1、队列研究,主要内容定义、特点及类型实施原则资料分析方法优点与局限,定义： 是在特定范围的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露水平分成若干个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组的发病率或死亡率，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 其他名称：定群研究、群组研究、前瞻性研究,队列研究原理示意图,特点：1.属于观察性研究方法2.设立对照组3.观察方向由“因”至“果”4.能验证暴露与疾病的因果关系假设5.可研究一种因素和多种疾病之间的关系,种类 前瞻性队列研究（prospective cohort study)：研究对象的确定和分组是根据研究开始时所获得的
2、现实资料而决定，观察开始时病例尚未出现，需要追踪观察一定时间才能获得发病或死亡的结果。 历史性队列研究(historical cohort study)：亦称回顾性队列研究。研究对象的确定和分组是根据研究开始时已掌握的历史资料中的暴露情况而定，疾病的结局在研究开始时已经从历史资料中获得。,第一节 概述,随访,随访,暴露组,非暴露组,总体,前瞻性队列研究,历史性队列研究,开始时间,发病,未发病,发病,未发病,研究的设计与实施原则一、暴露人群的选择二、非暴露人群的选择三、样本含量四、资料的收集,1.暴露人群的选择 （1）职业暴露人群：首选。 （2）特殊暴露人群：由于特殊原因暴露于某特殊因素的人群。
3、 （3）一般人群：一般人群或有组织的人群团体中的暴露者。 （4）有组织的团体：利用他们的组织系统，便于有效地收集随访资料,2.对照人群的选择 基本要求：保证与暴露组的齐同可比性 内对照 选定的一群研究对象内部既包含了暴露组，又包含了对照组，不需到另外的人群 去找 外对照 当选择职业人群或特殊暴露人群做暴露人群时,不能从这些人群中选对照，到该人群之外去寻找对照。 人群对照 利用整个地区的现成的发病或死亡统计资料，以全人口率为对照 多重对照用上述两种或两种以上的形式同时作对照，以减少只用一种对照所带来的偏倚。,3.样本含量的估计 影响样本含量的因素1）非暴露人群或全人群中被研究疾病的发病率P0 2
4、）暴露人群的发病率P1 ， P1-P0 差值越大，样本量越小。 3）显著性水平 取0.01时样本量大于取0.05。 4）把握度1-，指能够发现疾病与病因之间确实有关系的概率，把握度定得越高，样本量愈大。,样本含量的计算 式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，q=1-p，Z和Z为标准正态分布下的面积，可查表求得。,4.资料收集：,与暴露有关的材料，与结局有关的终点资料，可能与产生混杂作用有关的资料(分析因果关系用)。 资料收集往往不限于单一的规定变量，还应收集不同暴露水平和多种疾病的结局（一因多果）,基线资料的收集基线资料一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病
5、与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史等。获取基线资料的方式一般有下列四种：1、查阅记录或档案2、访问研究对象或其它能够提供信息的人3、对研究对象进行体格检查和实验室检查4、环境调查与检测,追踪结局资料的收集： 随访直接：函件调查访问调查定期检查间接：医院病历死亡登记疾病报告,结局变量：是指研究对象出现的预期疾病或结局，是观察的终点观察终点 （end-point）观察终点就是指研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。观察的终止时间观察终止时间是指整个研究工作截止的时间。,资料分析 表格整理队列研究累积发病率资料整
6、理表-暴露史 病例 非病例 合 计 发病率-有 a b N1=a+b a/N1无 c d N0=c+d c/N0-合计 M1=a+c M0=b+d T M1/T-,一、人时的计算,计算原则为：从观察对象中剔除死亡，迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数折算人年。常用方法：精确法、 简化的近似法 、寿命表法。以个人为单位计算暴露人年 用近似法计算暴露人年应用寿命表法来计算暴露人年,（1）累积发病率（cumulative incidence）,变化范围： 0 1适用条件： 样本大，人口稳定，整齐的资料,二、率的计算,（2）发病密度 (incidence density),变化范围： 0 适用条件：
7、观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐,三、联系强度的测量 (1) 相对危险度(relative risk，RR)反映暴露与发病(或死亡)的关联强度的指标，是暴露组发病(死亡)率与非暴露组的发病(或死亡)率的比值。Ie：暴露组的率Io：非暴露组的率 意义：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大。,当RR=1时，表示暴露与疾病无关联； 当RR1时，疾病的危险因素，称为正关联，说明暴露使疾病的危险度增加 当RR1时，疾病的保护因素，称为负关联，说明暴露使疾病的危险度降低,RR与关联强度,(2)归因危险度AR (Attributable
8、risk),意义：是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,RR与AR的比较RR 说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数，具有病因学的意义。AR 对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生。具有疾病预防和公共卫生学上的意义。,意义 RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大,(3)归因危险度百分比（ARP）:又称为病因分值,指暴露人群中归因于暴露的发病
9、或死亡占全部病因的百分比。,（4）人群归因危险度（PAR）：是指总人群发病率中归因于暴露的部分。PAR=It- I0 （5）人群归因危险度百分比（PAR%）：表示人群中由于暴露于某因素所致的发病（死亡）占人群发病（死亡）的百分比。,（四）队列研究的优点及局限性 优点： （1）可直接获得两个组的发病率或死亡率，并可估RR、AR （2）可同时观察一种暴露与多种疾病的关系； （3）前因后果，检验病因假设能力强 （4）收集资料可靠，无回忆偏倚 缺点： （1）样本量大，不适用于罕见病 （2）费时、费力、费钱 （3）存在失访偏倚,吸烟与肺癌的研究 -DOLL和HILL,研究对象是全英国所有注册医生对照为不
