1、公共卫生与热带医学学院流行病学系 地址：公卫学院二楼 电话：61648311 (o) 邮箱：,第五章,吴 敏,病例对照研究,Case Control Study,通过本单元的学习，你应该能够,学习目标,掌握：病例对照研究的基本原理和方法；选择病例和选择对照的基本原则和注意事项；病例对照研究的类型，匹配与匹配过头的概念。,熟悉：决定样本大小的条件和方法；资料的分析方法；OR值及其可信区间的计算；分层分析的方法。,了解：病例对照研究容易发生的偏倚；病例对照研究的优缺点,病例对照研究的基本原理 研究类型 研究设计与实施 资料的整理与分析 常见偏倚及其控制 优点与局限性,本单元内容,一、病例对照研究的
2、基本原理,人群或人群样本,病例,对照,+,-,-,+,acbd,可 比,研究方向 时间顺序,回顾性的 逆向的,病例对照研究示意图,现在,过去,以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照；,基本原理,某特定疾病：当前要研究的疾病,分组：按是否患病分组,可比性:病例组与对照组的某些特征不应存在显著差别，即应该均衡。,通过询问、实验室检查或复查病史，搜集各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；,基本原理,测量的是暴露情况，而非疾病情况,回顾性的：从当前过去,通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因素或致病因素；把导致疾病事件降低
3、的暴露因素称为保护因素。,暴 露,exposure,指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某种特征，或处于某种状态。,暴露因素（exposed factor）,基本原理,经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联；,统计学上的关联,基本原理,在评估了各种偏倚对研究结果的影响后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的。,病因推断技术,偏倚：会影响结果的真实性,研究的目的,属于观察性研究方法 设立对照 研究方向由“果”到“因” 探索、检验病因假说,特 点,是否主动干预,与描述性研究相区别,与队列研究相区别,病例对
4、照研究的适用情况,疾病较少见而暴露较常见，如肺癌与吸烟的关系。 当暴露与疾病均罕见，如暴露引起发病的可能性较高时。如肝癌与氯乙稀关系的研究。 对一些潜伏期长的慢性病，如肿瘤、心脑血管疾病等。,二、病例对照研究的基本类型,探索性病例对照研究 检验性病例对照研究 在探索性病例对照研究的基础上，对它提出的一个或几个主要的的病因因素，做进一步的调查。设计上需要作很多的规定和限制,基本类型,按研究目的,病例与对照不匹配：也叫成组对照的病例对照研究，在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。 病例与对照匹配：也叫配比或配对对照。
5、即一个病例选一个或几个对照组成对子的病例对照研究。配对要求病例和对照在某些特征上一致，目的是解除这些特征对研究的干扰。,按研究目的 按配比分类,基本类型,基本类型,病例与对照匹配, 匹配：, 匹配的目的是：,提高研究效率，控制混杂因素,又称配比(matching)，即要求对照在某些非处理因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰.,频数匹配 frequency matching,又叫成组匹配，即选择好一组病例之后，在选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比例与病例组的一致。,个体匹配 individual matching,以每一病例为单位，根据某些特征或变量方面与病
6、例一致的一个或几个对照者组成一个计数单位或分析单位。,11， 12， 13， 1 4, 匹配的类型,基本类型, 注意,over-matching：使研究因素与疾病之间的关联减弱或消失，降低了研究效率。,基本类型,慎重选择匹配因素，可疑致病因素或有研究价值的因素不能作配比因素。 增加了选择对照的难度。 可采用11或1M匹配，不宜超过14。 匹配的特征或变量必须是已知的混杂因素，或有充分的理由怀疑为混杂因素。常作为匹配的因素有年龄、性别、种族、经济状况、血型、血压等。否则会造成匹配过度。,年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系,实 例,美国妇产科医生Herbst在临床观察中发现，19661
7、969年之间Vincent纪念医院收治了7例阴道腺癌患者，均为1522岁的女青年，其疾病分布与以往有很大差异:阴道癌较少见，仅占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而此7例均为腺癌（类型异常）；19301965年间（35年）Massachusetts 总医院和一个州立医院中仅有2例阴道癌，而Vincent医院4年间就收治了7例（时间、地区分布异常集中）；过去的2例年龄均大于25岁，而此7例均在1522岁之间，（年龄分布异常）。这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）给研究者提示了线索，即假设该地区或该人群可能存在某种（些）因素与阴道腺癌的异常发病有关。,根据此假设，
8、Herbst采用了病例对照研究方法对此疾病的病因进行了探索。 Herbst将此7例病人，加上1969年另一个医院收治的1例20岁阴道腺癌患者共8例作为病例组，病例均经病理学确诊。对照组的来源是每个病例匹配4个对照，共32个对照。对照均选自与病例同一医院（病房），且出生地相同，出生日期与病例出生前后不超5天的女青年。对病例组与对照组的几十个相关因素，由经过训练的家庭调查员采用标准调查表，分别对病例、对照及他们的母亲进行了调查，调查结果均经统计学检验。,实 例,阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001
