣服给正常儿童穿戴，或者将天花愈合后的局部痂皮磨成粉末，经鼻腔给正常儿童吸入，均可有效地预防天花的发生。 人痘法在11世纪的清代得以广泛的应用。人痘法在北京地区较为流行，并且经过路上的丝绸之路西传至欧亚各国；经过海上丝绸之路东传至朝鲜、日本及其东南亚各国。 人痘法预防天花有效，但也有得天花的危险性。因此，“以毒攻毒”策略之中的所用之毒尚有害。正是由于这一应用上的缺陷，使人痘法未能得以广泛地应用。然而，人痘法基于“以毒攻毒”思路来预防天花的方法对后来预防天花的策略问世产生了重大的影
6、响。,免疫学的经验时期 （17世纪70年代19世纪中叶）,英国乡村医生詹纳（Jenner，17491823） 发明牛痘。他观察到牛患牛痘，其牛痘疹酷似人类的天花，而挤牛奶女工在为患牛痘的牛挤奶时，其手臂上也因接触病牛脓疱物质而得“牛痘”，可是这些得“牛痘”的女工后来不会得天花，他意识到接种“ 牛痘”可能会预防天花。他从一名正在患牛痘的牛奶女工Sarah Nelmes身上脓疱矗取少许脓液注射到一个八岁男孩James Phipps的臂内，其后仅导致手臂局部疱疹发生，但无全身天花出现。六周后，男孩的牛痘消退。詹纳为了证实其效果，竟用同样方法先后给这个男孩注射达20次！但男孩安然无恙。据此，詹纳于17
7、98年出版了其专著“探究”，书中称此项技术为Vaccination（种痘），取意于拉丁字Vacca（牛）。詹纳医生发明了牛痘苗，这是一项划时代的医学发明，为人类预防天花做出了重要的贡献。,免疫学的科学早期 （19世纪中叶1912年）,1850年，法国微生物学家巴斯德（L.Pasteur）在实验室内证明培养的炭疽杆菌可使动物感染致病。巴斯德发明了液体培养基，用以体外培养细菌。而德国细菌学家柯赫（Robert Koch）发明了固体培养基，分离培养结核杆菌获得成功。柯赫提出病原菌致病的概念。免疫（Immunity）概念在此基础上产生：病原体感染恢复健康的病人可以获得抵御同样病原体再次感染的抵抗力。I
8、mmunity在语源学上来自拉丁语Immunitas，意指古罗马的参议员享有免除各种公民责任和法律上的应诉的权利。 巴斯德将炭疽杆菌经过高温灭活，制备成炭疽死菌苗；将鸡霍乱病原菌在室温下长期放置而减轻其毒性，将狂犬病病原体经过兔脑传代获得减毒株，制备成为减毒狂犬病活疫苗。他将上述疫苗接种给牲畜，预防了牲畜的严重传染病，促进了畜牧业的发展，同时也避免了人从病牲畜感染发病的情况。 现已公认，免疫学作为科学诞生在巴斯德的实验室。细菌感染宿主致病的事实病后获得免疫力疫苗的研制和广泛使用。在巴斯德研究成果问世的下一个四分之一世纪，遍布世界的研究者们采用巴斯德的方法对不同感染性疾病的特异性病原体进行了大量
9、的研究，并且研制了许多的疫苗。巴斯德在免疫学的科学研究历程上踏出了第一步，他的脚步落在了疫苗的预防性免疫作用研究上。,免疫学的科学早期 （19世纪中叶1912年）,血清疗法 :1890年德国的贝林（Emil von Behring）和其同事日本学者北里柴三郎（Kitasato）用白喉及其破伤风外毒素免疫动物，所获得动物血清可中和或破坏其毒素作用，并且可预防毒素所致疾病的发生。随后，来自于实验动物的抗毒素血清迅速地用于治疗感染的儿童，获得了显著和迅速的治愈效果，尤其在发病的早期阶段效果更佳。此后他又将白喉及其破伤风外毒素减毒制备成为类毒素，进行预防接种。届时，人们把能与毒素发生对抗作用的物质被称
10、之为抗毒素，随后又将其称之为更具普遍含义的抗体，而能够刺激机体产生抗体的物质称之为抗原。由于贝林在运用抗毒素血清预防和治疗白喉和破伤风等病症方面的功绩，1901年他首次获得了诺贝尔生理学及医学奖。首届诺贝尔生理学及医学奖是科学的免疫学方法对中国传统医学“ 以毒攻毒”宝贵思想印证的产物，这体现了中国医学自然哲学思想对世界医学的贡献。贝林的抗毒素疗法如暴风雨般冲击着当时的医学界。贝林的血清疗法为治疗各种各样的传染病提供了有效的手段，推动了当时医学的进步。因此，贝林在免疫学研究上迈出了重要的第三步，梅奇尼科夫迈的是左脚，踏在巨噬细胞上，而贝林迈的是右脚，踩在抗体上。,贝林.E. (Emil von
11、Behring, 18541917) 1901年获诺贝尔生理学及医学奖,Innate (or natural) immunity,Physical barriers are the first line of defense against infection. The skin and mucous membranes provide a continous surface which must be breached and back this up with mechanical protection through cilia and mucous. Physiological fac