10、吸烟的注册医生研究因素是吸烟研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等研究的终点指标是肺癌死亡方法是随访观察获得资料的方式是信访,研究的概况,研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59,600位医生，得到满意应答的40,701名，其中男性34,494人，女性6,207人。 此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。 分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人
11、年计算。,研究的结果,这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9，不吸烟者肺癌死亡率为0.07，其相对危险度为0.9/0.07=12.86 若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14g者，死亡率为0.47，15-24g者为0.86，25g及以上者为1.66，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。,戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系，即队列研究也观察到了一项自然预防试验的结果。 又观察到吸烟方式与肺癌的关系，吸纸烟者死亡率最高（1.25），吸烟斗者最低(0.38)。 城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌
12、死亡率也高于农村。 吸烟时烟吸入肺部的深度与肺癌发生多少也有关系，吸入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。,分析性研究中常见的偏倚及其防止措施,（一）选择偏倚及防止措施 1.概念:选择偏倚（selection bias）指由于研究对象与目标人群的特征存在着系统误差，使效应估计值与真值之间发生的偏差。 (1)入院率偏倚（admission bias）：又称伯克森偏倚(Berksons bias)，是在以医院为基础的病例对照研究中，由于各比较组中患不同疾病者的入院率不同所造成的偏倚。,(2)现患病例-新病例偏倚（prevalence-incidence bias）:又称奈曼偏倚（Neyman bias
13、）。在病例对照研究或现况研究中，用于研究的病例常为某病现患病例，若他们在与研究有关的某些特征方面不能代表新发病例，由此造成的偏倚称为现患病例-新病例偏倚。,(3)检出症候偏倚（detection signal bias）：指某因素与某疾病虽无关联，但该因素可引发该病的某些症状或体征。暴露于该因素者可因上述症状或体征到医院就诊，其中的患者因此而提早确诊，使暴露于该因素的人群有较高的该病检出率，以致得出该因素与该病相关的错误结论。 (4)无应答偏倚（non-response bias）： 无应答是指研究对象未对调查内容予以应答。 无应答者在某些与研究有关的特征上与应答者存在的系统误差称无应答偏倚。
14、,2.偏倚的控制： （一）要有周密、严谨的科研设计 规定严格的纳入标准和排除标准 设计严格的随机分组方法或随机抽样方法 病例对照研究中病例组尽量选择新发病例 调查敏感问题前应事先设计好调查方案和提问方法等。 （二）提高应答率、降低失访率 做好宣传工作获得调查对象的配合 采用无痛、无创、简便的调查方法 调查者应有细致的工作方法和热情的工作态度,（二）信息偏倚及防止措施 1.概念：信息偏倚(information bias)又称观察偏倚(observational bias)，指由于诊断疾病、测量暴露或结局的方法有问题，导致被比较各组间收集信息有差异而导致的误差。 （1）回忆偏倚（recall b
15、ias）：多发生于病例对照研究，指研究对象在回忆以往发生的事件时，比较组之间在回忆的准确性和完整性上存在的系统误差。虽调查事件的发生率及距今的时间距离可影响回忆的准确性，但比较组之间对调查事件关心程度的差异是引起回忆偏倚的主要原因。,（2）报告偏倚（reporting bias）：指由研究对象有意夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。 （3）调查者偏倚：调查人员在访问时下意识地，甚至有意识地选择性地收集资料，表现为对病例组作正向的启发性提问，而对对照组则不做诱导或负向诱导，由此产生虚假结论。 （4）错误分类偏倚（misclassification bias）：错误分类偏倚指由于判断疾病或暴露的标准不
16、明确或方法不当，未能准确地判断患病或暴露，并由此带来研究信息的偏差。,2.信息偏倚的控制： 要有严格的研究设计 严格规定资料收集方法 调查员掌握统一的调查技巧 尽量采用“盲法”观察 给暴露因素以客观的定义 制定统一而明确的疾病诊断标准等 加强资料收集过程中的质量控制 要加强对调查员和被调查者的宣传教育 监督调查员的工作 随机抽差被调查者,（三）混杂偏倚及防止措施 1.概念：在研究暴露因素与疾病的联系时，某个外界因素与研究中疾病和危险因素均有联系，又在比较的人群中分布不均，这一因素称为混杂因素。由于一个或多个混杂因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病（事件）之间的真实联系称为混杂偏倚或混杂（co
17、nfounding）。 混杂因素必须满足下列条件： 是所研究疾病的独立危险因子 必须与所研究因素有关,2.混杂偏倚的控制 （1）限制（restriction）：指针对可能存在的混杂因素，限制研究对象的纳入条件，仅在具备一定特征的人群中选择研究对象，以保证该特征在比较组之间的均衡性，排除其对研究结果的干扰。 （2）匹配（matching）：指为指示研究对象选择那些在某个和某些可疑混杂因素方面具有共同或相似暴露经历者为对照的方法。 （3）随机化（randomization）：在实验性研究中，随机化可使所有已知和未知的混杂因素在组间得到最大程度的均衡，并以此保证实验性研究较强的因果联系说服力。 （4）统计分析：混杂偏倚可经多种统计分析方法加以控制。,
