1、高血压的时间治疗学作者:齐国先 孟艳燕 中国医科大学一院心内科,高血压是心脑血管事件发生的重要危险因素之一。有效降压可以预防心脑肾等靶器官的损害，降低心脑血管事件的发病率和死亡率。随着人们对高血压病危害性认识的不断加深，如何更好地防治该病日益受到人们的重视。近年来，人们对人体血压昼夜节律现象及其时间生物学特征进行了大量研究。这些研究为高血压病的治疗学注入了许多新观念，其中高血压病的时间治疗学日益受到人们的关注。根据高血压患者的血压节律特征确定个体化的时间治疗方案，将成为高血压病治疗的新方法。,一、人体血压的时间生物节律特征 血压昼夜节律主要受植物神经系统影响，多表现为夜低昼高。夜间交感神经张力
2、下降，副交感神经张力增强，血压降低；昼间情况则相反。正常人动态血压波动曲线呈双峰一谷的长柄杓形，血压在2 : 003 :00 时处于最低谷，自凌晨觉醒后血压急剧上升并于8：00-9：00达到峰值，白昼基本上处于相对较高水平，多数人有双峰(08 : 0009 : 00 和16 : 0018 : 00)，18 :00 以后血压呈缓慢下降趋势。在夜间睡眠过程中人体血压一般下降10%20% (即杓型血压)，这是较为“健康”的一种类型;但也有部分人尤其是高血压患者夜间血压降低幅度不足l0%，称之为非杓型血压。另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20%)，称之为深杓型或超杓型。昼夜血压节律的丧失与心、脑
3、、肾等靶器官的损害密切相关，并可能触发某些恶性心脑血管事件。,二、高血压的时间治疗 人体血压的昼夜节律现象具有重要临床意义，高血压病更尤为如此。不同降压药物或不同时间用药对血压及其昼夜节律产生不同的影响。高血压时间治疗学是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/ 或剂量、或应用特殊制剂，调整血液或组织中的药物浓度， 使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生1。 高血压时间治疗的主要目的有3个:平稳降低整体血压水平、维持夜间血压适度下降、抑制清晨觉醒后的血压骤升。一般来讲，高血压的时间治疗可经以下两种途径实现: (1)应用定时定量释放活性成
4、分的降压制剂; (2)根据降压药物的药代动力学及时间药理学特点，有针对性的调整投药时间及剂量。,三、高血压药物时间治疗学的临床应用 不同降压药物的起效时间和降压效果不同，这是由降压药物的化学结构与药理学作用所决定的。另一方面，由于人体各系统都存在着特定的昼夜节律，每日不同时间服药，其起效时间，降压疗效和对血压节律的影响也有所不同。因此根据药物种类的不同，采取不同时间服药是合理降压的重要措施。,3.1 受体阻滞剂 Pickering等2研究发现，夜间服用多沙唑嗪能够有效降低24小时收缩压和舒张压，并在清晨发挥最大降压效应。Hermida等3进一步比较了不同时间服用多沙唑嗪肠溶片的降压疗效。结果发
5、现，睡前服药可以有效降低昼夜血压，保持24小时降压；而早晨服药对夜间血压作用弱，未能提供24小时有效降压。Kyuzi等4报道称睡前服用多沙唑嗪安全有效，而且能显著降低清晨血压，减少尿蛋白。,3.2 受体阻滞剂 肾上腺素受体阻滞剂的降压效果与交感神经昼夜节律密切相关5。传统的受体阻滞剂主要降低白天血压，而对夜间血压影响较弱6，造成夜间血压下降率降低。那么是否可以通过调整给药时间来减少药物的不良作用，目前国内外就此问题进行了一些临床研究。 Hitoshi等7进行了一项关于卡维地洛的随机、交叉、开放试验。研究发现，晚上服药能显著降低清晨收缩压并能减慢清晨心率，而早晨服药对以上两项无显著作用。Calv
6、o 等8研究发现，晨起服用奈必洛尔其对白天血压的影响远远大于对夜间血压的影响，从而造成夜间血压下降率明显降低。Hermida等 9进一步研究发现早晨和睡前服用奈必洛尔的平均24小时降压效果相当。但早晨服药使夜间血压下降率明显降低，非杓型高血压患者比率增加，而睡前服药组无明显改变。因此推荐睡前服用奈必洛尔，即能保持降压疗效又可避免夜间血压下降率的过度降低。,3.3血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） Kuroda等10研究发现睡前服用群多普利可以安全有效地控制清晨血压的迅速升高，而不会造成夜间血压的过度降低。kohno等11研究发现，早晨或睡前服用咪达普利其降低夜间和白天血压的效果没有明显的差异。
