1、药物耗用标准化之定义每日剂量(defined daily dose)介绍及应用_孙铭聪 1 苏迎士 1 彭铭业 21 国军花莲总医院内科部 2 国防医学院 三军总医院 内科部感染科及感染管制室在中央健康保险局积极的要以总额给付、全民健康保险住院诊断关联群(Diagnosis Related Groups; DRGs)等新制来提升健保质量的情况下，抗生素的使用上势必也要提升其使用适当性，在分析药物使用习惯上需要有客观的数据， ”定义每日剂量(defined daily dose)”在药品的使用上可以跟国际的使用方式做比较，并且可以跟其它数据做分析，例如抗菌株生素敏感性的数据，藉此分析使用药物的习
2、惯适当与否，做好院内感染管制，避免抗药菌株产生，提升医疗质量，确保全民的健康福祉是未来需努力的方向。前 言药物使用的研究从 1960 年代就已经受到注意了，1969 年在挪威奥斯陆的座谈会上命名为The Consumption of Drugs ，同时也开展了一系列的药物研究，挪威人藉由修改自欧洲制药市场研究协会(European Pharmaceutical Market Research Association; EPhMRA)分类系统而发展了 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)分类，也因此发展出了 defined daily dose (DDD)来
3、当作计量单位。1975 年，北欧医学会 Nordic Council on Medicines (NLN)跟挪威的研究者合作，并在 1976 年首次以 ATC/DDD 的方法发表医学统计的成果。1981 年，WHO 的欧洲分部建议用 ATC/DDD 系统来研究国际性药物使用，1982 年，WHO 药物统计方法合作中心(TheWHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)于奥斯陆建立，1996 年更将其设于日内瓦总部。 ATC/DDD 系统之介绍此系统是作为药物使用研究的工具去增进药物使用的质量，其中有一部分是药物耗用量统计的表
4、现及比较。另一个主要目的是在研究药物耗用量是否与并发症的产生具相关性。另外，在 ATC/DDD 系统的药物分类上并非作为使用上的建议，也不能做为药物疗效的抉择1。一、ATC 系统的结构和原则在 ATC 系统，药物藉由它们作用的身体解剖器官或系统、化学上、药理学上或治疗属性上来分类。分类则分成五个阶层，第一层以解剖结构分类，第二层以药理学上或治疗属性分类，第三、四层以化学上/药理学上 /治疗属性上来分类，第五层则是化学物质。举例来说：Ampicillin 整个分类的结构码如下：J Anti-infectives for systemic use 系统性抗传染性药物(第一级，药物治疗解剖结构主群组
5、)；J01Antibacterials for systemic use 系统性抗细菌药物 (第二级，治疗的次群组)；J01CBeta-lactam antibacterials, penicillins beta-内酰胺抗细菌药物，青霉素 (第三级，药理次群组)；J01CAPenicillins with extended spectrum 广效性青霉素(第四级，化学次群组)J01CA01Ampicillin (第五级，化学物质)二、DDD 的定义、原则及其限制(一)基本单位的定义：平均 70 公斤成人针对主要适应症假定的每天平均维持剂量称之。(二)使用原则：已经有 ATC code 的药物
6、才有参考的 DDD 可使用，值得强调的是 DDD 仅是一个标准化的单位而非反映出建议或处方的剂量，每个人的使用剂量常跟 DDD 不同，而必须根据每个人的特征(例如年龄、重量)跟药物动力学的考虑。药物耗用量的数据表现在 DDD 上仅使用族群粗浅的估计耗用量，并不是实际使用的精确数值。DDD 提供一个固定可参考的计量单位，跟价钱与构造无关，可以让研究者评估药物耗用量的趋势，进行不同族群的比较。(三)DDD 限制： DDD 不是建立给以下药剂使用：皮肤用药，血清，疫苗，抗癌药物，过敏原萃取物，局部麻药跟显影剂。三、DDD 指定的原则单纯药物的 DDD 通常建立在单一药物疗法上，DDD 通常不会指定给
7、尚未证实的或尚未至少在一个国家上市的药物。指定的原则如下:(一)用在主要适应症的根据平均体重为 70 公斤的成人剂量藉由 ATC code 所反映。值得强调的是即使是给小孩特殊的药物形式(例如: 混合药水，塞剂)也可指定 DDD 给成人。但也有些例外，像是专门给小孩的成长激素、预防龋齿的氟锭等。(二) 当建立 DDD 时，维持的剂量通常是比较被建议使用的。有些药在起始剂量不尽相同，但这些并不会被反映在 DDD 上。(三)治疗剂量通常是被使用的。然而，如果药物本身是用在预防性的用途(例如：预防龋齿的氟锭，某些预防疟疾的药物)，则预防性的剂量会被使用。(四)DDD 的建立是根据药物公开的内容及效力
