1、老年痴呆症研究进展老年痴呆症又称阿尔兹海默病，1906 年德国精神科医生罗斯阿尔兹海默根据脑部解剖结果，首次描述了这种疾病的典型特征：神经元细胞外的蛋白斑块和缠结。接下来的 50年中，学界一直认为记忆缺失是伴随衰老出现的一种正常现象，这个观念直到现在依然影响着大多数普通民众。但到 20 世纪 60 年代，科学家确信认知能力的降低与大脑中的斑块和缠结数量存在联系。80 年代中科学界已经开始揭示产生蛋白斑块和缠结的基础性生化过程。在 90 年代已经发现了与老年痴呆症相关的基因，第一种用于改善老年痴呆症症状的药物上市。在 21 世纪中 PET(positron emission tomography
2、,正电子断层扫描)技术和脊髓穿刺技术的发展让科学家们可以追踪疾病过程。很多针对疾病过程的药物未能通过临床试验，这渐渐让科学家相信要治疗老年痴呆症，必须在症状出现之前就要进行适当的干预。1.老年痴呆症的机制-淀粉样蛋白-淀粉样蛋白（A）的异常堆积是老年痴呆症发病的经典基础机制。 A 是体内一种由淀粉样前体蛋白通过 BACE-1（beta-site amyloid precursor proteincleaving enzyme 1）酶解而成，它在正常水平时能维持神经元功能的稳定不至于过分亢进。主要有两种为A40 和 A42，大脑中 90%为前者，而 A 需要形成纤丝才能发挥神经毒性，而 A42有
3、趋向于聚集的趋势，所以 A42 的神经毒性更明显。其中可溶性寡聚体和中间淀粉样蛋白是毒性形式的代表，可以通过检测 CSF 中的可溶寡聚体的含量来预测老年痴呆症的进展程度。淀粉样前体蛋白镶嵌在细胞膜中，其是否形成淀粉样变化取决于其选择走 BACE-1途径还是 -分泌酶途径，如果通过 BACE-1 途径则生成 sAPP 再通过 -分泌酶生成A。A 堆积形成的老年斑是老年痴呆症的一个重要特征。老年斑是位于神经元外，一种拥有淀粉样蛋白核心的被退变的神经元轴突和树突围绕的球形结构。过多的 A 聚合物的会损坏神经突触，阻止神经递质与信号接收神经元上的结合。A 可能与 -7 烟碱型胆碱受体结合但是并没有乙酰
4、胆碱的活性而破坏长时程增强效应，长时程增强现在认为是记忆形成的基础。2009 年， Nature的一篇文章提出了对于该经典机制的一个修正观点，认为 A 的一位近亲也就是 N-APP（淀粉样前体蛋白氨基端的一段肽链）在老年痴呆症中起到了主要的作用，N-APP 与 A 相连，通过与之同样的酶催化生成。N-APP 能与 DR6（死亡受体 6）结合从而激活自身毁灭通路造成损伤。在这种学说中，A 的作用就仅仅是对于突触功能的一个损伤。TAU 蛋白TAU 蛋白正常情况下为微管上的蛋白，它能维持微管的结构稳定性，避免其被解聚，一旦磷酸基团出现在 tau 蛋白上，就会使后者从微管上脱落下来。长此以往，微管继续
5、解聚，而 tau 蛋白却聚集形成一种能够干扰细胞功能的缠结结构。海马处的神经元纤维缠结被认为与记忆力减退密切相关。因为微管为轴浆运输中重要的组成部分，所以微管的解聚会阻断神经元细胞体与突触的运输，进一步损害神经元功能。胆碱能学说胆碱能神经元对于学习、记忆、认知能力有很大的影响，研究发现在老年痴呆的早期就能在海马发现胆碱乙酰转移酶的活性的降低，另有研究发现 Meynert 基底核中乙酰胆碱能受体神经元的数量在老年痴呆症的早期就能出现。NMDA 受体和 AMPA 受体在老年痴呆的患者中，在 A 的参与下可能出现神经元对其表面的 NMDA 受体和AMPA 受体自噬，加之 A 与神经营养因子例如 BD
6、NF 的受体结合，使神经营养因子作用减弱，进一步损伤神经元。最后导致磷酸化 CaM 依赖性蛋白激酶水平降低，长时程增强效应受损。氧化应激学说脑组织中对抗氧化应激的酶的水平比较低下，而不饱和脂肪酸的含量较高，使脑组织成为对氧化应激极为敏感的器官。A 能诱导 ROS 系统和 NOS 系统的活化，最终导致胞浆和线粒体中的钙超载。A 直接损害电子传递链中的复合体 IV 和线粒体 DNA。脂质的过氧化产物促进 TAU 蛋白的磷酸化和聚集。大量的 ROS 和 NOS 在线粒体中聚合物 I、IV生成，随着线粒体膜通透性的增高和通道的开放加之 A 对于 p53 的作用，诱导神经元的凋亡的产生。炎症和 A 清除
