1、慢性阻塞性肺疾病：2010 诊治新进展中国医学科学院北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷我国流行病学调查显示，40 岁以上人群的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率为 8.2%，已成为严重的公共卫生问题和沉重的社会经济负担，COPD 的临床研究受到呼吸病学术界的高度重视。这里需特别指出，2010 年卫生部批准颁布了慢性阻塞性肺疾病诊断标准 ，适用于全国各级医疗机构及医务人员对 COPD 的诊断，应引起特别关注。本文就 2010 年 COPD 研究的新进展作一概述。危险因素和发病机制有新认识吸烟是 COPD 发病的主要危险因素，但基因因素、长期哮喘、室外空气污染、被动吸烟、生物燃料、职业因素和营养等因素与
2、COPD 的发病也密切相关。危险因素新认识长期支气管哮喘成人哮喘患者合并慢性气流受限时，尤其是老年、长期哮喘患者出现不可逆的气流受限；65岁发生哮喘；放射学检查 CT 发现有肺气肿；哮喘合并不可逆的气流受限；CT 显示支气管壁增厚；疾病病程较长和哮喘严重度明显，出现上述情况时高度提示 COPD。哮喘患者发生 COPD 危险时，其肺功能检查有如下特点： FEV1 年下降率明显增加（20 ml/年） ，达 38 ml/年；患者对 2 受体激动剂治疗反应差；出现更为严重的气道高反应性；患者黏液分泌量增加；经常发作急性加重。目前尚有未明确的问题是：成人哮喘患者肺功能符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOL
3、D 指南） 诊断标准时，在表型和病理上是否等同于“经典”的 COPD？以前认为，成人哮喘合并固定的气流受限不同于 COPD，其影像学高分辨率（HRCT ）肺气肿评分较低；气道炎症不同（嗜酸细胞较多，中性粒细胞较少） ；但重症哮喘患者的气道中性粒细胞炎症与 COPD 相同。故需要进一步研究 COPD 亚表型与慢性哮喘以及气道重组的关系。基因因素基因因素在非吸烟 COPD 患者中起到重要作用。COPD 是遗传因素和环境因素相互作用的多基因疾病，且有家族聚集倾向。纯合子 ZZ 基因型是第 1 个被确定可导致 COPD 遗传缺陷的基因型，该基因型患者（尤其是吸烟者）可严重缺乏 1-抗胰蛋白酶，早期可发
4、展为 COPD。但 ZZ型变异主要发生于白种人，仅占 COPD 患者的 1%2% 。谷胱甘肽 S 转移酶（GST）M1 基因是非亚裔人群 COPD 患者的易感基因。而 TNF2 基因型是亚洲人发展为 COPD 的危险因素。发病机制新认识T 细胞介导的炎症反应参与 COPD 和肺气肿的发生与发展过程，并与疾病的严重程度相关，提示免疫反应可能在其中起重要作用。更有学者认为，COPD 是一种由吸烟引起的自身免疫性疾病。吸烟的 COPD 患者外周血中可检测到针对肺上皮细胞的 IgG 自身抗体。用弹力蛋白刺激吸烟的肺气肿患者外周血中 CD4+T 细胞，这些细胞分泌 -干扰素和 IL-10 的含量与肺气肿
5、严重程度呈正相关，同时可检测到针对弹力蛋白的抗体，吸烟诱导的肺气肿可能是针对弹力蛋白片段的自身免疫反应。这些均表明在 COPD 的发病中，自身免疫反应是重要机制。最新研究显示，COPD 患者有显著增高的抗内皮细胞抗体（AECA ） ，COPD 患者中 AECA 的表达明显升高，这些发现提示COPD 患者中存在自身免疫反应成分并伴有内皮细胞损害。COPD 表型是“热词”COPD 表型是 2010 年度呼吸科的热点词汇，COPD 表型定义为“单一疾病或多个疾病综合特征，能够阐明 COPD 患者之间的差异，包括相关临床预后的差异、症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度和死亡”。CT 可提供 COPD
