1、免疫抑制方案器官移植 组免疫抑制方案的选择 可以分为四大类 诱导治疗 预防排斥反应 方案 抗 排斥方案 维持治疗方案诱导治疗 时机 移植术 后 2-4周 CNI毒性考虑 使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发生率 巴利昔单抗或 ALG/ATG预防排斥方案 以 CNI为主 CNI+MMF+Pred 标准三联免疫抑制方案 西罗莫司的使用 激素撤除目录1 CNI的免疫机制2 环孢素的使用3 他克莫司的使用4 CsA vs FK506免疫抑制剂抗代谢药糖皮质激素抗体钙调磷酸酶抑制剂移植术常用免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（ CNI）目前临床上应用最多的有：环孢素 A（ Cyclosporin A, CsA
2、）他克莫司（ tacroclimus, FK506）钙调磷酸酶 （ Calcienuirn， CaN）CaN是迄今发现的唯一受 Ca2+和钙调素调节的丝氨酸 /苏氨酸蛋白质磷酸酶。在 细胞信号传递 的过程中，CaN被 Ca2+和钙调素（ CaM）激活后，通过对靶蛋白NFAT的 脱磷酸化 而实现对生理活动的调节。是能够参与多种细胞功能调节的 多功能信号酶 ，它在免疫系统 /神经系统 /心血管系统等方面均具有重要作用。CNI作用机制：抑制 IL-2等细胞因子的释放，实现免疫抑制作用。目录1 CNI的免疫机制2 环孢素的使用3 他克莫司的使用4 CsA vs FK506环孢素来源：真菌（白僵菌属）培
3、养液性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇储存：不应 贮存于 PVC容器内ADR环孢素最主要的不良反应，约有 1/3的患者有肾毒性。可出现血清肌酐和尿素升高，肾小球滤过率减低等损害 。肾毒性常见 ADR高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感觉异常以及肌肉痉挛和肌痛 等 。少见 ADR贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高血糖症 ，抽搐、谵妄、视物不清、运动障碍或精神障碍环孢素警惕高血压和电解质紊乱（ K、 Mg）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生 ADR，立即减量或停药，并对症
4、治疗常规监测血药浓度及肝、肾功能注意事项注意事项环孢素与其他药物的相互作用：环孢素在肝脏中广泛代谢。血浆环孢素浓度可受 肝酶诱导剂或竞争性抑制 剂影响，尤其是细胞色素 P450亚型 CYP3A4。加之环孢素在胃肠道中的吸收不规律且不完全，极易受食物及其他药物的 影响环孢素与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备注氨基糖苷类 庆大霉素、阿米卡星 增加 肾毒性 需注意监测，合用需谨慎。氯霉素类 氯霉素 环孢素浓度升高大环内酯类 红霉素、克拉、罗红、阿奇等 可使环孢素浓度显著升高。 减少肝脏代谢及增加胃肠道吸收青霉素类 萘夫西林 浓度降低 /肾毒性 尚有争议喹诺酮类 诺氟沙星 环孢素浓
5、度升高除氟哌酸能抑制环孢素代谢外，其他药物尚有争议。利福平 利福平 可使环孢素浓度显著降低减少吸收，加强代谢。酶诱导作用尚有争议。环孢素与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备注磺胺类 磺胺嘧啶、复方新诺明静脉给药复方新诺明或单服磺胺嘧啶可使 CsA浓度降低致治疗值以下，口服甲氧苄啶和复方新诺明可使血清肌酐升高。血清肌酐升高可能是该药物参与了环孢素所致的肾毒性。抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑可显著增加环孢素的血药浓度。 环孢素的微乳化制剂不 被影响。两性霉素 B 增加肾毒性、神经毒性灰黄霉素特比奈芬 可降低环孢素浓度。咪克芬净 抑制环孢素代谢，少数患者可致环 孢素浓度显著升高
6、。环孢素与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备注ACEI恩纳普利、卡托普利、贝那普利增加 高血钾症 发生率，也有报道可能产生急性肾衰。 避免与留钾利尿药合用抗心律失常 胺碘酮普罗帕酮 环孢素血清浓度显著升高 -受体阻断药卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔使环孢素血浆浓度升高。 需仔细监测血药浓度。钙通道阻断药地尔硫卓、维拉帕米、尼莫地平升高环孢素血药浓度，减轻环孢素肾毒性及牙龈增生 。可用其治疗高血压和肾保护。但硝苯地平、非洛地平、依拉地平可能不影响，需谨慎。他汀类药物 辛伐他汀、阿托伐他汀 增加 肌病和横纹肌溶解 的风险。环孢素与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备
