1、第 3 6 卷 第 6 期2 0 0 6 年 1 2 月精 细 化 工 中 间 体F I N E C H E M I C A L I N T E R M E D I A T E SV o l . 3 6 N o . 6D e c 2 0 0 6医 药 中 间 体 市 场 动 态 与 发 展 趋 势侯 仲 轲( 湖 南 化 工 研 究 院 药 物 研 究 所 , 湖 南 长 沙 4 1 0 0 0 7 )摘 要 : 较 系 统 地 阐 述 了 世 界 药 物 及 其 中 间 体 的 最 新 动 态 和 未 来 发 展 趋 势 。 重 点 发 展 第 二 、 三 、 四 代 头 孢 菌 素 中间
2、体 、 第 三 、 四 代 喹 诺 酮 类 药 物 中 间 体 、 新 型 抗 高 血 压 药 物 中 间 体 、 新 型 抗 高 血 脂 药 物 中 间 体 、 抗 溃 疡 药 物 中 间体 、 抗 癌 药 及 抗 病 毒 药 物 的 中 间 体 、 中 枢 神 经 药 物 中 间 体 、 手 性 药 物 中 间 体 、 维 生 素 及 各 种 氨 基 酸 。 最 具 前 景 的中 间 体 品 种 有 维 生 素 类 中 间 体 、 含 氟 、 杂 环 类 中 间 体 、 手 性 中 间 体 。 对 我 国 医 药 中 间 体 及 其 生 产 企 业 的 发 展 提 出了 建 议 。关 键
3、词 : 药 物 中 间 体 ; 市 场 动 态 ; 发 展 趋 势中 图 分 类 号 : R 9 1 4 . 4 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 1 0 0 9 - 9 2 1 2 ( 2 0 0 6 ) 0 6 - 0 0 0 5 - 0 6M a r k e t S i t u a t i o n a n d T r e n d o f D r u g I n t e r m e d i a t e sH O U Z h o n g - k e( H u n a n I n s t i t u t e o f M a t e r i a M e d i c a , C h
4、a n g s h a 4 1 0 0 0 7 , C h i n a )A b s t r a c t : T h e r e c e n t m a r k e t s i t u a t i o n a n d t r e n d s o f d r u g i n t e r m e d i a t e s w e r e r e v i e w e d i n t h i s p a p e r . A d e v e l o p m e n t a lf o c u s w a s p l a c e d u p o n t h e i n t e r m e d i a t e
5、s o f t h e d r u g s u c h a s c e p h a l o s p o r i n , a n t i h y p e r t e n s i v e , a n t i l i p e m i c , a n t i u l c e r ,a n t i n e o p l a s t i c , a n t i v i r a l , a n t i n e u r a l g i c , v i t a m i n a n d a m i n o a c i d . T h e r e a p p e a r t h e m o s t p r o m i
6、 s i n g p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s s u c h a s v i t a m i n i n t e r m e d i a t e s , h e t e r o c y c l i c f l u o r i d e a n d c h i r a l i n t e r m e d i a t e . T h e s u g g e s t i o n s f o rp h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s r e s e a r c