6、 表型的有关信息，肺气肿与急性加重频率减少相关，而气管壁厚度可能与急性加重频率增加相关。同时 CT 测量发现，肺气肿和气体陷闭量可能在更大程度上反映了COPD 患者的动态过度充气及全身表现。临床上有慢性支气管炎的 COPD 患者与无慢性支气管炎的 COPD 患者比较，吸烟量更大，生活质量更差，急性加重次数及导致住院或急诊的急性加重次数更多。有慢性支气管炎的 COPD 患者影像学的肺气肿程度较轻，但 FEV1 与无慢性支气管炎的 COPD患者无明显差别。通过评估 COPD 患者的慢性支气管炎症状，有可能检出频繁发生急性加重和住院且预后较差的高危患者。临床诊断和评估热点早期诊断是早期治疗的前提。对
7、有危险因素的成年人，有必要通过普查和定期健康体检及早进行常规肺功能测定，从而早期发现肺功能损害的 COPD 患者。肺功能：诊断“金标准”肺功能是 COPD 诊断必需的检查项目，通过肺功能测定可明确诊断 COPD，并能反映 COPD的严重程度。肺功能检查作为 COPD 诊断的金标准，应进一步得到重视。2010 年 10 月 14 日首次确立为“世界肺功能日”，旨在引起对肺功能检查的关注。肺功能仪是一种简便测定肺功能的工具。但现在甚至在发达国家中，也没有在临床上规律开展肺功能检查。而在发展中国家，肺功能仪还没有获得常规配置。临床上出于简便、实用之考虑，目前采用特定的肺功能临界值进行 COPD 诊断
8、和严重程度分级，即吸入支气管舒张剂后 FEV1/FVC 3540 mm Hg） ，但只有轻微的气流受限，这种情况称之为“不成比例 PH”。多普勒超声心动图是最佳的无创检查方法，但该检查易发错误，既不能明确诊断，也不能否定诊断。如果需要应用 PH 特异性药物治疗，则患者需要进行右心导管检查。处理 COPD 患者合并 PH，应该：（1）明确诊断；（2）对 COPD 进行最佳治疗；（3）排除其他合并症；（4）评估和处理低氧血症；（5）康复治疗，考虑肺移植。PH 特异性治疗药物在 COPD 合并 PH 的作用没有获得肯定，需要进一步研究，在合并“不成比例 PH”的 COPD 患者中可考虑应用。COPD
9、 与静脉血栓栓塞性疾病COPD 急性加重时常合并静脉血栓栓塞性疾病（VTE）,严重者可导致死亡。2010 年 GOLD 指出：病情严重需要住院的急性加重患者，应考虑肺栓塞的诊断。COPD 患者有活动受限、炎症和合并症等多种肺栓塞危险因素。肺栓塞（PE）加重 COPD 患者的症状，由于 COPD 患者合并 PE 和不合并 PE 的临床症状、体征和常规实验室检查相同，目前尚不可能根据临床特征来鉴别 PE 与急性加重的其他原因。故所有因急性加重住院的 COPD 患者应进行血栓栓塞性疾病的评估，低水平的 D-二聚体是一项排除 VTE 的血液学参数。COPD 与心血管疾病心血管疾病是 COPD 最重要的
10、合并症，也是导致 COPD 患者死亡的首要原因。COPD 患者心血管疾病危险性增加的基础机制尚不完全清楚，系统性炎症可能是 COPD 患者更容易合并缺血性心脏病和动脉粥样硬化的原因。近来研究表明，COPD 患者过度充气与心脏大小之间有密切的相关性，过度充气对 COPD 患者心脏功能可能起了重要作用。COPD 与糖尿病COPD 患者的糖尿病患病率增加，即使在轻度 COPD 患者也如此，其机制尚不清楚。临床上应用激素不能解释这一现象，因为未使用激素的轻度 COPD 患者中其患糖尿病的风险也是增加的。而应用激素治疗的哮喘患者并无糖尿病发病率升高的趋势，提示哮喘与 COPD 存在不同的系统性炎症。例如
