1、性腺疾病的诊断策略母义明解放军总医院内分泌科 北京 100853正常的性分化（Sex differentiation）从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在性分化过程中，胚胎期的性腺分化形成人的主性征，青春期的性腺发育加速，此时性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。性征是人类性别的重要特征，在性腺疾病诊断中有重要作用，因而儿童期和青春期是诊断该类疾病的重要阶段。睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或性激素本身的作用异常常常引起人类性征变化。与性别决定相关的基因和染色体的异常是许多性腺疾病的分子基础，在性分化的过程中，这些基因往往通过内分泌激素和旁分泌调节因子
2、发挥作用，表现为性器官发育的异常或性激素分泌或作用障碍。1. 性分化和性别决定性别决定，依赖于胚胎性染色的完整性，由多种分子因素共同作用引导生殖细胞发育，向尿生殖嵴迁移，在 Y 染色体存在的条件下（ 46，XY）形成睾丸，或者在第二个 X 染色体存在而缺乏 Y 染色体时（46，XX）形成卵巢。性别决定的过程存在性别分化的不同阶段。目前已经发现许多基因参与了性别决定和性别分化的过程，这些基因的缺陷或多或少的影响到这一过程，并表现为许多重要的临床综合征（表 1）David TM and Patricia KD. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 367-378，除性腺外，这些
3、表现还可能涉及苗勒管和中肾管、肾脏、肾上腺。其中，WT1 基因的缺陷常导致性腺发育障碍伴发肾脏疾病。DAX1 缺陷可以导致肾上腺皮质、垂体和性腺发育障碍并引起混合型性腺发育不良（Mixed gonadal dysgenesis）和先天性肾上腺皮质功能低下；而其他同时引起性腺和肾上腺异常的还包括类固醇代谢相关因子的基因缺陷，如 SF-1 可以结合 DNA 调节苗勒管抑制物、色素 P450 类固醇羟化酶类、3 -羟类固醇脱氢酶等性激素类固醇合成所必需的物质，而这些酶基因自身的缺陷也常常引起先天性肾上腺增生。当性腺形成后，性激素活性或特异性受体信号传导的降低可以导致生殖道的功能缺陷，包括苗勒管永存综
4、合征、男性假两性畸形、苗勒管发育不全；而当肾上腺发育后，21 羟化酶、3-HSD 等活性（质或量）的降低可以导致女性假两性畸形伴男性化。2. 性征及性腺疾病的主要诊断线索广义的性征是指性分化的重要特征，除两性主性征（性腺、外生殖器和性激素）和第二性征外（包括男性阴毛分布、声音、肌肉、阴茎大小以及女性的乳房发育、生殖道发育和排卵） ，其他特征如染色体核型和性染色体、生殖系管道以及社会心理性别也是区分两性的重要特征。这些特征也构成了个体所谓的染色体性别、性腺性别、生殖器性别、激素性别和社会性别。通常核型和性染色体决定了人体性腺分化发育的方向，在染色体基因、性腺及其激素等因素的作用下，个体又分别向男
5、性表现型或女性表现型发育。性腺疾病常常表现为各性别属性的紊乱或缺陷，如核型和性染色体的异常、外生殖器辨认不清、女性男性化和多毛症、男性乳房发育等。这些表现常常成为该类疾病诊断的重要线索。3. 性腺疾病的诊断策略3.1 核型和性染色体异常正常个体染色体核型在受精卵形成时就已经确定，即 46,XX 为女性，46,XY 为男性。染色体性别的确定是鉴别性腺疾病的重要基础和手段，染色体性别和个体外部表型的不一致是诊断某些性腺疾病的重要线索。另外，染色体核型的异常是诊断性腺疾病 Klinefelter 综合征和 Turner 综合征的主要诊断依据。一项来自韩国的研究报道Yang YH, et al. Yo