12、tors such as pH, temperature and oxygen tension limit microbial growth. The acid environment of the stomach combined with microbial competion from the commensal flora inhibits gut infection. Protein secretions into external body fluids such as lysozyme also help resist invasion. Soluble factors with
13、in the body such as complement, interferons and collectins and other “broadly specific“ molecules such as C-reactive protein are of considerable importance in protection against infection. Phagocytic cells are critical in the defense against bacterial and simple eukaryotic pathogens. Macrophages and
14、 Polymorphonuclear leucocytes (PMN) can recognize bacterial and yeast cell walls through broadly specific receptors (usually for carbohydrate structures) and this recognition is greatly enhanced by activated complement (opsonin) as well as by specific antibody, see on. The acute inflammatory respons
15、e is a key part of the innate immune system. Many infections, especially where small wounds are the route of entry, are eliminated by the combination of complement and recruitment of phagocytes, which flow from the acute inflammatory response,固有性免疫应答,组织 内外屏障结构 细胞 单核巨噬细胞 树突状细胞（Dendritic cells, DC） 粒细
16、胞：嗜中性、嗜碱性、嗜酸性 自然杀伤细胞（NK）,天然免疫屏障,固有免疫细胞,固有免疫细胞,回和,固有免疫细胞：巨噬细胞（Macrophage）,巨噬细胞 吞噬细菌,模式识别,Macrophages help destroy bacteria,protozoa, and tumor cells. Toll-like receptors mediates pathogen pattern recognition.,固有免疫细胞,回和,固有免疫细胞：巨噬细胞（Macrophage）,Blood monocytes migrate into the tissues of the body and t
17、here differentiate (evolve) into macrophages. Macrophages also release substances that stimulate other cells of the immune system. And they are involved in antigen presentation. To do this, they carry the antigen on their surface and present it to a T cell.,梅奇尼科夫.E (Elie Metchnikoff, 18451916) 俄国著名生