8、上。DDD 几乎是根据现有在不同国家使用剂量的信息下的折衷。通常是两个或两个以上比较常被使用的剂量的平均。有的时候有些药物比较少被使用时，DDD 仅是一个剂量，而非平均。四、复方药物赋予复方药物的 DDD 通常是根据一个主要原则：将复方药物计算为一天用的剂量，不管里面的作用组成。如果一个治疗的流程包含两个单独的药物，则消耗的 DDD 数(Number of DDD; DDDs)就分开单独计算。如果治疗流程包含一个复方药物，但里面成分有两个时，消耗的 DDD 就一起计算。以下举几个例子：例一：用两种药物 A 和 B 治疗，每一种含一个活性原料，药物 A 含有 20 毫克的 X 物质(DDD=20
9、mg)，药物 B 含有 25 毫克的 Y 物质(DDD=25mg) ，若一天用各一颗 A 和 B，则消耗了 2DDD(即 DDDs=2)。例二：用复方药物，里面有两种活性原料，药物 C 含有 20 毫克的 X 物质及12.5 毫克的 Y 物质，若一天用一颗药物 C，则消耗了 1DDD(即使这药物相对于单独两个活性原料计算时跟 1.5DDD 相当)。以下是复方药物的 DDD 计算原则：1.对于复方药物而言(除治疗高血压的药物，见第 2 点)，当 ATC code 确定为何主要原料时，则此化合药物的 DDD 跟此主要原料的 DDD 应为相同。2.复方药物用来治疗高血压(例如:ATC group C
10、02L, C02N, C03E, C07b-f,C08 和 C09)时，DDDs 的计算跟药物投予的平均间隔时间有关，例如有个高血压药物每天一次，每次一颗，则 DDDs 为 1 颗；另一个药物每天两次，每次一颗，则 DDDs 为两颗；另一个药物每天三次，每次一颗，则 DDDs 为三颗。3.复方药物用来治疗泌尿道感染(例如 J01EE01 Sulfamethoxazole and trimethoprim)治疗流程包含一个复方药物(Baktar) ，但里面成分有两个时，消耗的 DDD 就一起计算，也就是1DDD。4.在某些 ATC 群组的药物，复方药物的 DDD 是固定的，不管药物的强度为何，这
11、规则在每一个 ATC 群组的宣告中有详细描述(例如：ATC group A02AD, A02BD 和 A02BX)。药物 DDD 使用数(DDDs)的应用国内学者有将之应用在全民健保耗用量在非类固醇抗发炎剂(NSAID)及降血脂药品处方剂量2，归纳分析，建立实证数据，发现新近非类固醇抗发炎剂的金额成本高于其它的 NSAIDs，另外医学中心使用降血脂药品予以分析每日剂量之分布，可以发现 statins 类的每日剂量较为集中而 fibrates 类的每日剂量较为分散。另外也有学者将之应用在精神疾病住院病患的药物使用上3，发现自 1997年至 2001 年，随着非典型抗精神分裂药物在台湾陆续上市，典
12、型抗精神分裂药物的使用有逐年减少的趋势，非典型抗精神分裂药物的使用则是逐年增加。而多重用药的使用，不论是使用于门诊病人或住院病人，则有逐年减少的趋势。英国学者将 DDDs(药物 DDD 使用数)应用在住院病人抗生素的使用上 4，统计每 100 个住院天数(occupied bed days)使用的 DDDs，发现近来口服抗生素DDDs 有升高趋势，可以解释为其提倡针剂注射改为口服抗生素的成效，而针剂及口服的比例可能可用来作为监测针剂抗生素转为口服抗生素治疗计划的方式。 有中国大陆的学者亦将 DDDs 用于抗生素药物敏感性与使用上适当与否做比较5，药物敏感检出 507 菌株对 13 种常用抗菌药
13、物敏感率结果。为便于与同类数据比较，分检出菌为革兰阳性菌(G(+)和革兰阴性菌(G(-)两类，并细分为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，细球菌(Micrococcus) ，肠道杆菌属 (Enterobacteriaceae)，克雷白菌属(Klebsiella) 和绿脓杆菌属(Pseudomonas) 5 种。研究结合细菌药物敏感性结果和药物消耗排序情况分析如表一，可发现 Ciprofloxacin 的大量使用与G(-)对其敏感率最高相一致，说明该院对 Ciprofloxacin 的使用比较合理，同时提示有注意预防对该药抗药性菌株的产生。Ciprofloxacin 为