7、 h a n d d e v e l o p m e n t a r e g i v e n .K e y w o r d s : p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s ; m a r k e t s i t u a t i o n ; t r e n d s作 者 简 介 : 侯 仲 轲 ( 1 9 6 7 - ) , 男 , 湖 南 衡 阳 人 , 研 究 员 , 博 士 , 主 要 从 事 医 药 及 中 间 体 的 研 究 开 发 。 ( E - m a i l : h o u z k y a h o o . c o
8、 m )收 稿 日 期 : 2 0 0 6 - 0 7 - 2 5综 述 与 专 论! ! ! ! ! ! ! ! !1 世 界 医 药 及 中 间 体 市 场 概 况1 . 1 世 界 药 品 市 场全 球 医 药 市 场 保 持 了 数 十 年 的 高 速 、 稳 定 的 发展 , 上 世 纪 9 0 年 代 是 全 球 医 药 产 业 发 展 的 黄 金 期 ,许 多 产 品 成 为 重 磅 炸 弹 药 物 , 重 磅 炸 弹 药 物 十 年 来 增长 近 4 倍 。 2 0 0 4 年 全 球 医 药 市 场 突 破 5 0 0 0 亿 美 元 ,北 美 是 最 大 的 药 品 市 场
9、 中 心 1 , 2 。大 量 专 利 药 品 面 临 到 期 , 到 2 0 0 5 年 , 销 售 量 前1 0 0 位 的 处 方 药 中 有 5 3 % 专 利 到 期 , 它 们 在 1 9 9 8 年的 销 售 收 入 达 到 5 3 0 亿 美 元 。 随 着 品 牌 药 专 利 到 期 ,对 低 价 药 物 的 需 求 使 得 非 专 利 药 市 场 越 来 越 大 , 2 0 0 4年 非 专 利 药 销 售 增 长 9 . 7 % , 非 专 利 药 申 请 A N D A 数量 从 2 0 0 3 年 的 3 2 0 件 增 加 到 2 0 0 4 年 的 6 3 5 件
10、 , 预 计到 2 0 0 9 年 , 全 球 非 专 利 药 品 将 拥 有 6 9 0 亿 美 元 的 市场 3 。1 . 2 世 界 中 间 体 市 场医 药 中 间 体 包 括 中 间 体 化 学 品 、 活 性 药 物 组 分 、非 活 性 添 加 组 分 及 生 产 过 程 化 学 品 。 近 年 来 世 界 医 药中 间 体 年 销 售 额 4 0 0 7 0 0 亿 美 元 。 增 速 最 快 的 是 高 活性 成 分 ( H P A P I s ) 4 、 危 险 化 学 品 ( H C ) 5 和 生 物 医 药中 间 体 6 。 高 活 性 成 分 ( H P A P I
11、 s ) 市 场 以 每 年 1 9 % 的速 度 增 长 , 预 计 可 从 2 0 0 5 年 的 3 . 1 3 亿 美 元 发 展 到2 0 0 9 年 的 6 . 2 8 美 元 7 。世 界 品 牌 大 制 药 企 业 专 注 于 提 高 核 心 竞 争 力 , 侧重 药 物 的 研 发 与 销 售 。 为 了 缩 短 新 药 研 发 周 期 , 降 低新 药 研 发 费 用 , 提 高 资 金 周 转 率 , 中 间 体 一 般 都 是 外包 订 制 生 产 。 由 于 亚 洲 特 别 是 中 国 和 印 度 制 造 成 本 低廉 , 加 上 近 年 来 其 产 品 质 量 和
12、信 誉 的 提 高 , 欧 洲 和 北美 的 制 药 厂 商 大 量 从 中 国 和 印 度 采 购 中 间 体 , 且 其 兼并 重 组 大 都 面 向 印 度 和 中 国 8 , 9 。 印 度 已 不 满 足 于 一般 中 间 体 化 学 品 的 生 产 , 开 始 介 入 高 活 性 成 分精 细 化 工 中 间 体6 第 3 6 卷( H P A P I s ) 市 场 。 印 度 有 7 0 家 G M P 精 细 化 学 品 生 产厂 , 仅 次 于 美 国 , 而 其 生 产 的 产 品 价 格 只 有 北 美 的 一半 1 0 。 中 国 医 药 中 间 体 在 过 去 几