18、物学家 1908年获诺贝尔生理学及医学奖,发现了吞噬细胞具有清除微生物或其它异物的功能，阐述了白血球在机体的炎症过程中有防御作用的理论，细胞免疫学派创始人。,免疫学的科学早期 （19世纪中叶1912年）,梅奇尼科夫吞噬细胞理论对生物学和医学的发展具有深远而广泛的影响。 他认为，在进化上物种之间的（interspecific）斗争与达尔文提出的物种内的（intraspecific）生存竞争具有同等的重要性。受感染的宿主和入侵宿主的病原体之间发生了一场为各自生存的激烈战斗，而吞噬细胞则是宿主一方的战士。吞噬理论的另一个重要贡献发生在一般病理学领域。当时，多数人认为，炎症是疾病过程自身的损害性反应，
19、而他认为炎症反应是机体进化过程中出现的抵抗病原体入侵的保护性机制。他的有关炎症保护性作用的思想后来最终得到学术界广泛的承认，而他的细胞免疫理论却与体液免疫理论激烈争斗了几十年。1912年3月15日他被公推为法国科学院外国院士。19世纪科学免疫学早期研究的关键的第二步是梅奇尼科夫迈出的，他留下了细胞免疫研究探索的第一个足迹。,固有免疫细胞：树突状细胞 （Dendritic cells, DC）,DC：抗原提呈细胞（Antigen presenting cells, APC）,DC将抗原提呈给T细胞 DC是能力最强大的APC 不同发育阶段的DC其处理和提呈抗原能力不同。,固有免疫细胞,回和,固有免
20、疫细胞：自然杀伤细胞 （Natural Killer (NK) Cells）,NK细胞：抗原非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞,Natural Killer (NK) cells have no immunological memory and are independent of the adaptive immune system, NK cells make up approximately 15% of the human white blood cells. Their specific function is to kill infected and cancerous cells
21、. Recent research reveals that NK cells are involved in multiple effector, regulatory and developmental activities of the immune system. Research has confirmed that low NK cell activity causes one to be more susceptible to autoimmune diseases such as CFS, viral infections and the development of canc
22、er cells.,Natural Killer (NK) cells - NK cells were discovered in the 1970s and are a subset of large granular lymphocytes that are cytotoxic cells. They are called “natural“ killers because they, unlike cytotoxic T cells, do not need to recognize a specific antigen before swinging into action. They
23、 are capable of spontaneously killing tumor or virus-infected cells. In several immuno-deficiency diseases, including AIDS, natural killer cell function is abnormal. Natural killer cells may also contribute to immuno-regulation by secreting high levels of influential lymphokines.,NK cell cytotoxicit
24、y,适应性免疫应答,适应性免疫应答 (adaptive immune response) 器官与组织细胞 中枢 骨髓 胸腺 外周 脾脏 淋巴结 皮肤粘膜 特异性应答机制,免疫器官,中枢免疫器官,骨髓,胸腺,免疫器官,外周免疫器官,淋巴结,脾脏,粘膜相关淋巴组织 MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues),适应性免疫应答,体液免疫 免疫细胞 B淋巴细胞 CD4T淋巴细胞（Th） 效应物质：抗体（Antibody, Ab） 反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原 细胞免疫 T淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞 效应细胞：
