1、维持治疗对NSCLC患者的意义,维持治疗的定义,维持治疗定义：患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用有效的单药化疗进行延续治疗在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病的进展维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药物，所用的维持药物剂量相对较小,:,维持治疗的基本原理,Goldie和Coldman的假设1 提早应用无交叉耐药的化疗药物，至肿瘤出现耐药前可杀灭更多的癌细胞Day模型2 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，使疗效达到最优化 诱导化疗阶段可作为一种体内药物的敏感试验，从中选出肿瘤缓解或
2、疾病稳定的患者。再选择诱导化疗中的一种敏感药物作为维持/巩固治疗 诱导化疗通常采用两药标准联合方案，为NSCLC患者选择性地采用一种有效的单药进行维持治疗，理论上有可能延缓疾病进展时间,改善疾病的相关症状，副作用也相对最小,Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.,:,维持治疗相关研究的概况,中晚期NSCLC标准化疗方案应用超过46周期后，可能不能得到临床获益应用较低剂量低毒性单药维持治疗，是否可获益未有定论，需开展更多临床研究进一步探讨和解答中晚期NSC
3、LC维持治疗的临床研究能否达到预期的目的，研究报道甚少,晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展,Belani CP,et al. J Clin Onco
4、l 2003; 21:29332939.,紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高,报告至少1次不良反应患者比例,报告至少1次3/4度不良反应患者比例,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,化疗组 17周后开始维持放化组18周后开始维持,长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,P=0.48,长春瑞滨维持治疗的严重
5、毒性反应较大,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基线特征-1,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基线特征-2,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloade
6、d online.,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他赛维持治疗未显著延长总生存期,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他赛维持治疗的缓解率与获益率较高,两组生活质量变化相似 (LCSS* 平均症状负荷指数),* LCSS = Lung Cancer Symptom Sca
7、le; * P-value from Mantel-Haenszel chi-square test,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,中性粒细胞减少,发热型中性粒细胞减少,呼吸困难,腹泻,两组不良反应发生率相似,3/4度不良反应发生率,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持治疗长期生存不能获益；两组生活质量改善无显著性差异两组疾病控制率无显著性差异两组毒
8、性反应相当,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,健择联合顺铂一线化疗序贯健择单药维持化疗或BSC治疗对晚期NSCLC的作用,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗的研究背景,晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为4周期诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定后，患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，副作用较少,
9、Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗的研究设计,研究目的比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与BSC相比，是否能改善疾病进展时间次要终点缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：入组标准,组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗入组前3周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗KPS70分符合SWOG标准的可测量病灶年龄19岁预计生存超过12周正常
10、骨髓造血功能,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：基线特征-1,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：基线特征-2,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效,可评估患者(n=338),Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗显著延长进展时间,健择组：6.
11、6个月BSC组：5.0个月,研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗,32%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗显著延长进展时间,维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点,健择组：3.6个月BSC组：2.0个月,80%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗延长总生存未达显著性,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,中位生存期 (月),P=0.195,P=0.172,健择维持治疗后，缓解
12、率比治疗前显著提高,诱导期内，健择组 vs. BSC组：p=0.352维持期内，健择组 vs. BSC组：p=0.554,客观缓解率,P80者的总生存,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,中位生存期 (月),健择维持组显著降低KPS80者的进展风险,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,30%,30%,健择维持治疗未明显增加不良反应,3/4度不良反应,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择维持治疗延缓症状
13、恶化的情况,回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料采用LCSS对基线和每个周期的患者从6种症状上进行分级共有171例患者随机入组健择加BSC：n=118BSC：n=53进行LCSS评估,LCSS=Lung Cancer Symptom Scale,Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.,健择维持治疗显著降低各症状恶化风险,总体症状 (HR=0.59，p=0.013)食欲减退 (HR=0.52，p=0.042)疼痛 (HR=0.55，p=0.039),Peterson P, et al. 2006 ASCO An
14、nual Meeting Abstract No.7140.,41%,48%,45%,健择维持治疗的研究结论,健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择单药维持治疗毒性反应轻微,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,晚期NSCLC一线维持治疗药物,紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物,III期NSCLC同步放化疗后维持治疗的SWOG0023研究,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):
15、2450-2456.,III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗总生存期不如安慰剂,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.013HR=0.63395% CI: 0.44-0.91,III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.17HR=0.8095% CI: 0.58-1.10,两组死亡事件的分析,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,研究不良反应发生率,3/4度不良反
16、应,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,SWOG0023研究结论,吉非替尼用于III期NSCLC患者同步放化疗后的维持治疗，与安慰剂组比较，无明显毒副作用的增加，但患者生存时间减少值得思考在这类研究设计时，应选择EGFR通路相关的特定人群。,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,维持治疗对NSCLC患者的意义总结,小 结,在健择铂类标准一线化疗后，继以健择单药维持治疗，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势尤其是KPS80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量,总结,存在的问题与思考维持治疗的准确定义？现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？维持治疗是否应当进行患者选择？维持治疗应当进行怎样的患者选择？维持治疗的临床研究应当如何设计？维持治疗的疗效应用什么指标来评估？新的药物和靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？,谢 谢！,