13、年 发 展 很 快 , 每 年 以两 位 数 的 速 度 增 长 。 欧 洲 和 北 美 很 多 大 的 制 药 公 司 纷纷 在 中 国 设 立 或 合 作 建 立 中 间 体 生 产 厂 家 1 1 , 1 2 , 甚 至印 度 也 在 中 国 建 立 生 产 基 地 。 中 国 在 危 险 化 学 品 合 成技 术 如 溴 化 、 光 气 化 方 面 势 头 良 好 , 但 手 性 与 低 温 合成 技 术 还 较 为 落 后 。世 界 医 药 中 间 体 生 产 技 术 近 年 来 得 到 了 很 大 发展 , 其 中 组 合 化 学 、 生 物 催 化 、 细 胞 生 化 、 手 性
14、 化学 、 多 肽 合 成 、 碳 水 化 合 物 的 合 成 等 新 技 术 , 使 生 产效 率 更 高 、 对 环 境 更 为 友 好 。2 中 国 医 药 及 中 间 体 市 场 概 况2 . 1 中 国 药 品 市 场中 国 医 药 市 场 成 长 迅 速 , 1 9 9 6 2 0 0 5 年 年 均 增 长率 1 6 % 。 2 0 0 5 年 化 学 原 料 药 2 4 大 类 产 品 产 量 完 成4 6 . 8 万 t , 比 上 年 同 期 增 长 1 5 . 8 % , 供 应 出 口 量 完 成2 0 . 8 7 % 万 t , 比 上 年 同 期 增 长 6 . 4
15、 1 % , 供 应 出 口 量 占产 量 的 4 4 . 5 6 % 1 3 。重 点 原 料 药 类 中 抗 感 染 类 药 物 产 量 达 到 9 万 t ,增 长 了 1 4 . 7 1 % , 比 同 期 增 加 7 % ; 解 热 镇 痛 药 产 量7 . 6 万 t , 增 长 1 1 . 3 2 % ; 抗 寄 生 虫 类 增 长 2 3 % , 产 量近 5 万 t ; 维 生 素 类 产 量 达 1 4 万 t , 比 2 0 0 0 年 增 加1 4 0 % 。根 据 海 关 提 供 的 数 据 , 6 7 个 重 点 原 料 药 与 中 间体 出 口 产 品 2 0 0
16、 5 年 出 口 金 额 达 2 4 亿 美 元 , 相 比 增 长1 8 . 7 5 % , 主 要 出 口 目 的 国 为 美 国 、 印 度 、 德 国 、 荷兰 、 日 本 等 。 有 机 酸 类 为 最 大 出 口 品 种 , 其 出 口 量 达到 6 6 5 2 0 0 t , 出 口 金 额 达 到 8 1 9 5 6 万 美 元 。 其 次 是杂 类 药 物 , 出 口 量 3 6 5 7 6 9 t , 氨 基 酸 类 、 维 生 素 类 、抗 生 素 类 、 解 热 镇 痛 药 等 出 口 量 也 都 在 7 万 t 以 上 。2 . 2 中 国 中 间 体 市 场目 前
17、, 我 国 每 年 约 需 化 工 配 套 的 原 料 及 中 间 体2 0 0 0 多 种 , 需 求 量 超 过 2 5 0 万 t / a 。 经 过 3 0 多 年 的发 展 , 我 国 医 药 生 产 所 需 的 化 工 原 料 和 中 间 体 已 基 本能 够 配 套 。 我 国 的 中 间 体 生 产 主 要 在 抗 菌 素 和 解 热 镇痛 药 方 面 。2 . 2 . 1 抗 菌 素 及 中 间 体抗 生 素 类 药 物 主 要 有 - 内 酰 胺 类 和 喹 诺 酮 类 。1 ) - 内 酰 胺 类 抗 生 素 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 分 青 霉 素 和 头 孢 类
18、 , 我 国 的 青霉 素 产 量 居 世 界 前 列 , 大 量 供 应 出 口 , 头 孢 类 抗 生 素基 本 上 能 够 自 给 自 足 。我 国 几 乎 可 以 生 产 所 有 的 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 和其 配 套 的 中 间 体 , 而 且 成 本 低 , 大 量 出 口 。 以 - 内酰 胺 类 抗 生 素 的 主 要 配 套 中 间 体 苯 乙 酸 为 例 , 我 国 现有 苯 乙 酸 生 产 厂 家 近 3 0 家 , 总 年 产 能 力 约 2 万 t 。 但多 数 企 业 规 模 偏 小 , 最 大 的 仅 2 0 0 0 t / a 。 2 0 0 3 年
19、国内 苯 乙 酸 总 需 求 量 约 1 . 4 万 t , 其 中 青 霉 素 G 占 8 5 % ,医 药 占 4 % , 香 料 占 7 % , 农 药 及 其 它 领 域 占 4 % 。 随着 国 内 香 料 、 医 药 、 农 药 等 行 业 的 发 展 , 苯 乙 酸 需 求量 将 进 一 步 增 加 。2 ) 喹 诺 酮 类 抗 菌 及 中 间 体喹 诺 酮 类 抗 菌 素 杀 菌 谱 广 、 毒 副 作 用 小 , 且 价 格适 中 , 为 近 年 发 展 较 快 的 一 类 抗 菌 素 。 我 国 已 开 发 并已 投 入 批 量 生 产 的 喹 诺 酮 类 抗 菌 素 主