7、障碍A 在细胞内形成或者在多种细胞种类之间通过低密度脂蛋白受体相关蛋白运输。广泛存在的载脂蛋白 E（APOE ）和 2- 巨球蛋白在这一过程中有重要作用并协助细胞外斑块的形成，是一种分子伴侣。小胶质细胞能够直接吞噬 A，星形胶质细胞通过受体介导的内化作用同样也可以清除 A。小胶质细胞和星形胶质细胞在老年痴呆症病患中被激活，同时分泌一些促炎因子和急性期反应物。糖基化终末产物受体（RAGE）介导细胞外 A对细胞的神经毒性和炎症效应并使循环中的 A 进入中枢神经系统。中枢神经系统的炎症反应使神经系统结构发生改变、血脑屏障损害。另外 A 的清除主要依赖中性溶酶和胰岛素降解酶，而 A 得寡聚体能够阻断蛋
8、白酶的功能，导致细胞内 tau 蛋白的累积和自身的聚合。异常的重启细胞周期功能在老年痴呆各期即便是出现轻微认知障碍的早期通过生物标记的手段都可以发现细胞处于 G1-S 期边界，这意味着出现含有四倍体的神经元和周期蛋白的活化但是不出现有丝分裂。能使细胞退出细胞周期的 CDK（周期蛋白依赖的激酶）的抑制蛋白在老年痴呆症病患中也大量表达。A 和 A 生成过程中出现的 C99（APP 的一个片段）也都具有氧化应激效应和对 DNA 的损伤作用，最后导致神经元的死亡。但是具体的机制尚未明了。神经脱髓鞘神经脱髓鞘使得轴突的信号传递出现故障，神经元功能受损，而脱髓鞘过程中产生的铁能造成进一步的损伤。机体为保持
9、自我平衡的髓鞘修复过程能促进 A 和 TAU 蛋白的产生。APOE 基因研究发现，载脂蛋白 E4 等位基因的存在时经典型老年痴呆症的一个重要危险因素。大约有 67%的老年痴呆症患者至少有一个载脂蛋白 E4 等位基因。对于轻度认知障碍的患者检测其有无该基因，能够对其预后进行评价，但是需要指出 30%左右的患者并没有该基因突变。由此科学家又提出了胆固醇代谢障碍学说，该学说的理论依据就是神经膜上存在许多神经鞘磷脂组成的“小岛”称为脂质筏（lipid raft） ，而 A 生产的关键酶 BACE-1、-分泌酶就镶嵌其中。APP 是否淀粉样变很大程度上决定于这些关键酶，如果过多的酯化胆固醇的堆积将造成膜
10、脂质运动不能，进而促进 A 的生成聚集和抑制其的清除。由胶质细胞分泌的胆固醇是 CNS 胆固醇的主要来源。决定晚发型老年痴呆症的危险因素主要看从亲代继承的 APOE 基因的类型（APOE4 、APOE2 、APOE3） ，如果是 APOE4 杂合子，那么其患病几率将高出 4 倍，如果是 APOE4 纯合子其几率将高出 19 倍。但是需要指出的是像 A 一样，APOE4 并不仅仅是老年痴呆症病理过程的参与者，在正常生理情况下也是维持神经膜脂质平衡的重要转运物质。神经营养因子神经营养因子是参与神经元存活、增殖、分化和突触功能的一组因子，包括BDNF、 NGF、NT-3、NT-4、NT-5、NT-6
11、、NT-7 、CNTF、GDNF 等。CNS 中神经元往往高表达神经营养因子受体，但在老年痴呆患者大脑中该受体表达明显下调。因为通常神经元细胞在突触胞吞神经营养因子，又通过轴浆逆向运输到胞体。A 与神经营养因子受体结合和 tau 蛋白异常导致的微管解聚一起加重了病情。早发型老年痴呆症的基因突变目前广泛认同的涉及早发型老年痴呆症的基因有位于 21q21.3 的 APP（淀粉样前体蛋白）基因，位于 14q24.3 的 PSEN1（早老素 1）基因和位于 1q31-42 的 PSEN2（早老素 2）基因。它们的作用为增加 A 的生成，提高 A42/A40 比值，从而加速病情的发展。对于早发型老年痴呆