6、nsei Medical Journal. 1999; 40: 460-466，在 1980-1997 年收集的 11000 羊水穿刺标本中，发现常染色体异常的Down 综合征（21-三体）96 例、Edward 综合征（18-三体）33 例、Patan 综合征（13- 三体） 6 例，性染色体异常的 Turner 综合征和 Klinefelter 综合征各 10例。Klinefelter 综合征是最常见的一种睾丸功能减退症，发病率较高。本病的发生机制是卵子或精子在减数分裂时不分离或受精在有丝分裂时不分离，患者具有两条或两条以上的 X 染色体。经典的染色体核型是 47,XXY，其他多条 X 染
7、色体嵌合型属于其变异型。本病在青春期前异常表现不明显，而易被忽视。到青春期年龄后睾丸与同龄人比偏小，四肢相对较长，语言能力和学习能力障碍者以及成年患者睾丸小而硬、睾酮水平降低、促性腺激素水平增高者应想到本征，需进一步作染色体检查。我科共诊治 Klinefelter 综合征患者 24 例，21 例染色体为 47，XXY，48，1 例为 XXYY 者，2 例为 46，XY/47，XXY。血睾酮平均水平为 4.01nmol/L (正常值 8.4-28.7)，明显低于正常，促性腺激素水平明显升高，平均 LH 为 45.09 IU/L（正常值 1.5-9.7） ，平均 FSH 为 45.36 IU/L（
8、正常值 1.4-18.1） 。 10 例行精液检查，其中 2 例不能射精，1 例有精子但量少，其余均为无活动精子。1994 年以来，全国共报道 Klinefelter 综合征病例 937 例，其中有染色体核型分析者 803 例。47,XXY 者 670 例（ 83.4%） ，其中 16 例合并 Y染色体或常染色体的部分缺失。46，XY/47，XXY 者 69 例（8.6%） ，其它少见的染色体核型包括 46,XX/47,XXY （1 例） 、47,XXY/48,XXXY （1 例） 、46,XY/47,XXY/48,XXXY （2 例） 、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXY
9、Y （1 例） 、48,XXXY （8 例） 、48,XXYY （2 例）和 49,XXXXY （4 例） 。描述智力情况的 229 例中有 36 例智力低下（15.7%） 。描述乳房情况的 313 例中有 90 例男性乳房发育（28.8%） 。行精液检查的 329 例中，无精症和少精分别为 314 例（95.4% ）和 15 例（4.5%） 。Turner 综合征的分子基础是 X 染色体单体和 X 染色体结构异常，典型的核型是 45,XO，也可能出现其他嵌合性核型或 X 染色体的局部缺陷；该综合征患者的典型表现为女性表型、身材矮小、性幼稚和躯体发育异常。我院确诊的 11例 Turner 综合
10、征 患者就诊年龄为 15-20 岁，均表现为 出生时身高、体重基本正常，出生后逐渐出现生长迟缓和性发育延迟，青春期后无月经来潮。4 例伴有智力低下。入院检查患者身材矮小，为 125-148 cm，上部量平均比下部量长5.75 cm，骨龄均小于实际年龄。乳腺发育 Tanner-期不等，阴毛、腋毛缺无或稀疏。多数伴有其他躯体畸形：肘外翻 9 例，第 5 指（趾）骨短小 7 例，面部皮肤多发色素痣 6 例，腭弓高尖 6 例，内眦赘皮 4 例，盾状胸 3 例，眼距宽 2 例，双乳间距宽、不对称 2 例，颈璞 1 例，耳位低 1 例，听力减退 1 例。染色体核型显示 8 例为 45, XO，1 例为 4
11、5, X/46, Xi，1 例为 46, XX,del(X)(p11-ptex)，1 例为 46, XXqi。10 例进行妇科超声检查，4 例无子宫，3 例为始基子宫，2 例子宫发育不良，1 例子宫发育正常；7 例双侧无卵巢，3 例为单侧卵巢。实验室检查生长激素和吡啶斯的明兴奋试验均正常。雌二醇均值 45.52pmol/L（正常值 77.28-379） ，LH 均值 33.59 IU/L（正常值 1.4-18.1） ，FSH 均值 82.69 IU/L（正常值 1.5-9.3） 。从 1984 年全国共报道 Turner 综合征 1756 例，以原发闭经和身材矮小为主诉者最多，分别占 48%和
