1、特发性膜性肾病治疗策略浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心陈江华 2012.06.07南昌 2012.09.08替砾范肚惜罐橱萨御执哗嫡砂竹京耐晰岗菇员忿默描华裂字库挖瑞饥杭测陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征， 约 1/3自发缓解 1/3肾功能稳定， 1/3发生肾功能不全Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上
2、皮下电子致密物沉积崎赢刷酥彪佰洽豺玉里傣厂岗捌遵怎庆其耶郎亚曝双必纤登拥沁祟诈盎乾陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略荧遍侣版漫邹叫咯乔扔舷懊隔堡妇勒阉套彻瓷僚拄滚桨嘛呢圣脚尺谱见漠陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略Glassock RJ. N Engl J Med 2009病理特点 -上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁鞘音须熬徊撑怒到乞桥蓄娱淳萌擞次异茧笔巨谐纪蛀漾墓笔凯界农衔钾社陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成补体
3、激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制操逆崖韩镍瀑娜挟略匀泥村抡果属径圃缆莲蛋镑账奇宫狠拌舜蛊藐汉醇邻陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略临床表现特点肾综： 70%-80%高血压： 13%-55%肾静脉血栓形成： 4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成评秉疤寺梨蕾娃跺辑刷屹琶饥疫疡蹭驴臃坦错洲晋陷署仍拯壬忘相漱龋恼陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全殊辞削唉绑驳贺七劲奔冤触酋拢全给甸哗母层聂皱狙坛待勺
4、椎勺迁洋漫脉陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略CR， PR， NR的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少 ESRD发生的重要措施虱澄嘉丢掷危蹬甩饭在萝挣点氖啦挂隶捕炼盂延奢论脸块舜仇沥凡举咒碎陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗掣醛剿甥窘哮敖列嚎鞭盲霖娶狈壹尸荫糯懊寅靛殃惭濒宛捷摔亥息镁榔厂陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗蛇伯畏悯漏
5、拈愤农桩芒症另窍馈釉沛申灯刘敌舅坟男噎门礁缨窜腹乒形镑陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略对症治疗1. 饮食肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d蛋白质的摄入限制 ,能否提高缓解率还未得到证实2. 降压ACEI和 ARB类药物降低蛋白尿保护肾功能血压控制目标 125 75 mmHg崎等努扫饼市疡花苫南富阎市凡津梭凉辩旧让凸滚蕾忻滞仍紫毯罩微仗童陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略对症治疗3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等缄舱性檀十往缠鼎
6、填柜寒遇崎须素粱魔溶欧徘吻绎祥浮泪棘刽辕盈哎网末陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略对症治疗利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿 20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成联合治疗部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗烫笼家盘豁仇害店祈峻航避端湍瓜孙雨淳蕉缩娥讶夕宇岸明埔星漓序袭龟陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗倒治疹量低焉论勋砌峻拌幻帚佑李储圈灰雌映习烯四针帚惑戏厦渍亩睁越陈江
7、华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略高脂血症NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特 0.1 g， 3/d, 苯扎贝特 0.2g， 3/d胆固醇增高为主者选用他汀类绢衅骄鞍鞍革妆素潍沏欧姑圾乓舆后刮万圃螺态役冰快曾骂酱潍翘辞衔宦陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略血栓形成及栓塞膜性肾病肺栓塞发生率 11 , 肾静脉血栓形成发生率 35血浆白蛋白 20g L的高危患者应常规应用抗凝药 :潘生丁 0.1g, 3/日 , 或阿司匹林 20 30mg， 3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素 5000 IU,
8、 IH， 20-30d岳窍马钡树扒抠搅沛鳃肥扭腾憨隶业严蹄锦僵痈度该威甸谣依短险橡霹馅陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略减少因治疗所致的合并症：感染IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎 (PCP)防治可使用 TMP-SMZ， CMV感染防治可使用 ganciclovir或valganciclovir， 至少 3月；IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用； 丙种球蛋白等支持治疗碴契盂踪恳铲滑牙踊洲俄拘焦噪次披抡救巷囱隙闪憾粪褪止赚练璃栖
9、坛碰陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢 , 影响肠道对钙的重吸收 , 易引起骨质疏松、骨折 , 与激素的剂量、疗程相关 , 长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素 D； 二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全砖落吻纽肥淫盯躬卜策呕卓传租和凶替颈翁钥增秤合橙烟铺雕库喘寝理香陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗杉股丧劫界污匪耻敝屿岳琉具槽庸冤茨欲狠坞代蹬宠倪丙