9、) 母亲以前流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗 做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,实 例,Herbst指出，这些病人出生的时期正好符合临床上开始把雌激素广泛用于妊娠妇女的时期。根据这一调查的结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国食品与药物管理局（FOA）撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。 Herbst在描述性流行病学结果的启示下，进行的这项阴道腺癌病因探讨的病例对照研究，设计合理、计算明确、结论客观，是临床医生应用病例对照研究方法进行罕见病病因探索的一个范例。,实 例,三、研究设计与实施
10、,2.研究对象,3.研究因素,1.提出病因假设,研究设计与实施,4.偏倚控制,5.研究的实施,Exposure,Disease,？,研究设计与实施,1. 提出病因假设,广泛探索危险因素 还是检验某个病因假设,明确研究目的,查阅现已知的或现已有线索（可能的、可疑的）的危险因素或暴露因素。 目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了解了些什么，其发展阶段如何？ 前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如病例及对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？ 根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响因素等，在研究之前提出一个病因假设。,1. 提出病因假设,研究设计与实施,2.研究对象,3.研
11、究因素,1.提出病因假设,研究设计与实施,4.偏倚控制,5.研究的实施,研究设计与实施, 病例与对照的来源与选择,2. 研究对象,如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配的方法。 根据提供研究用的病例的数量。如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，例如1020例，则选择个体匹配方法。 以较小的样本获得较高的检验效率，采用个体配比设计。,研究设计与实施, 病例与对照的来源与选择,病例与对照的基本来源,2. 研究对象,病例与对照的基本来源有两个，一个来源是医院的现患病人、医院、门诊的病案，及出院记录，称为以医院为基础的（hospital-based）。 另
12、一个来源是社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的（community-based）。,研究设计与实施, 病例与对照的来源与选择,选择病例的基本原则,诊断正确可靠（对疾病的规定）,2. 研究对象,尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人的工作比较。需要自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率的高低，宽严适度。如有定量指标时，一般要求诊断标准落在病人与非病人分布曲线的交叉点上。,研究设计与实施, 病例与对照的来源与选择,选择病例的基本原则,诊断正确可靠 病例必须有暴露于调查因素的可能性,2. 研究对象,研究设计与实施, 病例与对照的来源与选择,选择病例的基
13、本原则,诊断正确可靠 病例必须有暴露于调查因素的可能性 应尽量选择新病例,2. 研究对象,优点,缺点,新发病例,现患病例,诊断有据可查； 回忆暴露与疾病的时序关系时更明确； 暴露情况受结果影响较小,数量多,精神打击影响资料质量; 发病率低疾病不适用,易掺入疾病迁延及存活的因素在内； 信息回忆不可靠,病例类型,死亡病例,省时、省钱 很快可以提供研究线索,暴露资料不可靠,不同类型病例的比较,研究设计与实施,对照的选择,代表性与可比性 不患有所研究的疾病 不患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病 有暴露于研究因素的可能 尽可能设立多种对照,选择对照的基本原则,研究设计与实施,对照的选择,对照的来源,（
14、1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； （2）对病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； （3）社会团体人群中的非该病病例或健康人； （4）社区人口中的非病例或健康人群； （5）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。,实际工作中的对照来源主要有：,可以避免社会经济因素的混杂作用,可以控制早年环境暴露的影响，遗传易感性的混杂因素可以得到平衡,可以控制成年期环境暴露等混杂因素的影响,配 偶,同胞或亲戚,同学或同事,优点,对照类型,不同类型对照的比较,研究设计与实施, 确定样本含量,影响样本量的因素,研究因素的暴露率P0 暴露的比值比（OR）或相对危险度（RR） 检验显著性水平
15、（值 ） 把握度（1）,估计方法,查表法 公式法,研究设计与实施,例1,拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与肺癌的关系。预期吸烟者发生肺癌的相对危险度为2.0，人群吸烟率约为20%，设0.05，0.10，估计样本含量n。,非匹配设计，两组样本量相等,查表法,P00.20 RR2.0 0.05，0.10,公式法：,P00.20 RR2.0 0.05，0.10,例2,匹配设计，11,研究设计与实施,研究口服避孕药与先天性心脏病的关系。设0.05（双侧），0.10，对照组的暴露比例为P0=0.3，估计的RR2，估计样本含量M。（M为总对子数）,查表法,公式法：,P00.30 RR2.0 0.05，0.