7、注皮质激素 甲泼尼龙 可增加各自的血药浓度免疫抑制剂巴利息单抗、莫罗单抗 -CD3 环孢素平均谷浓度升高 减少环孢素用量他克莫司 抑制环孢素代谢，增加肾毒性。 厂商建议：避免联合使用。酶酚酸脂 环孢素可抑制酶酚酸的肠肝循环。 两者合用，可不调整剂量。其他联苯双酯 环孢素的全血谷浓度显著下降。西柚汁 抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓 度显著升高。 无法标准化，效应差异较大。环孢素的药代动力学1 不规律且不完全 ，高脂食物、胆汁酸、维生素 E均可增加环孢素吸收量 。吸收： 2广泛分布 。呈现浓度依赖性 ，TDM建议监测服药后 2h全血浓度（ C2）。分布：3 代谢：环孢素口服生物利用度低是由于肠道内
8、首过效应代谢产生 。4 排泄：环孢素在肝脏中广泛代谢，主要通过胆汁分泌从粪便中排出。环孢素的吸收：有研究表面：环孢素的吸收相当充分，其生物利用度低是由于肠道内细胞色素 P450酶介导的广泛代谢作用，因此，微乳剂型生物利用度增加，可能并非通过促进药物吸收，而更多为保护药物免受肠道 代谢血液分布呈现浓度依赖性， 41% 58%药物与红细胞结合， 10% 20%与白细胞结合，其余药物分布于血浆。（ 90%与血浆蛋白结合，主要结合于脂蛋白。）血药浓度监测需监测全血浓度，而非血清或血浆 浓度环孢素的分布：C2 or C0 ？ C2:更好的提高疗效更准确的预测排斥反应的发生，把握采集时间采集C0:与排斥反
9、应风险相关，采集误差 较小目录1 CNI的免疫机制2 环孢素的使用3 他克莫司的使用4 CsA vs FK506他克莫司来源：链霉菌属性质：脂溶性储存：正常保存，无特殊要求ADR他克莫司他克莫司全身用药可产生肾毒性、神经毒性 。肾毒性神经毒性常见 ADR震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、高血压、白细胞增多，肾功能损害 ，贫血、白细胞减少、血小板减少高血钾症等。少见 ADR情绪改变、睡眠障碍，耳鸣、视觉障碍，惊厥 ，糖代谢紊乱 ，心动过速 ，肥厚性心肌病；消化道出血；呼吸困难，多毛，关节异常、四肢浮肿，肝功异常等。他克莫司常规监测血药浓度及肝、肾功能警惕高血压和电解质紊乱（ K、 Mg）加强监护
10、，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生 ADR，立即减量或停药，并对症治疗注意事项注意事项注意事项他克莫司与其他药物的相互作用：他克莫司通过细胞色素 P450同工酶 CYP3A4代谢，故 CYP3A4抑制剂 可使他克莫司血药浓度升高 ，西柚汁亦可抑制他克莫司代谢，故不应同时服用 。同理，CYP3A4诱导剂 可使他克莫司血药浓度降低他克莫司与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备注大环内酯类 红霉素、克拉霉素 血浆浓度增加，伴随肾毒性征象。利福平 利福平 可使他克莫司浓度显著降低。 诱导他克莫司肝脏及肠道中代谢。甲硝唑 甲硝唑 增加他克莫司浓度 抑制 FK506代
11、谢。氯霉素 氯霉素 增加他克莫司浓度 抑制 FK506代谢。抗真菌药 氟康唑、伏立康唑 他克莫司血浆浓度升高口服生物利用度升高（可能与 CYP3A4活性降低有关）。他克莫司与其他药物的相互作用：药物类别 代表药物 相互作用 备注抗病毒药 蛋白酶抑制剂CYP3A4诱导与抑制并存。可升高也可降低他克莫司浓度。不可 骤然停用 蛋白酶抑制剂。启用或停药时，需谨慎监测。钙通道阻滞药 硝苯地平 可使他克莫司浓度显著升高。免疫抑制药 酶酚酸他克莫司可使酶酚酸的浓度增加，合用感染的风险增加。不可与环孢素合用，增加肾毒性。他克莫司的药代动力学1吸收不稳定，高脂食物可使其生物利用度降低。吸收： 2广泛分布 。 血液中约 80%与红细胞结合，红细胞结合不同可解释药动学差异。分布：3 代谢：在肝脏中代谢，健康人群半衰期平均为 43h，移植患者仅为 12 16h。4 排泄：在肝脏中广泛代谢，从胆汁中排泄，几乎全部为代谢物他克莫司的吸收口服生物利用度差异显著， 15% 20%较为常见。与禁食状态下相比， 高脂食物 可使其生物利用度降低，但 进餐 1.5h后服用他克莫司也可使其吸收明显降低，故生产商推荐服用他克莫司应 规律进餐 。