20、要 有 诺 氟 沙 星 、环 丙 沙 星 、 氧 氟 沙 星 等 , 约 占 国 内 喹 诺 酮 类 抗 菌 素 总产 量 的 9 8 % 。喹 诺 酮 类 一 般 由 含 氟 苯 环 环 合 成 含 氟 喹 啉 类 化 合物 后 与 哌 嗪 ( 或 甲 基 哌 嗪 ) 缩 合 而 得 。 我 国 是 世 界 含氟 药 物 和 中 间 体 产 量 最 大 的 国 家 之 一 , 其 中 8 0 % 以 上含 氟 中 间 体 供 应 出 口 , 目 前 生 产 能 力 普 遍 过 剩 。 三 氟甲 苯 类 中 间 体 发 展 较 晚 , 近 年 来 发 展 速 度 较 快 。 含 氟吡 啶 类
21、中 间 体 的 合 成 技 术 , 将 成 为 今 后 几 年 国 内 含 氟中 间 体 研 发 的 主 要 方 向 之 一 。2 . 2 . 2 解 热 镇 痛 药 及 中 间 体我 国 已 成 为 世 界 最 大 的 解 热 镇 痛 药 生 产 国 , 阿 斯匹 林 、 扑 热 息 痛 、 安 乃 近 三 大 品 种 的 产 量 均 超 过 1 万t / a , 为 解 热 镇 痛 药 配 套 生 产 的 中 间 体 产 量 大 , 生 产企 业 多 。 由 于 解 热 镇 痛 药 的 合 成 过 程 污 染 较 严 重 , 美国 和 西 欧 正 逐 步 放 弃 生 产 其 原 料 药 ,
22、 改 而 从 中 国 购买 , 因 此 我 国 解 热 镇 痛 药 的 产 量 增 长 很 快 , 预 计 今 后还 将 以 每 年 8 % 左 右 的 速 度 增 长 。对 氨 基 酚 是 合 成 扑 热 息 痛 的 重 要 中 间 体 , 近 年 来也 增 长 迅 速 。 2 0 0 5 年 国 内 扑 热 息 痛 产 量 约 4 . 5 万 t / a ,主 要 用 于 医 药 工 业 , 加 上 在 其 它 领 域 的 应 用 , 对 氨 基酚 总 需 求 量 超 过 5 万 t / a , 还 存 在 一 定 的 市 场 缺 口 。3 重 点 发 展 的 药 物 及 其 中 间 体重
23、 点 发 展 的 中 间 体 有 第 二 、 三 、 四 代 头 孢 菌 素 中间 体 、 第 三 、 四 代 喹 诺 酮 类 药 物 中 间 体 、 新 型 抗 高 血压 药 物 中 间 体 、 新 型 抗 高 血 脂 药 物 中 间 体 、 抗 溃 疡 药的 中 间 体 、 抗 癌 药 及 抗 病 毒 药 物 的 中 间 体 、 中 枢 神 经药 物 中 间 体 、 手 性 药 物 中 间 体 、 维 生 素 及 各 种 氨 基酸 。 最 具 前 景 的 中 间 体 品 种 有 如 下 几 种 。3 . 1 维 生 素 类 中 间 体 1 4 1 ) 山 梨 醇山 梨 醇 主 要 应 用
24、于 维 生 素 C 的 生 产 。 现 有 生 产 企业 1 0 家 , 2 0 0 4 年 产 量 超 过 6 0 万 t / a 。 我 国 维 生 素 C第 6 期 7侯 仲 轲 , 等 : 医 药 中 间 体 市 场 动 态 与 发 展 趋 势原 料 药 生 产 能 力 已 占 到 全 球 产 能 的 7 0 % 左 右 , 因 此 山梨 醇 工 业 发 展 迅 猛 。 但 是 由 于 我 国 山 梨 醇 的 产 品 质 量不 及 进 口 产 品 , 不 少 制 药 企 业 和 牙 膏 生 产 企 业 都 采 用进 口 产 品 或 部 分 进 口 产 品 搭 配 国 产 品 使 用 ,
25、 导 致 近 年我 国 山 梨 醇 进 口 较 多 。2 ) 异 植 物 醇异 植 物 醇 主 要 是 维 生 素 E 的 生 产 。 目 前 , 维 生 素E 已 成 为 国 际 市 场 上 用 途 广 泛 、 产 销 量 极 大 的 主 要 维生 素 品 种 , 国 内 外 市 场 前 景 广 阔 。 国 外 主 要 生 产 厂 家有 瑞 士 罗 氏 公 司 、 法 国 罗 纳 - 普 朗 克 公 司 、 德 国 巴 斯夫 公 司 、 德 国 赫 斯 特 公 司 、 美 国 路 迪 亚 公 司 、 日 本 高砂 香 料 公 司 等 , 多 采 用 罗 氏 法 生 产 , 总 生 产 能 力