16、10,M186,注意事项,研究设计与实施,不同研究类型的样本量计算方法不同 在多因素研究中样本大小的估计以最小的暴露率及OR进行 样本量要合理，过大、过小均不可。,4.偏倚控制,5.研究的实施,2.研究对象,3.研究因素,1.提出病因假设,研究设计与实施,研究设计与实施,对暴露的规定,每项变量要有明确的定义，尽可能地采取国际或国内统一的标准，以便交流和比较。,3.研究因素,研究设计与实施,对暴露的规定,与目的有关的变量不但绝不可少，而且应当尽量细致和深入。即从多个侧面反映该变量的特点，以获得较多的信息。反之，与目的无关的变量一个也不要。 待研究的因素、其它可疑的因素、可能的混杂因素等。,3.研
17、究因素,研究因素,研究设计与实施,对暴露的规定,尽量采用定量或半定量方法。,3.研究因素,测量方法,研究因素,定性的指标可通过询问而获得是与否，经常,偶尔和不接触，常吃、偶尔吃和从不吃等信息。询问也可采用半定量的测量，如询问：“你平均每周吃几次肉？”就带有定量化的成分，如果再补充询问：“你平均每次吃几两肉片就更接近定量化。通过仪器或实验室检查可获得定量的资料。,研究设计与实施,3.研究因素,2.研究对象,3.研究因素,1.提出病因假设,研究设计与实施,4.偏倚控制,5.研究的实施,5.研究的实施,研究设计与实施,设计调查表 获取研究因素的方法 调查员培训与预调查 其它,询问 包括面询、函询、电
18、话询问、计算机辅助询问、自填问卷。 查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录、医疗史(病理、手术记录等)、职业史、发病或死亡登记资料等。 测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样监测、生物监测，血清学、组织学分析等。 现场观察 根据研究需要赴现场观察，收集有关信息。,病例与对照的资料来源与收集方法应一致,研究设计与实施, 获取研究因素的方法,访问 函调 优点 能询问较复杂问题 不需特殊技巧能对问题进行解释 可同时调查多人易取得合作 不受地区限制应答率高 费用少 缺点 费用高 只能回答简单问题需培训调查员 无应答率高被调查者压力大 资料质量参差不齐,访问与函调主要优缺点,研究
19、设计与实施,研究设计与实施,调查的含义,实施时遵循的原则,是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴 ，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题。,调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册, 调查员培训与预调查,研究设计与实施,培训调查员 制定工作计划 预调查后修改与完善调查表,调查员的素质、调查的准确与否是获得可靠研究资料的关键。, 调查员培训与预调查,研究设计与实施,对调查员的要求：,对调查表的使用要非常熟练和清楚； 要有一定的文化修养，热情灵活，能取得被调查者的信任； 要有良好的职业道德，调查时不带主观倾向，严守调查秘密，如实记录调查所得信息。, 其它,研究设计与实施,研究经费、设备 人员分工与协作单位的协调 资料数据的整理、统计处理和分析的方法 质量控制措施,培训调查员； 同时或穿插调查病例和对照，以排除因不可知的时间因素对调查资料的影响； 抽取部分调查重新调查并比较两次调查的符合率； 采用盲法调查。,
