1、关于无菌车间厂房的微生物风险评估Microbiological Risk Assessment ReportforSterile Plant Prepared by/DepartmentMicrobiological Lab Analyst/QAFSignature Date Approved by/DepartmentMicrobiological Lab First Line Manager/QAF Signature DateApproved by/DepartmentProject Manager/AS&T Signature DateApproved by/DepartmentQA
2、Manager/QAFSignature Date 目 录1. 目的 .32. 职责 .33. 参考文献 .34. 评估标准 .35. 评估方法 .46. 监测方案的设计 .166.1 A 级区 166.2 B 级背景下的 A 级送风区域 176.3 B 级区 .186.4 C 级背景下的 A 级送风区域 186.5 C 级区 .196.6 E 级区 .207. 附录 .211. 目的根据中国 GMP2010 版要求，现有无菌车间对 19(B 级区) ，20(B 级区) ，23(C 级区)号房间的空调系统进行了改造。由于此次改造涉及 B/C 级区的空调系统，因此必须对改造可能引起的潜在风险进行
3、相应的分析评估，以确认恢复生产以后产品质量水平仍然可以得到有效保证。同时根据中国新版 GMP 的要求需要对针剂生产所有区域进行风险评估，为环境验证方案的设计和环境监控流程的设置提供依据。2. 职责微生物实验室负责评估报告的撰写，QA 和项目小组负责批准本报告。3. 参考文献中国 GMP（现行版）ISO146444. 评估标准根据现有改造后厂房设计图纸，无菌车间包括 A，B 级区背景下的 A 级送风，B，C，C 级区背景下的 A 级送风，E 六个级别的洁区。在这些洁区进行的所有活动必须符合中国 GMP 的要求。药品生产质量管理规范2010 修订版（附录 1：无菌药品）：第九条-第十条：A 级：洁
4、净区空气悬浮粒子的动态和静态级别均为 ISO 4.8，以5.0m 的悬浮粒子为限度标准，A 级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。A 级送风环境：应当至少符合 A 级区的静态要求。B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处的背景区域。B 级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为 ISO 5，动态级别为 ISO7。C 级和 D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。对于 C 级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。对于 D 级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为 ISO 8。第十一条 应当
5、对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 下文将根据区域或房间不同的设置和功能，具体分析每个区域或房间的风险来源，并制定相对应的监测措施。5. 评估方法本次风险评估工具将采用 ICHQ9 中 FEMA 的标准方法严重性：过程中对产品质量或法规的影响有多大？严重性打分从 15 分发生的可能性：过程中这些故障
6、发生的机率多大？可能性打分从 15 分发现的可能性：如果故障发生了，有多大的机率可以被发现？打分从 15 分Risk RPN：严重性，可能性以及可发现性的乘积，记录结果 严重性分级 描述 理由5 非常严重 会直接影响产品质量或不符合 GMP 规范. 4 高 很有可能造成产品质量影响或不符合 GMP 规范3 中 对于产品质量和 GMP 规范有风险.2 低对于产品质量和遵守 GMP 规范存在较低的风险，能够根据一些理论或者经验推断出这个偏差对于质量没有风险，但无法完全肯定。或者偏差发生后第一时间，通过少量即时措施即可纠正1 很低对于产品质量和遵守 GMP 规范没有任何影响有明确的理由证明没有影响或
7、者以往的偏差经过调查后证明对于质量或者 GMP 没有影响。发生的可能性分级 描述 理由5 一直发生偏差一直在发生，例如每批都发生4 经常发生偏差会经常重复发生，例如该偏差 2-3 批都会发生。3 偶然发生偏差可能重复发生，例如 3 个月内曾经发生过2 几乎不发生 偏差可能不重复发生，例如 6 个月内没有重复发生1 不可能发生偏差几乎不重复发生，例如 1 年内没有重复发生发现的可能性分级 描述 理由5 不可能被发现偏差几乎不可能被发现，通常使用的系统或者方法不足以发现发生的偏差，当偏差在一定程度上被发现的时候，这个发现被认为是很偶然的机会。4 很难被发现偏差有较大风险不被发现，这一类偏差不一定能
8、够在日常检测过程，或者批生产记录中被发现。这一类项目在日常生产过程中检查频率很低，大都采用抽样的方法，AQL 值计算，并且是人工检查。3 可能被发现有可能被发现，一般微生物取样适合。2 较大可能被发现 偏差在生产过程中不是必须检测或者检查的项目，但是一般员工会注意到，或者这个偏差是必须检查的项目，但检查通常是人工进行，或者该偏差检查采用一些统计的方法进行检查，不采用全检。1 肯定能被发现偏差发生时现象非常明显，不可能被忽视。一般该类偏差在日常生产过程都进行全检。接受标准风险 RPN 值范围 控制方式Low 1 =0. 5m =5m =0. 5m =5mAt rest静态In operation