7、Myburgh等12发现早上服用雷米普利能够有效的降低白天血压，傍晚服药能够有效地降低夜间血压。HOPE试验13的亚组分析进一步证明睡前服用雷米普利可显著降低夜间血压，从而减少非杓型高血压的发生率。最近Hermida等14研究了早晨和睡前服用螺普利的降压效果以及对血压节律的影响。结果发现，早晨服药在降低24h血压方面略高于睡前服药。早晨服药可以有效的降低白天血压，但对夜间血压作用较弱，从而造成夜间血压下降率降低；而睡前服药使夜间血压下降率明显增加（血压趋向于杓型模式）。另外一些研究15发现， 与早晨服药相比，晚上服用ACEI类药物能减少药物引起的咳嗽次数和强度，从而获得更好的耐受性。,3.4
8、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB） Hermida等16观察了不同时间服用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。结果发现，早晨和睡前两种服药方案对24h平均血压的作用相似。但睡前服药组夜间血压下降率显著增高，并因此使73%的非杓型血压转变为杓型血压。以上的结论在其他两项前瞻性研究17-18中也得到证实，同时还发现睡前服药可以增加血压达标率，显著降低尿蛋白水平。 Ramon等19研究发现早晨和睡前服用替米沙坦，其24小时降压效果相似。但睡前服药可显著降低夜间血压，降低非杓型高血压的发生率。因此睡前服用替米沙坦既可以保持24小时降压作用，又有助于恢复血压杓型状态。但Niegowska等20研究
9、发现，早晨服用替米沙坦在降低早6：00-10：00时间段舒张压方面优于睡前服药，其余各时间段降压效果相似。因此Niegowska等认为早晨服药效果更好。以上两项研究所得结论不同，关于替米沙坦的时间治疗有待进一步研究。,3.5利尿剂 目前关于利尿剂时间治疗的研究报道较少。Uzu等21研究发现，清晨服用氢氯噻嗪有助于使非杓型血压转变为杓型血压，而对杓型高血压患者的夜间血压影响不大。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压患者。但试验未设计睡前服药组作对照研究。最近一项关于托拉塞米的研究22发现托拉塞米的降压效能具有时间依赖性。睡前服药降压效果优于晨起服药，且血压达标率高。托拉塞米的时间反应曲线也提示睡
10、前服药可以保持全天24小时降压，而晨起服药药效仅能维持15小时。,3.6钙拮抗剂 Kitahara等23研究发现早晨和晚上服用西尼地平对24小时血压、日间血压以及夜间血压有相同的降压效果，且均能有效地抑制清晨时段血压的迅速上升。Portaluppi等24对非杓型高血压患者早晚服用伊拉地平的降压效果进行了研究。结果发现两种服药方案在降低24小时平均血压方面无显著差异，但晚上服药能更有效的降低夜间血压， 使非杓型高血压转变为杓型状态。一项关于尼群地平研究发现，傍晚服药能有效降低夜间血压，有助于恢复血压的杓型状态25。Qin等26研究发现早晨服用氨氯地平其降低夜间血压作用明显高于傍晚服药。他们认为早
11、晨服用氨氯地平对血压节律更有益。但Ramon等27研究发现，氨氯地平的降压效能不依赖于给药时间。早晨和睡前服药降压效果相同，且对血压节律无影响。有关氨氯地平时间治疗的研究目前尚存在分歧，有待进一步的研究。另外一项关于硝苯地平时间治疗的研究发现睡前服药，能够显著降低外周水肿等不良反应的发生28。近年来，随着药品生产工艺的不断改进，一些真正意义上的时间药理学制剂（地尔硫卓缓释片， 维拉帕米CODAS，硝苯地平GITS等）陆续问世并投入临床使用。这些新型制剂采用分级释放或定时定量释放技术，根据血压的昼夜节律特点释放出活性药物，起到了更为理想的治疗作用29 。这些新型制剂多推荐在睡前服药，既可以全天降