11、，TNF- 和 IL-6 的促炎因子通过阻滞胰岛素受体的信号传导导致胰岛素抵抗，从而增加 COPD 患者患 2 型糖尿病的风险。在代谢综合征（包括胰岛素抵抗和心血管疾病）中，血浆 C-反应蛋白（CRP） 、TNF- 和 IL-6 浓度也升高，COPD 患者合并代谢综合征也很常见，说明气道阻塞后容易合并糖尿病和心血管疾病。COPD 与肺纤维化临床上常常可以发现某些合并肺气肿的 COPD 患者可合并肺纤维化。吸烟是 COPD 的重要危险因素, 目前认为多种间质性肺疾病也与吸烟相关。胸部 HRCT 显示有些 COPD 患者可以同时存在双下肺为主的网格影、纤维化、索条影、蜂窝肺及牵张性支气管扩张等，双
12、上肺野肺气肿及肺大炮。目前认为，这种临床特征是一种独立的疾病，称作肺纤维化合并肺气肿（CPEE） 。这部分患者肺功能表现为肺容积相对正常而弥散能力显著下降，而且肺动脉高压发生率较高。COPD 与骨质疏松COPD 患者的骨质疏松发病率高，骨质密度低，COPD 的早期即可存在骨质疏松。晚期COPD（ GOLD 级）的患者骨质疏松发病率约为 75%。COPD 患者发生骨质疏松的危险因素有：老年、活动减少、营养不良、骨质密度低、长期大剂量糖皮质激素的应用（包括口服和吸入）等。COPD 本身似乎也是骨质疏松的危险因素，其原因可能为系统性炎症。TNF- 、IL-1b 和 IL-6 等炎症介质刺激破骨细胞，
13、导致骨质吸收。COPD 与肌萎缩COPD 患者常见骨骼肌无力，肌无力可能要早于恶液质。研究表明，COPD 患者的骨骼肌结构和功能有所改变，晚期 COPD 患者的骨骼肌明显萎缩，与呼吸功能、活动耐量、健康状况和死亡率增加相关。肌萎缩可导致患者急性加重反复住院，甚至需要呼吸机支持，故肌萎缩可为COPD 患者死亡率的独立危险因素。系统性炎症是 COPD 患者体重减轻和肌肉萎缩的重要原因。早发现早治疗COPD 新理念到目前为止，COPD 并没有特效的药物治疗，现有治疗是从支气管哮喘中“借用”过来的。2010年 GOLD 报告指出：“ 应该根据 COPD 患者疾病的严重程度来选择治疗，如果没有出现明显的
14、药物不良反应或病情恶化，仍在同一水平维持长期的规律治疗，根据患者对治疗的反应及时调整治疗方案。哮喘中的降级治疗并不适用于 COPD。COPD 患者接受药物治疗的目的是减少症状和（或）减少并发症，没有一种现有的药物可以改变肺功能的长期下降趋势。因此，COPD的药物治疗主要是减轻症状和并发症。 ”研究表明，COPD 的不同阶段 FEV1 下降速率也有所不同，COPD 患者中以 GOLD 级患者的 FEV1 下降最快（约为 60 ml/年） ，其中有 22.9%的患者 FEV1 下降甚至大于 90 ml/年。这也提示中度 COPD 患者的 FEV1 年下降速率明显大于重度和极重度患者，级 COPD
15、是肺功能损害的关键时期。此外，研究发现中度 COPD 患者气流受限的可逆程度显著大于重度和极重度患者，提示中度COPD 患者对支气管舒张剂的急性反应好于重度 COPD 患者，支气管舒张剂改善 FEV1 的即刻作用可能主要与改善平滑肌痉挛有关。因此，COPD（GOLD 级）患者早期治疗尤为重要。长期治疗有可能延缓中度 COPD 患者的疾病进展。COPD 患者的肺脏破坏越严重，治疗的可逆性就越差，因此，现在国内外临床上开始重视对COPD 的早期干预和治疗。药物可以减少 COPD 急性加重和住院率，改善生活质量，同时对延缓肺功能下降也有一定的作用，若及早开始治疗，效果更好。三联疗法近来研究表明，CO