26、 约 为2 . 5 万 t / a , 产 量 约 为 1 . 9 万 t / a 。 国 内 异 植 物 醇 研 究开 发 与 生 产 起 步 较 晚 , 目 前 正 处 于 发 展 阶 段 。3 ) 三 甲 基 氢 醌以 三 甲 基 氢 醌 为 主 环 , 与 侧 链 C 异 植 物 醇 在 硫酸 作 缩 合 剂 条 件 下 , 通 过 在 乙 酸 乙 酯 中 加 热 缩 合 可制 得 维 生 素 E 。 世 界 三 甲 基 氢 醌 主 要 生 产 公 司 有 德国 巴 斯 夫 公 司 、 瑞 士 罗 氏 公 司 、 法 国 罗 纳 - 普 朗 克 公司 、 日 本 C h u o K a
27、 s e i h i n 公 司 等 , 总 生 产 能 力 约 为 1 . 8万 t / a 。 目 前 我 国 生 产 能 力 约 为 3 5 0 0 t / a , 产 量 约2 0 0 0 t / a , 而 国 内 需 求 量 约 为 3 8 0 0 t / a , 随 着 我 国 饲料 工 业 需 要 大 量 的 合 成 维 生 素 E , 预 计 今 后 几 年 需 求量 将 达 到 6 0 0 0 t / a 。4 ) 紫 罗 兰 酮 - 紫 罗 兰 酮 是 合 成 维 生 素 E 和 维 生 素 A 的 重 要中 间 体 。 目 前 , 国 内 上 海 香 料 总 厂 等 以
28、 苍 子 油 为 原料 , 经 精 馏 提 纯 得 到 柠 檬 醛 , 与 丙 酮 ( - 甲 基 紫 罗兰 酮 则 与 甲 乙 酮 ) 在 碱 性 条 件 下 缩 合 , 以 浓 硫 酸 环 化则 能 合 成 - 紫 罗 兰 酮 。 国 外 以 异 戊 二 烯 为 原 料 , 先合 成 甲 基 庚 烯 酮 , 然 后 炔 化 为 脱 氢 芳 樟 醇 , 进 而 分 子重 排 制 取 柠 檬 醛 。 该 工 艺 路 线 的 柠 檬 醛 生 产 成 本 低 于山 苍 子 油 中 柠 檬 醛 的 成 本 。 紫 罗 兰 的 市 场 用 量 很 大 ,主 要 用 于 维 生 素 A 生 产 。 全
29、球 维 生 素 A 的 产 量 从 原 来的 3 0 0 0 4 0 0 0 t / a 增 至 去 年 的 6 0 0 0 8 0 0 0 t / a 。 高 速 增长 的 维 生 素 A 也 带 动 了 - 紫 罗 兰 酮 消 耗 量 的 增 长 。3 . 2 含 氟 药 物 中 间 体 1 5 1 ) 2 , 4 - 二 氯 氟 苯2 , 4 - 二 氯 氟 苯 是 合 成 含 氟 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 的 起始 原 料 , 这 类 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 因 其 卓 越 的 疗 效 而 发展 迅 速 , 其 代 表 产 品 如 氟 哌 酸 、 环 丙 氟 哌 酸 、
30、氟 嗪 酸等 。 环 丙 氟 哌 酸 全 球 销 售 额 在 1 0 亿 美 元 以 上 。 我 国生 产 厂 家 主 要 有 江 苏 暨 阳 化 工 集 团 、 江 苏 射 阳 氟 都 化工 有 限 公 司 、 浙 江 台 州 经 纬 化 工 有 限 公 司 、 江 西 德 安氟 化 学 有 限 公 司 等 。 目 前 , 2 , 4 - 二 氯 氟 苯 合 成 的 工 业路 线 有 : 苯 胺 法 , 即 用 苯 胺 与 氟 化 氢 反 应 然 后 再硝 化 、 氯 化 , 工 艺 反 应 温 度 低 , 收 率 7 0 % ; 邻 、对 二 氯 苯 法 , 即 用 邻 、 对 二 氯 苯
31、 在 浓 硝 酸 和 浓 硫 酸 存在 下 反 应 , 然 后 在 1 2 0 1 5 0 下 用 氟 化 钾 氟 化 , 再 在1 8 0 2 0 0 氯 化 , 总 收 率 5 3 % ; 二 硝 基 氯 苯 法 , 该法 原 料 及 催 化 剂 较 容 易 得 到 , 但 是 氟 化 温 度 难 控 制 ,总 收 率 5 5 % 。2 ) 3 - 氯 - 4 - 氟 苯 胺3 - 氯 - 4 - 氟 苯 胺 是 生 产 氟 哌 酸 的 主 要 原 料 。 每 年需 氟 氯 苯 胺 约 1 0 0 0 t 。 目 前 一 般 采 用 对 硝 基 氯 苯 为 原料 经 氯 化 、 还 原 等