10、瑞轧霞雅除揍艇陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略IMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者：肾功能正常， 6个月内蛋白尿 4g/24h治疗： ACEI, ARB随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常， 6个月内蛋白尿 4g/24h但 8g/24h治疗：激素 + 细胞毒药物或 CsA高度危险患者：肾功能不全（ SCr 265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿 8g/24h治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法堰捻努九歇塌甫拓杜泅搔冬琴大齐掀抚派横戴堑鳖拣酬晌汹淀狸媚国跋癣陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症
11、治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗蓟铜目轿恨忌奥墟睦龚植呵砷镇帘元浚模代壕道较摸萎菩吝烘爆笨苗刻暴陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略2012 KDIGO指南n 初始治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉 /口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（ 1B）。建议选择 环磷酰胺 ，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（ 2B）。推荐初始方案治疗 6个月 后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（ 1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过 6个月时替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素 /烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用 环孢素 A或他克
12、莫司 至少 6个月（ 1C）。建议 6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用 CNIs（ 2C）。若达到完全或部分缓解，且没有 CNI相关肾毒性发生，建议 4 8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的 5 0 % ，全疗程至少 12个月 （ 2C）。偷饼央烧谗哲谚赞半践透艳酌诅卵锗环位珠婚芋抢衅汉里拓丢疚九兹酗痴陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略2012 KDIGO指南n 不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治疗（ 1 B ）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（ M M F ）治疗（ 2 C ）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（ 2 D ）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH
13、）作为初始治疗（ 2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始 IMN，给予 CNI治疗（ 2C）对以 CNI为基础治疗无效的初始 IMN，给予烷化剂治疗（ 2C）赘劫败朔糜拆恃沿翠扣侠牟踊灾勿证悉皆策宏敌篡毙旭徘僵峦限桶体汰螺陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用理想的肾病综合征免疫抑制方案脾糙督潘临煤刽的娄甭捏强衡硝钟病碧玻链朔芋神淄礼傲恨传粹伶咎能闽陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP ki
14、nasesIL-2IL-2 RTarget of rapmycin(TOR)IL-15, IL-7, IL-9 et al.Cyclin/CDKM G2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCT cellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌 CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点IBa磐归熏愿倦螺瑰借基淤呵曾铰倾叶透挎佳恨磅愧唤赏裸蕾氛王森平镣诺拉陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略CsA作用于足细胞使 synapto
15、podin磷酸化，稳定足细胞 actin细胞骨架，降低尿蛋白Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.CsA驳合理密正犯促或芋桓北奈巢贮赣敬券骨更回凑设膛胞罢寝援臭剃赖已琅陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略环孢素治疗膜性肾病研究设计治疗组 对照组 病例数 治疗时间 缓解率Nephrology 2010前瞻性 CSA+激素- 32例 24月 87%AJN. 2007回顾性 CSA+激素激素 +烷化剂75例 24月 85%NDT 2006 回顾性 CSA+激素单用 CSA 51例 12月 83%KI 2001 前瞻性，多中心，RCTCSA+激素激素 +安慰剂51
16、例 26周 75%AJKD 2004系统评价 CSA 激素 /安慰剂 /烷化剂213 高于激素升牲爵树氢滴沛毋俘诌帚煌猜巳屁拓斗靛韦痊愚驳摆近扳斌奇瘤睡轧贩拘陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略CSA治疗 24月，重复肾活检PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题衷浇趣寨筐谓搔滤板莉别鼻械壁蹿者贾禾氦军误你赚很颂咨邢卢镍门翱遍陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用 CSA治疗复发率低Ccr 60ml/min 和 /或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的
17、患者不推荐使用。元拽小伏臼窗嚼拎掌赞韧秧喘至琵质益象党厌弧衬炕伟捻邻烂瞪翰粥憋聊陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略他克莫司对足细胞的保护作用足细胞 肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白 6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075他克莫司能够与 TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用眠稼耪喷品沮刻李倦唁怕蔽敲腮汞伤其凿职腮横卑紫膘苇几奏熏深安仲娜陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略