12、压还能有效抑制晨峰血压。,3.7阿司匹林 阿司匹林在治疗疾病方面具有广泛的作用。最近的一些研究发现阿司匹林对血压具有一定的影响。Hermida等30研究发现，不同时间服用小剂量阿司匹林（100 mg/d）对血压具有相反的作用。晨起服药可轻微升高血压，而睡前服药却能降低血压。另一项研究31发现睡前服用阿司匹林可以显著降低非杓型高血压患者的夜间血压。 这一发现表明小剂量的阿司匹林不仅能够预防心血管疾病，同时为轻度高血压患者提供了另一可行的降压方法。,3.8 联合药物的时间治疗 Hermida等32对顽固性高血压患者的时间治疗学进行研究发现，睡前服用其中一种降压药较早晨顿服可以显著的降低昼夜血压水平
13、。早晚分服药物组的血压达标率是早晨顿服组的两倍，且非杓型血压的患者比率从82%降至57%，而顿服组非杓型血压的患者比率无改变。Hermida等33进一步证实对于顽固性高血压患者采取早晚分服降压药的方法不仅可以增强降压效果，增加血压达标率，还可以恢复血压的正常杓型模式。Muxfeldt等34对合并慢性肾脏疾病的非杓型高血压患者的研究发现，于睡前服用其中一种降压药较早晨顿服药物能显著降低夜间血压水平，恢复血压的正常杓型状态。同时还发现睡前服药能显著降低尿蛋白，保护肾脏。以上研究表明：对于顽固性高血压患者，采取与时间生物节律相一致的时间治疗有益于改善血压的非杓型模式，保护靶器官。在高血压治疗中，联合
14、降压的时间治疗是单药时间治疗研究的一个扩展，有待进一步研究。,结语 总之，高血压病患者的血压时间生物学特征具有重要临床意义，不同时间投药可能会对血压的昼夜变化趋势产生较大影响。在降压治疗时，应参照患者血压的昼夜节律特点、依据时间治疗学原则选择适宜的降压药物或剂型及服药时间，以期在有效降低昼夜平均血压水平的前提下尽力维持或恢复相对“健康”的血压节律模式，最大程度的减少高血压相关合并症的发生，有效保护靶器官功能。,高血压的时间治疗理念作者:陈源源 北京大学人民医院心脏中心高血压研究室,在临床高血压的诊治过程中，常常存在着这样的误区：医生常常仅根据诊室血压的变化进行降压药物的调整，而一过性的诊室血压
15、却受到诸多因素的影响而发生变化，临床依据此而频繁换药显然是不客观的。另外，血压的波动存在于24小时之中，诊室血压并不能很好的反应一天的真实血压，自然诊室的血压控制也不代表24小时的血压控制，尤其是有夜间血压增高和晨峰高血压的患者更是如此。大量研究显示：相对于那些正常血压节律（杓型）的高血压患者，存在异常血压节律高血压患者（非杓型、超杓型）和有晨峰高血压的患者更容易发生靶器官的损害如左室肥厚，和临床事件如卒中和心肌梗塞。,异常血压节律导致导致心脑血管事件发生的可能机制是：血管内压力波动大会损害血管内皮功能，抑制一氧化氮（NO)，激活或同时并存交感活性亢进，RAS活性增强，引起血流对血管壁切应力的
16、变异增大，促使血管收缩和痉挛，引发不稳定的粥样斑块破裂。血管壁的高切力在血管狭窄部位可导致血小板激活，诱发动脉血栓形成。故在现代高血压治疗的关注点上，除了药物的有效性及达标率、以及药物的安全性和耐受性外，药物治疗方案还应能减少血压波动性、遏制凌晨高血压现象、纠正非勺型血压，恢复正常的血压生物性节律。,时间治疗学的理念是这样的：即根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，以达到优化治疗、减少不良反应的目的。而如前所述，高血压的时间生物学特点为血压节律的变异和清晨危险，故高血压的时间治疗学要求抗高血压的治疗方案应该：恢复血压的“正常”节律、降低血压变异、使患者安度清晨危险期。,要想达
17、到高血压时间治疗学的理想，首先抗高血压的药物方案需要达到：高谷峰比值长效降压效果、高平滑指数的平稳降压效果，从而达到平稳控制24小时血压，理想控制夜间血压，避免清晨血压急剧快速升高，和降低血压变异。另外还要注意调整给药时间。,国家教委北京大学211工程循证医学学科群基金项目“药物治疗对纠正异常血压节律及靶器官保护的研究”即对高血压的时间治疗进行的探索和尝试。研究首先对初诊原发性高血压患者1188例进行了动态血压监测，结果发现：夜间血压负荷增高患者多发生在老年人（P0.01）；其中老年及超老年高血压患者的夜间血压以SBP增高为主，DBP较低（P0.01）；非杓型高血压患者的年龄高于杓型患者（P0