14、广效性、效果好、相对价廉抗菌药物，也可解释其大量使用的原因。青霉素消耗量排在第二位，但其 G(+)抗药性却很高。因该院临床医生的用药习惯是首选此药用于各种感染，效果差时才作药物敏感性试验换药，此时细菌的抗药性已经产生，故敏感率较低。Penicillin 传统上以其高效、低价、低毒性的特点首选用于各种细菌感染，医生对于其抗药性不太关心，导致用量过大。提示医生使用此药应严格按照药物敏感性结果。根据实验结果作者也建议医生根据药物敏感性结果适当选用其它 -lactamase 抗生素，以减少细菌抗药性发生。近年来临床分离菌对aminoglycoside 类抗生素之抗药率有逐年增加的趋势，医院gentam
15、icin、 amikacin 也同样存在消耗量大与抗药率高之间的矛盾，其中尤以gentamicin 敏感率低与用量大互相矛盾，提示该药的使用不合理。该院外科首选 gentamicin 治疗 G(-)感染，是导致上述矛盾的原因，建议加强该类药物的使用监测和流行病学调查。Clindamycin 为窄效型(narrow spectrum)抗生素，消耗量居于前列与其敏感率低相矛盾，提示该药使用不合理。头孢菌素类抗菌药消耗量排序较为靠后，而其药物细菌敏感率却较高，可用价格昂贵来解释，同时提示该院医生对此类药物应用较为谨慎。Erythromycin 低的细菌敏感率与低的消耗量相一致，提示该药的使用基本合理
16、，norfloxacin 由于 ciprofloxacin 的广泛使用而居消耗量最后。亦有西班牙学者将门诊病人的用药以 DDDs 在每 1,000 名居民每天抗生素使用量与国际间的数据作比较6，发现从 2002 年到 2005 年间的抗生素使用量逐渐增加，并且是以 amoxicillin、amoxicillin/clavulanic acid、clarithromycin 跟cefuroxime 增加为主，另外同时间当地居民年龄 0 到 4 岁的比例也从 2002 年的4.29%增加至 2005 年的 4.74%，而这个年龄群也是这些药物较常使用的族群，推测这些药物使用增加可能跟小孩比例增加有
17、关。此外较古老的、较便宜、容易在药房买到的药像 amoxicillin、erythromycin 跟其它比较新、比较贵的药像fluoroquinolones 比起来，前者使用量比较大，推测跟此抗生素使用量增加以这些老药为主也有关。结 论总和以上药物使用 Defined Daily Dose 的介绍与应用上，可知道药物耗用量的数据表现在 DDD 上仅粗浅的估计耗用量，并不是实际使用的精确数值。DDD 提供一个固定的计量单位，跟价钱与构造无关，可以让研究者评估药物耗用量的趋势，进行不同族群的比较，其中在抗生素的使用上更可以与药物敏感性跟国际性的资料比较，用以分析各医院抗生素的使用适当与否，并藉此客
18、观的数据改进自身药物使用的方式，加强抗生素管制，避免筛选出抗药性菌株，以达到做好院内感染管制，增进抗生素治疗质量，提升医疗质量，确保全民的健康福祉。参考文献1.WHO(2007, June 28)About the ATC/DDD systemCollaborating Centre for Drug Statistics Methodology 摘自 http:/www.whocc.no/atcddd/atcsystem.html2.高雅慧(2007,9 月 28 日)全民健保药品耗用量与处方剂量之分析研究以非类固醇抗发炎剂及降血脂药品为例 国立成功大学医学院临床药学研究所 中央健康保险局-
19、研究成果摘要 摘自 http:/www.nhi.gov.tw/90/90plan018.htm3.李姿玫(2007,9 月 28 日)台湾抗精神分裂药物之处方型态-健保数据库精神疾病住院病患归人档之分析 Prescribing patterns of antipsychotic drugs in Taiwan-Analysis of Psychiatric Inpatient Medical Claim dataset 台湾大学临床药学研究所电子学位论文服务摘自http:/etds.lib.ntu.edu.tw/etdservice/view_metadata?etdun=U0001-260120061701590013:133-6.5.抗菌药物消耗及药敏结果统计分析药物流行病学杂志 Chinese J Pharmacoepidemiol 2000;19:32-3.6.Campos J, Ferech M, Lazaro E, et al: Surveillance of outpatient antibiotic consumption in Spain according to sales data and reimbursement data. J antimicrob chemother. 2007;60:698-701.