25、 CD8T淋巴细胞（CTL） 反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤 特点 抗原特异性 需要抗原提呈 免疫记忆,适应性免疫应答,抗体(Ab),抗体(Ab),抗体应答,克勒.G. （Georges Kohler, 19461996） 德国免疫学家 1984年获诺贝尔生理学及医学奖,他与著名生物化学家米尔斯坦共同研究开发了一套制造单克隆抗体的新技术，被誉为70年代医学和生物学领域中的一次革命。 他们1973年开始研究单克隆抗体。1975年，他们在英国剑桥医学研究会研究出一种技术，可以使鼠细胞和人类细胞聚合，产生一种被称为“杂种瘤”的细胞。对这种杂种瘤细胞进行无性繁殖，即可诱发产生大量抗感染的单克隆抗
26、体。 单克隆抗体技术对生理学及医学的几乎所有领域都产生深远的影响。它大大提高了包括产科、儿科、老年性疾病在内的不少疾病的诊断的精确性，并对于不育症、神经系统紊乱以及糖尿病等的治疗大有助益。它能鉴别所谓的淋巴细胞的T细胞亚型（一种白细胞），这种分型对测定淋巴瘤和白血病的种类至关重要，它还对诸如癌症和白血病之类的慢性和致死性疾病的治疗提供了新的手段。由于单克隆抗体能专一地与靶细胞（如某种癌细胞）牢牢结合，当把某种毒素附着在单克隆抗体上，制成新型的定向“免疫毒素”时，就能用来有效地将癌细胞杀死，而对其它正常细胞几乎没有任何伤害，这将使癌症等许多疾病的治疗发生革命性变化。制造单克隆抗体技术，为医学和生
27、物学的基础理论研究和应用研究开辟了崭新的领域。,米尔斯坦.C. （Cesar Milstein, 1927） 美国生物化学家 1984年获诺贝尔生理学及医学奖,1975年，他们将适应于组织培养的小鼠骨髓细胞与免疫小鼠的脾细胞融合，获得了能分泌与免疫原起反应的抗体的杂交瘤细胞株。这种杂交瘤细胞株不但能分泌大量单克隆抗体分子，并且在组织培养中能大量增殖。他们将所需的抗原先用常规方法免疫动物，并取其适当的淋巴样组织（如脾脏）制成单细胞悬液，在融合促进剂作用下，将其与骨髓瘤细胞融合。由于未融合的脾细胞不能连续培养，因而自然死亡；另外，骨髓瘤细胞事先已经过特殊处理，它们缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤核苷酸转移酶，从
28、而对氨基喋呤敏感。这样，未融合的骨髓细胞在含有氨基喋呤的选择培养基中被杀死，只有脾细胞与骨髓瘤融合形成的杂交细胞能在选择培养基中存活下来，形成杂交瘤细胞。1014天后，杂交瘤细胞分裂成一群细胞，用有限稀释或软琼脂法，将单个细胞分离出来，并将细胞在液体介质中培养；若将杂交瘤细胞注入小鼠腹腔，则小鼠腹水中就含有大量的单克隆抗体。,杰尼.N.K （Niels K.Jerne, 1911） 丹麦免疫学家 1984年获诺贝尔生理学及医学奖,他是现代免疫学之父。他提出的三个学说：抗体形成的“天然”选择学说、有关抗体多样性发生的学说和免疫系统的网络学说，为现代免疫学的建立奠定了基础。,抗体清除抗原机制,埃利
29、希.P. (Paul Ehrlich, 18541915) 德国细菌学家、免疫学家 1908年获诺贝尔生理学及医学奖,他最早用化学反应解释免疫过程。第一个定量地研究了毒素与抗毒素的沉淀反应，建立起抗体理论。 提出侧链假说。 免疫化学先驱。,伯内特.F.M. (Frank Macfarlane Burnet, 18991985) 澳大利亚免疫学家 1960年获诺贝尔生理学及医学奖,他是研究病毒学和免疫学的专家。是世界上研究流行性感冒、白血病和病毒性疾病的权威，他提出的间接模板学说和获得性免疫的无性繁殖系选择学说，对于临床医学、免疫学及分子遗传学具有极其重要的意义。 他提出了“ 获得性免疫的无性繁
30、殖系选择学说”，该学说概括为：正常个体有一整套能与所有抗原决定簇起反应的淋巴细胞系。在胚胎期，凡是能与自身抗原起反应的细胞系，因接触自身抗原而被抑制，出生后，未被抑制的细胞系与相应抗原接触则能够改变其免疫应答性，这表现为增生、分化成抗体产生细胞。免疫耐受是免疫细胞系被抑制的结果。在胚胎期被抑制了的抗自身抗原的细胞系，经再次刺激而被激活时，则导致自身免疫病的发生 伯内特在免疫学理论上的建树是十分巨大的，他的理论假说对后继免疫学研究产生了深远与重大的影响。在免疫学理论上，目前还未见到比他起到更大历史影响作用的免疫学家。,埃德尔曼.G.M (Gerald Maurice Edelman, 1929)