9、动态At rest静态In operation动态At rest静态In operation动态Glove手套Garment+goggle无菌服+眼罩A 3 500(100) 203 500(100) 20 1/1 1/1 1/13) 3/13) 1/1 1/1B3 500(100) 29350 000(10 000)2900(80） 10/5 25/10Normal: 5/1Floor: 10/2Normal: 5/3Floor: 10/5 5/1 10/5 3/2 3/2C350 000（10 000）2900（80）350 0000(10 0000)29 000（800）100/50 2
10、00/100 Normal:10/5 Floor: 20/10Normal: 30/15Floor: 50/2510/5 20/10 - -E 350 0000(10 0000)29 000(800) - -200/100 300/200Normal: 50/25Floor: 100/50 - - - -1) Values expressed as value 1/value 2 are individual/average.表中数值 1/数值 2 表示个别值/平均值。2）In addition to the maximum permitted CFU limits in the table
11、above, no presence of molds will be permitted in HC A, B.A、 B 级区除了达到上述限度外，还不得检出霉菌。3) When surface sample with swab in Grade A area, the acceptance criteria are no growth.当采用棉签法进行 A 级区表面取样时，其接受标准为不得生长。附录 2：批生产无菌生产车间环境监测取样说明 批无菌灌装 14 号房间环境监测取样平面图 Sampling map of environmental monitoring in room 14 dur
12、ing batch production该房间取样点分为：悬浮粒子测试点(选择生产过程中人员活动较频繁处作为取样点，分别为胶塞加料处附近和控制面板附近)浮游菌取样点（房间内区域选择生产过程中人员活动较频繁处作为取样点，分别为胶塞加料处附近和控制面板附近；灌装线层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较多处作为取样点，分别为出瓶传送带处附近和近灌装针头附近）沉降菌取样点(房间内区域选择生产过程中人员活动较多的书写台处作为取样点；灌装线层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较多处作为取样点，分别为出瓶传送带处附近、近灌装针头和半压塞处附近)其他还包括表面接触碟取样点，墙面接触碟取样点，地面接触碟取样点以
13、及表面棉签法取样点批无菌灌装 19 号房间环境监测取样平面图 Sampling map of environmental monitoring in room 19 during batch production该房间取样点分为：悬浮粒子测试点(房间内区域选择生产过程中除 LAF 外人员活动区域处作为取样点；层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较频繁处作为取样点，分别为冻干机前 LAF 下和收集台 LAF 内)浮游菌取样点（房间内区域选择生产过程中除 LAF 外人员活动区域处作为取样点；层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较频繁处作为取样点，分别为冻干机前 LAF 下和收集台 LAF 内）沉降
14、菌取样点(层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较多的收集台 LAF 内作为取样点)。 其他还包括表面接触碟取样点，墙面接触碟取样点，地面接触碟取样点以及表面棉签法取样点。 批无菌灌装 7 号房间环境监测取样平面图 Sampling map of environmental monitoring in room 7 during batch production该房间取样点分为：悬浮粒子测试点(房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点)浮游菌取样点（房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点）沉降菌取样点(层流内区域选择生产过程中人员干扰活动较多的收集台 LAF 内作为取样点)其他
15、还包括表面接触碟取样点，墙面接触碟取样点，地面接触碟取样点以及表面棉签法取样点。批无菌灌装 15 号房间环境监测取样平面图 Sampling map of environmental monitoring in room 15 during batch production 该房间取样点分为：悬浮粒子测试点(房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点)浮游菌取样点（房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点）沉降菌取样点(选择生产更衣过程中人员活动较多的房间内侧台面和房间外侧凳面作为取样点)其他还包括表面接触碟取样点，墙面接触碟取样点，地面接触碟取样点以及表面棉签法取样点。批无菌灌装 20 号房间环境监测取样平面图 Sampling map of environmental monitoring in room 23 during batch production 该房间取样点分为：悬浮粒子测试点(房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点)浮游菌取样点（房间内区域选择生产过程中人员活动区域处作为取样点）其他还包括表面接触碟取样点，墙面接触碟取样点，地面接触碟取样点以及表面棉签法取样点。