12、症的研究表明衰老并不是该病的唯一因素，在病患步入老年发病之前可能就已经有一定程度的基础病变。小结以上我们讨论了进来老年痴呆症研究的部分热点学说，但目前尝试对老年痴呆症进行解释的学说层出不穷，可见主要可以分为分子病理学说、遗传学说、生物化学学说、社会心理学说等。可见老年痴呆症是一种多因素并且后果严重的疾病。要攻克一种疾病，需要对其机制有广泛的、正确的认识，所以未来我们仍有很多工作需要做。2.老年痴呆症药物治疗当前认为老年痴呆症有各种各样的机制，故对于该病的治疗略显盲目，出现了很多对老年痴呆有作用的药物，但效果都不明显。乙酰胆碱酯酶抑制剂该药阻断胆碱酯酶，提高乙酰胆碱的水平，提高患者的认知力。其以
13、胆碱能学说为依据，临床使用有一定疗效，但是有效时间只能维持几个月。例如多奈哌齐、石杉碱甲等。神经营养因子研究证明 BDNF 对于老年痴呆患者有较好的疗效，意味着神经营养因子替代疗法可能为老年痴呆症的另一条新出路。但是该药不能通过血脑屏障，只能颅内注射限制了其的发展。NMDA 受体拮抗剂有助于抑制谷氨酸这种神经递质的过高活性，以免神经元收到致命损伤，但是这种药物不能清除细胞碎片的聚集物，故效果不甚明显。例如美金刚胺等。钙离子通道阻断剂根据氧化应激机制和线粒体损伤机制，钙超载是其中重要环节。尼莫地平等钙离子通道阻断剂能阻断钙超载带来的线粒体破坏，支持神经元存活和延缓老年痴呆症的发展。降糖药根据胰岛
14、素信号转导学说，II 型糖尿病患者胰岛素受体敏感度下降而胰岛素不仅参与降糖同时也存于学习记忆行为。所以已有科学家将治疗 II 型糖尿病的药物胰岛素增敏剂罗格列酮、吡格列酮用于老年痴呆症和轻度认知功能障碍患者的试验性治疗。NSAIDsA 能引起脑中广泛的炎症，目前认为 NSAIDs 特别是 COX-2（在大脑中为结构酶，在机体其他大部分地方为诱导酶）具有延缓发病的作用。但 NSAIDs 有明显的消化道刺激作用，长期服用利弊值得考虑。他汀类根据胆固醇代谢障碍学说，降低体内胆固醇含量被认为能有效降低老年痴呆症的发病几率。代谢增强剂利用 FDG-PET 技术，发现脑内葡萄糖利用率下降，故使用海得琴一类
15、的代谢增强剂能提高大脑功能，支持学习记忆行为。阻止淀粉样蛋白聚集的药物这类药物是目前研究的热点，不同于之前各种针对其余危险因素的药物，它直接针对老年痴呆症发病的基础机制- 异常蛋白质累积。主要包括淀粉样蛋白合成酶抑制剂、A抗体、A 聚集阻断剂、抗 tau 蛋白化合物等。这些药物多数处于临床 I、II 期，而之前备受重视的 A 疫苗或抗体因为其产生严重程度不一的副作用，很多都以失败告终。3.老年痴呆症的诊断技术随着生物标记技术的发展，科学家能在很早期就发现患者发生老年痴呆的可能，研究发现在出现明显症状的 5-20 年前，老年痴呆症的病理过程就已经开始。PET（正电子体层扫描）在老年痴呆发展的早期
16、通过使用 Pittsburgh imaging compund-B 之类的放射性分子与A 结合，利用 PET 技术就能将脑内的 A 含量被显示出来。而通过 FDG-PET 技术，能显示大脑的代谢情况。PET 能很好对老年痴呆症的早期进展水平进行评价。CSF（脑脊液）穿刺技术到老年痴呆症发展的中期，老年斑和神经原纤维缠结逐渐出现。这是测量脑脊液中游离 A 和 tau 蛋白的含量，如发现 A 含量下降（因沉积于大脑）和 tau 蛋白水平上升也强烈提示病情恶化。MRI发展进行到晚期已经出现大脑大体上的改变，可以使用 MRI 技术观察患者发生的脑萎缩。4.总结随着研究手段、诊断手段、治疗手段的跨越式的发展，我们对老年痴呆症的认识、预防、治疗也不断进步。但是仍有许多现象不能解释，很多理论也还在假说阶段，上市的药物也并没有取得显著的疗效。这也能意味着功能这种复杂的疾病可能需要多种药物的联合治疗、社会的广泛关注与预防该疾病的意识。但我们已经经历了对老年痴呆症认识从无到有的阶段，相信通过努力，将会取得对抗老年痴呆症更进一步的胜利。