32、 步 骤 制 得 。 国 内 总 生 产 能 力 约 8 0 0t / a , 实 际 不 足 4 0 0 t / a , 且 产 品 质 量 欠 佳 , 部 分 依 赖进 口 。 3 - 氯 - 4 - 氟 苯 胺 在 国 际 市 场 上 也 十 分 走 俏 。3 ) 间 三 氟 甲 基 苯 胺 1 6 间 三 氟 甲 基 苯 胺 是 重 要 的 医 药 中 间 体 , 用 其 可 合成 抗 疟 药 物 甲 氟 喹 、 消 炎 镇 痛 药 氟 芬 那 酸 、 尼 氟 灭酸 、 利 尿 药 苄 氟 噻 嗪 、 氢 氟 噻 嗪 、 抗 抑 郁 药 氟 伏 沙明 、 镇 痛 药 夫 洛 非 宁 ,
33、 另 外 还 可 以 合 成 消 炎 药 物 氟 灭酸 丁 酯 、 莫 尼 氟 酯 、 氟 沙 仑 ; 皮 肤 用 杀 菌 剂 二 氟 二 苯脲 T F C ; 抗 前 列 腺 药 物 氟 硝 丁 酰 胺 剂 多 种 强 安 定 抗 精神 病 药 物 等 。 以 间 三 氟 硝 基 苯 为 原 料 还 原 得 到 间 三 氟甲 基 苯 胺 、 是 国 外 工 业 化 生 产 中 最 常 用 的 合 成 方 法 ,传 统 的 还 原 工 艺 采 用 硫 化 铵 、 硫 化 铁 或 铁 粉 进 行 还原 , “ 三 废 ” 多 , 环 境 污 染 严 重 , 产 品 质 量 较 差 。 为 了避
34、免 这 些 问 题 , 国 外 目 前 多 采 用 催 化 剂 加 氢 工 艺 。4 ) 2 , 2 , 2 - 三 氟 乙 醇 1 7 三 氟 乙 醇 作 为 一 种 基 础 含 氟 有 机 中 间 体 , 在 医 药行 业 中 最 主 要 的 用 途 是 作 为 麻 醉 剂 , 以 三 氟 乙 醇 胃 原料 开 发 出 低 毒 的 异 氟 烷 和 高 性 能 的 新 型 麻 醉 剂 去 氯 氟烷 ; 三 氟 乙 醇 可 以 将 三 氟 甲 基 等 作 为 功 能 基 引 进 药 物的 结 构 中 , 由 其 合 成 主 要 药 物 有 中 枢 神 经 兴 奋 剂 氟 替尔 、 取 代 吡
35、啶 类 胃 壁 细 胞 质 子 泵 阻 断 剂 ( 用 作 抗 溃 疡剂 ) 如 L a n s o p r a z o l e 和 P a r i p r a z o l e 等 、 抗 心 率 失 常 药物 氟 卡 同 胺 、 镇 痛 药 物 苯 并 二 氮 杂 卓 和 排 尿 困 难 治 疗药 物 K M D - 3 2 1 2 等 。 国 内 浙 江 大 学 、 上 海 有 机 所 和 浙江 化 工 研 究 院 等 开 发 的 三 氟 氯 乙 烷 法 最 具 发 展 前 景 。5 ) 2 , 3 , 4 , 5 - 四 氟 苯 甲 酸 1 8 2 , 3 , 4 , 5 - 四 氟 苯
36、 甲 酸 主 要 用 于 制 备 第 三 、 四 代 喹诺 酮 类 抗 菌 药 物 左 旋 氧 氟 沙 星 、 氟 罗 沙 星 、 洛 美 沙星 、 卢 氟 沙 星 和 斯 帕 沙 星 等 。 2 , 3 , 4 , 5 - 四 氟 苯 甲 酸 合成 路 线 众 多 , 但 是 比 较 有 发 展 前 景 的 合 成 路 线 是 以3 , 4 , 5 , 6 - 四 氯 邻 苯 二 甲 酸 酐 和 苯 胺 为 原 料 , 在 乙 酸 存在 下 缩 合 , 然 后 在 D M F 存 在 下 用 氟 化 钾 氟 化 、 开 环 ,在 D M S O 存 在 下 脱 羧 , 最 后 水 解 得 到
37、 产 品 。 目 前 国 内许 多 单 位 进 行 研 究 , 建 有 几 套 中 试 装 置 , 未 见 工 业 化报 道 , 其 中 有 小 批 量 商 品 供 应 的 是 浙 江 义 乌 耀 营 精 细化 工 研 究 所 。3 . 3 杂 环 类 中 间 体 1 9 1 ) 吡 啶 类 化 合 物吡 啶 及 其 衍 生 物 是 医 药 、 农 药 的 重 要 基 础 原 料 ,广 泛 应 用 于 医 药 中 间 体 、 农 药 中 间 体 、 饲 料 原 料 以 及其 它 领 域 。 吡 啶 可 生 产 医 药 品 头 孢 立 新 、 强 的 松 、 醋酸 地 塞 米 松 、 磺 胺 类