31、 美国生物化学家 1972年获诺贝尔生理学及医学奖,他主要从事抗体化学研究，阐明了抗体分子结构，对生化学和免疫学研究作出了重大的贡献。 1969年4月，在美国实验生理学学会联合会第53次年会上，他正式宣布：抗体分子最详尽的化学结构即其氨基酸顺序问题已解决了。这一消息使会场欢声雷动，与会者们一致认为，这项研究成果“是解决抗体分子三维结构问题至关重要的一个步骤，是一项重大成就，它必将对进一步了解抗体的功能发挥巨大的作用”。,波特.R.R (Rodney Robert Porter, 19171985) 英国生物化学家 1972年获诺贝尔生理学及医学奖,他专门研究抗体化学，他提出的抗体四肽链模型为阐
32、明抗体的结构和它的特异性之间的贡献，提供了极重要的证据。他是分子免疫学的创始人之一。 Fc, Fab和重链与轻链的发现者。,伊罗.R. (Rosalyn Yalow, 1921) 1977年获诺贝尔生理学及医学奖,发现在用胰岛素治疗糖尿病时，可使机体产生抗胰岛素的抗体，但是这一重要研究成果开始并未得到大家的承认，因为人们认为象胰岛素这样的小分子并不能刺激机体产生抗体。柏森（1972年逝世）和伊罗接着研究发现，向免疫复合物（由标记的胰岛素及其相应抗体形成）中加入过量的未标记胰岛素时，可使部分标记的胰岛素被取代。在此基础上他们发明了激素的放射免疫测定法，可用于检测ng甚至pg量的抗原。此后，这一方
33、法又被用于检测其它的激素及生物活性物质，成为许多基础研究和临床研究的有用工具。正是应用了这一技术，Guillemin and Schally 才得以分离和鉴定了下丘脑激素。,博尔德特.J. (Jules Bordet, 18701961) 比利时微生物学家、血清学专家 1919年获诺贝尔生理学及医学奖,他因在免疫性和血清治疗上的重大发现，荣获1919年诺贝尔生理学及医学奖。他证实了注入体内的细菌，常在几分钟内就被从血液中清除掉，而体液的杀菌能力是有限的，显然还有一种细胞性的机制参与其事，他发现了补体。由此创立了抗菌血清理论和利用血浆医治不同细菌疾病的方法。,抗体与补体,抗体与补体,补体活化过程
34、与途径,Positive selection: Double-Positive T cells that can recognize self MHCs are selected for proliferation, and those T cells that do not recognize self MHC die via Apoptosis. Positive selection also assures that the right TCR selection will go with the appropriate CD4 or CD8. CD4+ Th cells recogni
35、ze MHCII, and CD8+ Tc cells recognize MHC I) Negative selection: Those T cells that are strongly activated by self MHC plus self peptides need to be eliminated in the thymus. If they escape this elimination, they may subsequently react against self antigens, and cause Autoimmune disease.,T细胞的胸腺发育与选择
36、,阳性选择和阴性选择,细胞免疫,T细胞,细胞毒T细胞（CTL）杀伤靶细胞,利根川进（Susumu Tonegawa, 1939） 日本分子生物学家 1987年获诺贝尔生理学及医学奖,80年代初，利根川进和他的同事揭示了抗体合成的基本原理，表明它是一个完善的系统，该系统中的基因重排，多拷贝基因片段和体细胞突变都与产生抗体的多样性有关。 他的贡献还包括发现“增强子”一个重要的基因调控因素，以及在重链基因的VDJ和编码区之间的内含子研究方面的发现。 此外，他的工作也帮助阐明了T细胞用来识别外来抗原的受体结构，该识别过程是细胞活化所必需的。T细胞的功能活性包括刺激B细胞产生抗体和杀伤病毒感染细胞。T细
37、胞受体蛋白在结构上与抗体相似，它们的基因也由34个分开的DNA片段组装而成。,T细胞,T辅助细胞（TH）,CD4 TH细胞协调免疫应答,抗原呈递与T细胞抗原识别,TCR识别APC表面 MHC分子提呈的抗原肽 识别具有MHC限制性,T细胞双信号活化：抗原信号与共刺激信号,贝纳塞拉夫.B. (Baruj Benacerraf, 1920) 美国免疫学家 1980年获诺贝尔生理学及医学奖,他是对现代免疫学做出重大贡献的一位代表人物，这个贡献就是对免疫应答基因的发现和研究。 他首先在豚鼠体内试验，应用含有赖氨酸残基的蛋白多肽做为抗原，给豚鼠做注射。他把豚鼠分为两个组，其中的一组编号为2品系，另一种编号