12、 26%。染色体核型分析显示45,XO 最多，为 700 例（39.8%） ，其它依次为 45, X/46,XX（19.4%） 、46,X,i(Xq)（ 8.3%）和 45,XO/46,X,i(Xq)（4.0%）等。3.2 外生殖器辨认不清当婴幼儿的外生殖器异常，尤其是性别难辨时要想到性分化异常或性发育异常的可能。 “正常女孩”腹股沟存在包块，腹股沟疝或伴轻度阴蒂肥大，男孩伴有隐睾、尿道下裂、外生殖器异常或特别细小，也应想到性分化或发育的异常。一般对高度怀疑为性分化或发育异常者要明确染色体、性腺、肾上腺和相关激素水平的一般情况，应行超声检查探查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺，测定血浆 17
13、-羟孕酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、睾酮和二氢睾酮水平及进行染色体检查，必要时测定血电解质和皮质醇水平。其具体鉴别诊断步骤见图1。男性假两性畸形有睾丸，但生殖道和/或外生殖器男性化不完全，可由睾酮分泌障碍的以下原因引起：睾丸分化异常、睾酮或抗苗勒激素分泌障碍、靶器官对睾酮、双氢睾酮或抗苗勒激素无反应、睾酮向双氢睾酮转化障碍。经上述步骤已确定为男性假两性畸形者，应进一步测定血浆 C19 和 C21 类固醇激素和LH、FSH 水平，进一步的诊断步骤见图 2。我院诊断的男性假两性畸形中，5a-还原酶缺乏症患者 13 例，年龄从 12-24 岁，社会性别女：男=11：2，经查染色体 12 例为 46，XY
14、，1 例为 46，XYdel(14) 。均有外生殖器畸形以及青春期后男性化表型不全。雄激素抵抗 9 例，其中睾丸女性化共 4 例，年龄 9-20 岁，社会性别女：男=2：2，染色体检查均为 46，XY，表现为女性外阴，睾丸均位于腹股沟内（经超声证实） ，阴毛发育差（3 例） ，超声检查无子宫及双附件；雷凡斯坦综合征 5 例，年龄 5-23 岁，社会性别女：男=1：4。染色体核型为 1 例为46，XY，21P+，1 例为 46,XY,yq+，其余 3 例均为 46，XY，主要表现为尿道下裂，均无子宫及双附件，腋毛稀少，LH、FSH 多高于正常，睾酮基本在正常范围。女性假两性畸形患者表现为正常卵巢
15、及苗勒管衍生物伴外生殖器男女分辨不清。在缺乏睾丸的情况下，如果来自母体或胎儿的雄激素循环水平升高，则女性胎儿男性化。先天性肾上腺皮质增生（CAH）有六种主要类别，其遗传方式均为常染色体隐性遗传。六种类型的共同基础是皮质醇合成缺陷，导致ACTH 升高和肾上腺增生。I-III 型 CAH 的缺陷局限于肾上腺并产生男性化；IV-VI 型的共同缺陷是阻断肾上腺和性腺合成皮质醇和性激素，在男性主要引起不完全男性化，而在女性很少或不引起男性化。我院诊治的 CAH 中，21-羟化酶缺乏 26 例，年龄从 20 天至 22 岁，社会性别女：男=22：4，其中 2 例染色体为 46，XY，2 例未查，其余均为
16、46，XX，主要表现为阴蒂肥大，大多肤色较黑或有明显的色素沉着，实验室检查患者血 ACTH 高于正常者 15 例，化验基础 17-KS、17-KGS 均高于正常范围，19 例行中剂量地塞米松抑制试验 ,17-KS、17-KGS 均可被抑制。生后 20 天即就诊的患者主要表现为嗜睡、纳差。化验血钾高（平均 7.65mmol/L） ，血钠低（平均 112.17mmol/L） ，血氯低（平均79.47mmol/L） 。17-羟化酶缺乏症 10 例，年龄从 3 岁零 10 个月至 28 岁，社会性别均为女性。7 例染色体检查为 46，XY，3 例为 46，XX。主要就诊原因为逾青春期性不发育（4 例）