38、 硫 酸 哌 酸 、 氢 化 可 的 松 、 碘 苷 、黄 体 酮 等 数 十 种 药 物 。 吡 啶 类 主 要 包 括 2 - 甲 基 吡 啶 、3 - 甲 基 吡 啶 、 4 - 甲 基 吡 啶 和 2 - 甲 基 - 5 - 乙 基 吡 啶 。2 , 6 - 二 甲 基 吡 啶 可 用 于 生 产 广 谱 驱 虫 药 、 可 的 松 、乙 酸 酯 、 烟 酸 等 。 2 , 4 , 6 - 三 甲 基 吡 啶 可 用 于 制 取 植 物生 长 素 、 口 服 避 孕 药 ( 甲 基 孕 酮 ) 和 维 生 素 A 等 。3 , 3 , 5 - 三 甲 基 吡 啶 是 合 成 抗 溃 疡
39、 药 奥 美 拉 唑 的 关 键 中间 体 。 目 前 世 界 总 生 产 能 力 为 1 0 万 t / a , 其 中 合 成 法生 产 占 9 0 % 。 2 0 0 0 年 以 前 我 国 没 有 合 成 法 生 产 , 仍采 用 传 统 分 离 煤 焦 油 法 , 产 量 仅 2 0 0 t / a 。 2 0 0 0 年 比利 时 R e i l l y 公 司 与 南 通 醋 酸 厂 合 作 建 立 了 1 . 1 万 t / a的 合 成 吡 啶 装 置 , 其 中 5 0 0 0 t 供 应 南 通 先 正 达 公 司生 产 农 药 。 由 于 国 内 医 药 、 饲 料 原
40、 料 等 对 吡 啶 类 化 合物 的 需 求 量 大 增 , 产 品 供 不 应 求 。2 ) 咪 唑 类 化 合 物2 - 甲 基 咪 唑 主 要 用 于 生 产 治 疗 滴 虫 病 、 胃 病 、 消炎 药 , 同 时 用 作 抗 真 菌 药 和 防 霉 剂 等 。 国 内 有 近 1 0家 生 产 厂 , 生 产 能 力 约 4 0 0 0 t / a , 基 本 满 足 国 内 要求 , 但 由 于 合 成 技 术 不 高 , 产 品 质 量 难 以 满 足 下 游 产品 的 要 求 。4 - 甲 基 咪 唑 又 名 甲 氰 脒 胍 , 主 要 用 于 合 成 大 宗 胃药 西 咪
41、替 丁 。 目 前 我 国 已 经 成 为 西 咪 替 丁 主 要 生 产 国和 供 应 国 , 国 内 制 药 厂 以 4 - 甲 基 咪 唑 为 原 料 的 药 厂生 产 能 力 约 4 0 0 0 t , 仅 此 一 项 每 年 消 耗 4 - 甲 基 咪 唑1 8 0 0 t 。 工 艺 一 般 采 用 丙 酮 醛 法 , 即 以 丙 酮 醛 、 甲 醛字 酸 性 介 质 中 与 铵 盐 或 氨 气 缩 合 而 得 。 由 于 还 有 其 它用 途 , 如 作 环 氧 树 脂 固 化 剂 和 金 属 表 面 防 护 剂 等 , 预计 4 - 甲 基 咪 唑 的 需 求 量 将 达 到
42、3 5 0 0 t / a 。5 - 硝 基 咪 唑 广 泛 用 于 消 炎 抗 感 染 药 物 甲 硝 唑 、 替硝 唑 、 奥 硝 唑 、 赛 克 硝 唑 等 , 其 中 甲 硝 唑 和 替 硝 唑 国内 销 售 超 过 1 0 亿 元 。 许 多 新 型 药 物 含 有 硝 基 咪 唑 结构 , 国 内 生 产 与 开 发 前 景 广 阔 。4 - 甲 酰 基 咪 唑 是 抗 癌 新 药 g i r o l l i n e 和 组 氨 酸 极 其衍 生 物 的 中 间 体 2 0 , 国 外 市 场 较 大 , 但 其 合 成 不 容易 , 国 内 没 有 生 产 。3 ) 哌 嗪 类
43、化 合 物以 哌 嗪 为 原 料 可 以 合 成 2 0 多 个 医 药 品 种 , 主 要用 于 合 成 氟 哌 酸 、 吡 哌 酸 、 利 福 平 等 药 物 。 此 外 , 西药 脉 平 宁 是 一 种 新 型 高 效 降 压 药 , 主 要 成 分 是 哌 唑嗪 ; 茶 碱 乙 酸 盐 哌 嗪 可 用 于 治 疗 烧 伤 、 休 克 和 高 血压 ; 哌 嗪 基 烷 胺 基 的 喹 啉 和 吡 啶 具 有 抗 癌 活 性 ; 各 种哌 嗪 基 醇 及 其 衍 生 物 具 有 麻 醉 性 能 ; 己 二 酸 哌 嗪 是 常见 的 驱 虫 药 。世 界 哌 嗪 年 产 1 万 t , 生