16、PD 进展的患者中可应用“三联疗法” 即：吸入长效 受体激动剂吸入糖皮质激素吸入噻托溴铵，具有显著的疗效。应用“三联疗法”的患者肺功能、临床症状和生活质量等均获得显著改善，尤其急性加重减少了 62。加拿大胸科学会 COPD 指南推荐治疗如下：（1）轻症 COPD 患者：在必要时可首先应用短效支气管舒张剂（SABD）吸入，如果症状仍持续，则可使用长效抗胆碱能药物（LAAC）短效 -受体激动剂（ SABA） ，或 LABASABD；（2）中等程度的 COPD 患者：即 AECOPD不经常发作（平均每年 1 次） ，应用LAAC+ICS/LABA+SABA（必要时） ，如果症状仍持续，应 LAAC+
17、ICS/LABA+SABA（必要时）茶碱。支气管扩张剂支气管扩张剂是目前治疗 COPD 主要药物。长效支气管扩张剂能够减轻过度充气、减少急性加重和改善生活质量，沙美特罗和噻托溴铵降低死亡率的作用相似。当单独使用一种支气管扩张剂不能很好控制 COPD 患者临床症状时，可以联合用药，尤其吸入长效抗胆碱能药物和长效2 受体激动剂（LABA）联合应用，能更好缓解症状，提高肺功能。由于 COPD 是慢性进展性疾病，必须进行长期治疗，但应关注其长期治疗可能带来的不良反应。吸入糖皮质激素长期规律吸入激素适合于 FEV150预计值（级和级 COPD 患者）且有临床症状以及反复加重的患者，可减少急性加重的频率，
18、改善生活质量。前瞻性研究表明，联合吸入激素和长效 2 受体激动剂可能增加肺炎的发生，不能显著地降低死亡率；但是在肺功能 FEV1 60% 的患者中联合吸入治疗能降低肺功能下降的速率。中度和重度 COPD 患者吸入激素后能够降低局部气道炎症，但是无论是氟替卡松单用或联合应用沙美特罗和噻托溴铵均不能降低 COPD 患者血浆中的 CRP 或 IL-6 水平。表明现有药物能够抑制局部肺部的炎症，但不能抑制系统性炎症。吸入激素在 COPD 中的疗效不如哮喘明显，原因在于 COPD 的气道炎症由中性粒细胞所致，吸入激素对这种炎症的疗效并不显著。茶碱以往 GOLD 指出，茶碱对 COPD 有疗效，但因其潜在
19、毒性，可能的情况下应首选吸入型支气管舒张剂。GOLD 更新时改为：低剂量茶碱能减少 COPD 急性加重，但没有增加使用支气管舒张剂后肺功能的改变；大剂量茶碱对 COPD 是有效的支气管舒张剂，但由于其潜在毒性，应首选吸入型支气管舒张剂。GOLD 报告对茶碱评价的改变，很大程度上源自我国学者完成的一项临床试验。该研究结果表明，茶碱治疗组使用支气管舒张剂前 FEV1 有更大改善，COPD 急性加重的频率降低及天数减少，临床就诊次数减少。茶碱组患者的生活质量有更大改善，发生急性加重的时间延迟。探索性研究提示，COPD 治疗中，低剂量吸入茶碱具有恢复糖皮质激素（ICS）抗炎活性的潜在作用，而且长期治疗
20、可能会改善疾病的结局。罗氟司特罗氟司特为一种用于治疗 COPD 的新型选择性磷酸二酯酶-4（PDE-4 ）抑制剂，也是首个口服的 COPD 抗炎药物，主要用于重度和极重度 COPD 的维持治疗。可有效地改善临床症状，改善患者的肺功能，降低 COPD 急性加重的发生频率。如果 COPD 患者有频繁发作的急性加重，则可在长效支气管扩张剂基础上添加罗氟司特。1 受体阻滞剂既往普遍认为 1 受体阻滞剂不能应用于 COPD 患者的治疗，因为这类药物能够引发支气管痉挛。然而，COPD 患者患有冠心病的风险增加，而 1 受体阻滞剂在治疗这些心血管疾病中起到关键作用。目前，1 受体阻滞剂在治疗冠心病和充血性心力衰竭中的疗效已得到证实，其疗效优，副作用少，在 COPD 患者中不应被禁用。