17、及发现高血压（4 例） ，同时存在低血钾（有 9 例） ，检验表现为高 ACTH，低血皮质醇，低尿游离皮质醇及尿醛固酮。摄手或足 X片者 7 例，5 例骨龄小于实际年龄，明显骨质疏松 3 例。1994 年以来，全国共报道 366 例 CAH 患者，基础血 ACTH 水平升高者占 93%（185/198 ） ，血皮质醇低于正常值者占 56%（115/207） 。3.3 多毛症和女性男性化多毛症是指女性由于雄激素产生过多，以及皮肤对雄激素的敏感性增加所导致的毛发生长过度的表现，Ferriman-Gallwey 评分可用于对毛发生长情况进行评估。在女性，睾酮主要来源于卵巢以及由肾上腺分泌的雄烯二酮和
18、脱氢表雄酮（DEHA ）的转化。卵巢产生的雄激素是睾酮和雄烯二酮，受黄体生成素调节；而肾上腺是脱氢表雄酮的主要来源。睾酮在 5-还原酶的作用下，于皮肤中转化可转化为更具有活性的二氢睾酮。因此，多毛症的病因主要分为卵巢性和肾上腺性；其中多囊卵巢综合征占绝大部分，其他原因还包括雄激素分泌性卵巢肿瘤、雄激素分泌性肾上腺肿瘤、库兴综合征等。对于多毛症的诊断，血 DHEA 测定可用于初步确定雄激素的来源，睾酮水平以及影像学检查用于进一步明确病变部位。具体诊断步骤见图 3。3.4 男性乳腺发育雌激素的增多或雄激素/雌激素的比值降低都可引起男性乳房发育。在作诊断之前应首先排除生理性及药物引起的男性乳腺发育。
19、病理性男性乳腺发育症主要见于雄激素分泌过少或受体对雄激素不敏感、雌雄激素平衡失调、雄激素产生增加、甲状腺疾病等。其诊断步骤见图 4。性腺疾病的诊断较为复杂。在此类疾病的诊断过程中可首先通过各种检查手段评估患者的染色体性别、性腺性别、生殖器性别、激素性别等一般情况，明确性别属性的紊乱（各性别属性的不一致性或辨别不清）或缺陷，再依据具体情况作进一步的诊断分析，这样有助于该类疾病的快速、准确地诊断。表 1 涉及性别决定和性发育的基因及其相关的间性异常基因（定位） 蛋白或功能 突变表型WT1（ 11p13） 转录因子 Fraisier 综合征 , Denys-Drash综合征（伴肾母细胞瘤）SF-1（
20、9q33 ） 转录因子, 核受体 性腺和肾上腺发育不全SOX9（ 17q24） 高迁移率组转录因子 躯干发育异常, 男性性腺发育不全或 XY 性反转DAX1（Xp21.3） 转录调节因子, 核受体蛋白 性腺发育不全, 先天性肾上腺增生SRY（Yp11 ） 高迁移率组转录因子 性腺发育不全MIS 或 AMH2 型受体（12q12-13）丝苏氨酸激酶受体 苗勒管永存综合征MIS 或 AMH（ 19p13） 分泌性蛋白, 可致胎儿苗勒管管退化; 赖迪细胞抑制因子苗勒管永存综合征AR（Xq11-12） 雄激素受体 男性假两性畸形, 完全性或部分性雄激素敏感综合症HSD17B3（9q22） 17-羟类固
21、醇脱氢酶, 17 酮还原酶 3男性假两性畸形SRD5A2（5p15） 2 型 5-还原酶 男性假两性畸形(可能在青春期出现男性化) CYP17（ 10q24-25） 17-羟化酶 男性假两性畸形CYP21（ 6q21.3） 21-羟化酶 先天性肾上腺增生, 女性假两性畸形HSD3B2（1p13.1） 3-羟类固醇脱氢酶 2 型 先天性肾上腺增生CYP11B1（8q24） 11-羟化酶 先天性肾上腺增生StAR（ 8p11.2） 类固醇生成急性调节蛋白 先天性肾上腺类脂组织增生生 殖 器 分 辨 不 清性 腺 可触 及男 性 假 两 性 畸 形 发 育 不 良 型 男性 假 两 性 畸 形 非
22、肾 上 腺 女 性 假 两 性 畸 形P450芳 香 化 酶 缺 乏 发 育 不 良 型 男性 假 两 性 畸 形 男 性 假 两 性 畸 形各 种 输 精 管 发 育 不 良 真 两 性 畸 形 先 天 性 肾 上 腺 增 生（ 1-IV型 ） 真 两 性 畸 形核 型 XYPolyX+YXYO/X,YOr /XXXO,Yr X,YOr /XY17-羟 孕 酮苗 勒 结 构（ MRI或 超 声 ） 正 常 正 常 正 常 升 高 正 常 正 常缺 如 有 缺 如 有性 腺 不能 触 及图 1 生殖器分辨不清的诊断图 苗 勒 管 分 化 组 织HCG刺 激 试 验LH受 体 突 变 StAR突