44、产 厂 家 主 要 分 布 在 美 国 、西 欧 和 日 本 等 工 业 发 达 国 家 和 地 区 , 通 常 都 是 乙 撑 胺的 联 产 品 。目 前 国 内 对 哌 嗪 的 需 求 量 将 达 到 3 5 0 0 t / a 左 右 ,其 中 8 0 % 的 需 求 是 无 水 哌 嗪 , 由 于 国 内 缺 乏 无 水 哌 嗪生 产 装 置 , 因 此 年 进 口 量 高 达 2 8 0 0 t / a 左 右 。 我 国 哌嗪 的 主 要 生 产 厂 家 有 1 0 余 家 , 但 由 于 技 术 和 质 量 原因 , 目 前 实 际 有 产 品 的 仅 7 8 家 , 规 格 多
45、 为 六 水 哌 嗪 。4 ) 嘧 啶 类 化 合 物 2 1 近 年 来 , 许 多 合 成 的 医 药 和 农 药 结 构 中 含 有 嘧 啶环 , 这 促 进 了 嘧 啶 类 化 合 物 的 发 展 。 如 4 - 氨 基 - 2 , 6 -二 甲 基 嘧 啶 是 医 药 磺 胺 二 甲 基 异 嘧 啶 的 中 间 体 、 2 , 4 -二 氨 基 - 6 - 羟 基 嘧 啶 ( 可 生 产 抗 贫 血 药 叶 酸 ) 。 同 时 ,2 - 巯 基 - 4 - 甲 基 - 6 - 羟 基 嘧 啶 和 2 - 氯 - 4 - 甲 基 - 6 - 甲 氧基 嘧 啶 分 别 是 心 血 管 药
46、 生 潘 丁 和 解 热 镇 病 消 炎 药 嘧 啶吡 唑 的 中 间 体 , 4 , 6 - 二 氯 - 5 - 硝 基 - 2 - 甲 基 嘧 啶 是 合成 抗 血 压 新 药 莫 索 尼 定 的 重 要 中 间 体 , 5 - 溴 嘧 啶 是 合成 嘧 啶 叔 醇 类 农 药 的 关 键 中 间 体 。5 - 氟 尿 嘧 啶 是 一 种 含 氟 杂 环 类 医 药 中 间 体 , 如 合成 卡 莫 氟 、 羟 烷 基 氟 尿 苷 等 一 系 列 高 效 低 毒 抗 肿 瘤 药物 , 通 常 采 用 缩 合 环 化 、 直 接 氟 化 等 方 法 制 得 。5 - 甲 氧 基 尿 嘧 啶
47、是 合 成 嘧 啶 核 糖 核 酸 和 嘧 啶 脱氧 核 糖 核 酸 的 重 要 中 间 体 , 目 前 核 苷 酸 类 物 质 是 抗癌 抗 病 毒 主 要 物 质 , 5 - 甲 氧 基 尿 嘧 啶 是 基 础 的 尿 嘧啶 类 核 酸 类 药 物 的 基 础 中 间 体 , 可 以 合 成 系 列 重 要的 抗 癌 新 药 。5 ) 吲 哚 类 化 合 物以 吲 哚 为 原 料 可 以 合 成 - 吲 哚 乙 酸 、 - 吲 哚 丙酸 、 - 吲 哚 丁 酸 , 这 3 种 物 质 是 植 物 生 长 激 素 。 由 吲哚 出 发 合 成 的 色 胺 酸 是 动 物 生 长 必 需 的
48、一 种 氨 基 酸 ,可 用 于 抗 蛋 白 缺 乏 症 ; 2 - 苯 基 吲 哚 类 衍 生 物 是 一 类 非甾 族 化 合 物 型 的 雌 激 素 体 配 体 ; 5 - 甲 氧 基 吲 哚 是 合 成马 来 酸 替 加 色 罗 ( 国 内 商 品 名 为 泽 马 可 ) 的 重 要 中 间体 , 后 者 是 治 疗 肠 易 激 性 综 合 症 的 特 效 药 物 。 松 果 激素 ( 又 名 脑 白 金 ) 是 多 种 畅 销 保 健 品 的 主 要 成 分 , 也是 由 5 - 甲 氧 基 吲 哚 合 成 的 。 目 前 全 球 吲 哚 生 产 主 要集 中 在 美 国 、 西 欧
49、 和 日 本 等 发 达 国 家 , 年 生 产 能 力 约7 0 0 0 t / a , 我 国 主 要 依 赖 进 口 。6 ) 3 - 乙 酰 氨 基 吡 咯 烷3 - 乙 酰 胺 基 吡 咯 烷 主 要 合 成 第 三 代 氟 喹 诺 酮 类 药精 细 化 工 中 间 体8 第 3 6 卷物 托 氟 沙 星 , 托 氟 沙 星 是 日 本 开 发 的 新 型 喹 诺 酮 类 抗菌 药 物 , 多 种 抗 菌 活 性 优 于 目 前 广 泛 使 用 的 环 丙 沙星 , 具 有 发 展 前 景 。 3 - 乙 酰 氨 基 吡 咯 烷 合 成 是 以 苄 胺为 起 始 原 料 , 经 过 烷 基 化 、 加 成 、 环 化 、 脱 羧 、 成肟 、 催 化 加 氢 、 乙 酰 化 , 再 经 过 加 氢 脱 苄 而 得 。 国 内已 经 开 始 研 究 开 发 , 但 未 见 工 业 化 报 道 。 另 外 3 - 乙酰 胺 基 吡 咯 烷 还 可 以 合 成 药 物 克 林 沙 星 和 A B T - 7 1 9 。这 两 种 药 物 国 内 也 开 始 研 究 与 开 发 , 目 前