18、.01）；且在非杓型患者中，MAP昼夜差值百分比随年龄增加而逐渐降低（P0.01）。当对患者晨峰血压情况进行分析时发现：凌晨血压增高组的年龄明显高于非凌晨血压增高组（ P0.01）；凌晨血压增高组中老年患者的MBPS值明显高于中青年患者（P0.05）。,在临床高血压的诊治过程中，常常存在着这样的误区：医生常常仅根据诊室血压的变化进行降压药物的调整，而一过性的诊室血压却受到诸多因素的影响而发生变化，临床依据此而频繁换药显然是不客观的。另外，血压的波动存在于24小时之中，诊室血压并不能很好的反应一天的真实血压，自然诊室的血压控制也不代表24小时的血压控制，尤其是有夜间血压增高和晨峰高血压的患者更是
19、如此。大量研究显示：相对于那些正常血压节律（杓型）的高血压患者，存在异常血压节律高血压患者（非杓型、超杓型）和有晨峰高血压的患者更容易发生靶器官的损害如左室肥厚，和临床事件如卒中和心肌梗塞。 异常血压节律导致导致心脑血管事件发生的可能机制是：血管内压力波动大会损害血管内皮功能，抑制一氧化氮（NO)，激活或同时并存交感活性亢进，RAS活性增强，引起血流对血管壁切应力的变异增大，促使血管收缩和痉挛，引发不稳定的粥样斑块破裂。血管壁的高切力在血管狭窄部位可导致血小板激活，诱发动脉血栓形成。故在现代高血压治疗的关注点上，除了药物的有效性及达标率、以及药物的安全性和耐受性外，药物治疗方案还应能减少血压波
20、动性、遏制凌晨高血压现象、纠正非勺型血压，恢复正常的血压生物性节律。,国家教委北京大学211工程循证医学学科群基金项目“药物治疗对纠正异常血压节律及靶器官保护的研究”即对高血压的时间治疗进行的探索和尝试。研究首先对初诊原发性高血压患者1188例进行了动态血压监测，结果发现：夜间血压负荷增高患者多发生在老年人（P0.01）；其中老年及超老年高血压患者的夜间血压以SBP增高为主，DBP较低（P0.01）；非杓型高血压患者的年龄高于杓型患者（P0.01）；且在非杓型患者中，MAP昼夜差值百分比随年龄增加而逐渐降低（P0.01）。当对患者晨峰血压情况进行分析时发现：凌晨血压增高组的年龄明显高于非凌晨血
21、压增高组（ P0.01）；凌晨血压增高组中老年患者的MBPS值明显高于中青年患者（P0.05）。颈动脉超声结果显示：具有非杓型高血压的患者颈动脉内膜中层厚度及斑块形成情况明显重于杓型高血压的患者。研究中针对那些非杓型有颈动脉病变高血压患者，随机分组进入晨起服药组及晚间服药组，分别给予苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达，吉林天风制药有限公司）2.5mg-5mg/天，经过8周的剂量调整，共治疗48周。其中晨起服药组在7am-9am服药，而晚间服药组在17pm-19pm服药。研究最终发现：无论晨起服药还是夜间服药，对白天的诊室血压的降低作用是一致的。但通过动态血压的监测发现：晨起服药组经过治疗后28.6%患
22、者的夜间SBP达标；而晚上服药组中夜间 SBP达标率为61.5%，与晨起服药组相比，P0.01。晨起服药组将非杓型纠正为杓型血压的比例为17.9%，晚上服药组将非杓型纠正为杓型的比例为46.2%，两组间具有明显统计学差异（P0.01）。,分析机理可能为：苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）晚间服药后68 h(即4:006:00)其血药浓度达到峰值，故夜间的高血药浓度降压作用强，有助于夜间血压的达标，并可以保证清晨时段有较高的血药浓度，故能更为有效地抑制或延缓清晨血压的迅速上升。另外，晚间服用苯磺酸左旋氨氯地平不仅在纠正夜间血压高负荷方面有优势，而且可能通过减少血压的波动性而在全天血压及白天血压的控制方
23、面也具有较好的益处。研究最终提出：对那些夜间高负荷（非杓型血压）的老年高血压患者，晚间服用苯磺酸左旋氨氯地平不失为一种新的治疗模式及方案，并可能对老年患者具有重要意义。,时间治疗学的理念是这样的：即根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，以达到优化治疗、减少不良反应的目的。而如前所述，高血压的时间生物学特点为血压节律的变异和清晨危险，故高血压的时间治疗学要求抗高血压的治疗方案应该：恢复血压的“正常”节律、降低血压变异、使患者安度清晨危险期。 要想达到高血压时间治疗学的理想，首先抗高血压的药物方案需要达到：高谷峰比值长效降压效果、高平滑指数的平稳降压效果，从而达到平稳控制24小时血压，理想控制夜间血压，避免清晨血压急剧快速升高，和降低血压变异。另外还要注意调整给药时间。,