23、 变 17 -HSD 3突 变 3 -HSD1( 5-7Ohpreg ,DHEA )或CYP7prog ,o C ,皮 质 酮 )突 变皮 质 醇反 应正 常 降 低 或 无 反 应ACTH试 验睾 酮 及 前 体 ? 皮 质 醇反 应正 常 降 低 或 无 反 应ACTH试 验CYP173 -HSD( 5-17Ohpreg ,E )17 - 3(雄 烯 二 酮 ,睾 酮 )睾 酮 ?， 其 前 体 二 氢 睾 酮 (DHT)合成 或 作 用 障 碍 睾 酮 ,DHT?，尿 5-C19/-21 睾 酮 正 常 或 ,DHT正常 ,AM SBG正 常 ,雄 激 素 结 合 试 验 异 常 ，雄
24、激 素 受 体 基 因 突 变 或激 活 试 验 ?5a-还 原 酶 (SRD5A)缺 乏 雄 激 素 抵 抗 外 源 性 化合 物 ？躯 干 发 育 异 常SF1突 变睾 丸 蜕 变 综 合 征苗 勒 管 （ 永 存 ） 综 合 征存 在缺 乏 发 育 不 完 全 性 男 性 假 两 性 畸 形XY性 腺 发 育 不 全 症 （ 不 完 全 型 ）O/嵌 合 体 结 构 异 常 的 Y染 色 体Deny-rash（ WT1突 变 ）AGR（ 突 变 ） 阳 性 阴 性图 2 男性假两性畸形的诊断多 毛 症血 DEHA和 睾 酮 的 检 测血 DHEA测 定DHEA7 g/ml影 像 检 查阴
25、 性阳 性肾 上 腺 肿 瘤手 术 血 睾 酮 测 定2 g/ml2 g/mlPCOS盆 腔 体 查正 常 体 查 或 影 像 检查 发 现 肿 块 卵 巢 肿 瘤 手 术US/CTMRI卵 巢 /肾 上 腺 动 脉 造 影 、静 脉 采 样 激 素 测 定 、卵 巢 肾 上 腺 PET或 C/PET、卵 巢 契 形 切 除 术 或 活 检 阳 性阴 性图 3 多毛症的诊断图 4 男性乳腺发育的诊断男 性 乳 腺 发 育怀 疑 乳 腺 肿 瘤 ？乳 腺 X 线 / 活 检乳 腺 肿 瘤（ 男 性 少 见 ）确 诊年 龄青 春 期老 年 人新 生 儿 新 生 儿 乳 腺 增 生青 春 期 男 性
26、 乳 腺 增 生老 年 男 性 乳 腺 增 生是否药 物 史/ 透 析其 他生 理 性 男 性乳 腺 增 生 症药 物透 析 透 析 诱 导 的 乳 腺 发 育雌 激 素 及 类 似 物 、 雄 激 素 拮 抗 剂绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 、 长 期 使 用 雄 激 素异 烟 肼 、 利 血 平 、 白 消 安 、 钙 拮 抗 剂 、A C E I 、 苯 妥 英 钠 、 三 环 抗 抑 郁 药 、 毒 品有有排 除排 除 肝 、 肾 疾 病血 清 H C G 、 L H 、 睾 酮 和 雌 二 醇 测 定无H C G E2 ， L H L H ， 睾 酮 L H ， 睾 酮 L H 正
27、 常 或 ， 睾 酮 L H 、 H C G 、 睾 酮和 E2均 正 常特 发 性乳 腺 发 育 症血 P R L垂 体 P R L 瘤 ？药 物 ？继 发 性 睾 丸功 能 衰 竭升 高 正 常原 发 性 睾 丸功 能 衰 竭睾 丸 超 声有 肿 块 正 常睾 丸 生 殖细 胞 瘤胸 部 X线 、 腹 部C T 、 M R I睾 丸 外 生殖 细 胞 瘤分 泌 H C G 的 非 滋养 层 细 胞 肿 瘤睾 丸 超 声有 肿 块 正 常L e y d i g 细胞 瘤 或S e r t o l i细 胞 瘤肾 上 腺 C T( 或 M R I )有 肿 块 正 常肾 上 腺肿 瘤腺 外 芳 香 化酶 活 性 增 高测 定 T4、 T S HT4 T S H 正 常甲 亢雄 激 素 抵抗 综 合 征排 除 C A H无