38、13品系，分别来自不同的亲代。结果，他发现2品系的豚鼠对赖氨酸残基多肽产生明显的免疫应答，而13品系却豪无反应。他改用含有谷氨酸和酪氨酸残基的蛋白多肽作为抗原，进一步做试验，结果与前一个试验正好相反，13品系豚鼠有免疫应答，而2品系却没有。这两个试验表明，两组豚鼠的遗传特性是不一样的。他在2品系豚鼠的染色体内发现它含有免疫应答 (Ir) 基因，而13品系豚鼠则含有另一种免疫应答基因。此后，许多遗传免疫学家，包括贝纳塞拉夫本人先后在小鼠、豚鼠、大鼠和恒河猴直至人体内，发现至少有30种Ir基因。,Any of a group of genes in the major histocompatibi
39、lity complex (MHC) that determines the degree of immune response. Abbreviated IR gene,斯内尔.G.D （George Davis Snell, 1903） 美国遗传学家 1980年获诺贝尔生理学及医学奖,他是创建移植免疫和免疫遗传学这门新兴科学的主要奠基人，他在器官移植和免疫机制研究方面做出了杰出的贡献。 他培育了69种所需纯品系的小鼠，并在小鼠的染色体上找到了11个位点与组织相容性相关联。其中一个位点为组织相容性H-2。他发现，通过由其它品系小鼠引入的外来组织相容性基因，都是H-2的等位（或对偶）基因。他鉴
40、定出10对不同的等位基因，证明了相容基因是具有多形性特点的。他和其他科学家还发现，虽然染色体上的基因点有很多与组织相容性有关，但H-2这个位点具有比其它任何位点更强的作用。他对H-2位点作进一步的研究，结果发现H-2也不是一个单纯的位点，而是由3个密切相连的多形位点所组成，是一个复合体。这种复合体并不为小鼠所特有，在其它动物，包括人类的染色体中都有这种复合体。他因此提出一个所谓“主要组织相容性复合体”的概念，即MHC的概念。他认为，在所有的脊椎动物体内，都有这种主要组织相容性复合体。,免疫学革命期 （20世纪50年代1977年）,MHC限制性 50年代是免疫学发展的鼎盛时期：一方面，伯内特的免
41、疫耐受学说强调“免疫的自我识别” ；另一方面，抗体的一般功能和细胞在迟发型超敏反应中以及移植异体抗原时作用的不同导致了T、B细胞谱系的建立。事实上，1954年Mitchison推测，只有当皮肤致敏抗原存在于自体细胞的表面时，才能被T细胞识别，对于外来移植抗原亦是如此。路易斯.托马斯认为细胞免疫机制可控制肿瘤的形成，除此之外，Sherwood Lawrence认为细胞免疫还可以对抗细胞内寄生虫感染，接着他又进一步提出，只有当病毒抗原与自身抗原结合时，才能被免疫系统识别。,多尔蒂（Peter Doherty）和青克纳格尔（Zinkernagel Rolf）合作研究在鼠的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎（LC
42、MC）中细胞毒性T细胞所引起的损伤机制。当时有些研究报道，许多特定抗原的免疫反应是由Ir 基因来控制的，该基因是主要组织相容性复合体的一部分，而且对LCMV的易感性也与特定的MHC型别有关。多尔蒂和青克纳格尔选择了一个可用来测定效应细胞（细胞毒T淋巴细胞）杀伤病毒感染靶细胞能力的体外系统来进行研究，当同一品系的鼠体内产生细胞毒T淋巴细胞时，该品系小鼠的病毒感染细胞可被有效杀伤。可是，如果病毒特异性的细胞毒性T细胞与病毒感染的靶细胞的MHC型别不同时，即它们分别来自不同品系的小鼠，则靶细胞通常不能被有效杀伤。由此，多尔蒂和青克纳格尔得出结论，细胞毒性T细胞发挥作用的前提条件是必须识别病毒感染细胞
43、上两种标志：一种来自病毒，另一种来自细胞表面正常表达的MHC分子。这就是著名的T细胞双重识别和MHC限制性的学说。,MOLECULAR IMMUNOLOGY: DIVERSITY, HISTOCOMPATIBILITY, AND THE T-CELL RECEPTOR, 1980-PRESENT,抗原呈递的MHC限制性,Doherty （Peter Doherty, 1940）and Zinkernagel ( Zinkernagel Rolf, 1944) 1996年获诺贝尔生理学及医学奖,MHC限制性的发现,CD4T细胞与细胞因子（CK）,协调功能一致,CD4T细胞,Cytokines,细胞免疫应答,免疫耐受,Innate and adaptive immunity,Features of innate and adaptive immunity,
