1、,重视高血压治疗时间学,地球的自转带来了昼夜的交替 ,为了适应这种昼夜环境周期性的变化 ,生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。,季节交替,昼夜交替,人类疾病也同样具有节律性 , 在一天之中存在高峰期和低谷期。 研究表明：不论出血性或缺血性脑卒中发病率在一天中均以 6: 0012: 00为最高 , 0: 006: 00最低。 Goldstein等研究发现：心血管病患者上午 6: 0010: 00心律失常发生率明显高于其它时段。 Peckova等研究表明 ：8: 0011: 00及16: 0019: 00是院外心脏性猝死发生率最高的两个时段。 弗明翰心脏研究及马萨诸塞猝死研究也证实每天 7: 00
2、11:00是心脏性猝死发病高峰。,机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化 ,这种变化的节律称为生物节律。,生物钟,清晨觉醒后：血压值显著升高 ,从醒后开始 4 h6 h 内收缩压平均每小时大约升高 3mmHg,舒张压平均每小时大约升高 2mmHg下午 ：血压逐渐下降午夜至 03 :00 ：血压降到最低谷 只要个体的活动水平恒定 ,血压值就重复着以 24 h为一个周期的节律变化,血压昼夜节律变化的特点,血压的生物学变化规律,血压的生物学变化规律,时间因素 1、长时变异（24小时昼夜变异） 2、短时变异（数小时内血压的波动性变异）季节因素夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素,血压节律变化的
3、影响因素,年龄70岁脑力/体力劳动 体位变化 吸烟,饮酒 高钠饮食 咖啡 药物（如口服避孕药）交感神经系统 RAS系统 血浆皮质基素浓度 NO水平,人口特征外在因素神经内分泌系统,White WB. Blood press monit 2001;6:63-72,血压与高血压靶器官损害,24小时血压水平与靶器官损害呈正相关 24小时血压监测(ABPM)更有效解读靶器官损害 高血压患者于清晨高发心脑血管事件,夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。,血压的波动类型 夜间血压的变化1.杓型血压 10-20% 2.非杓型血压
4、 20%4.反杓型血压 夜间血压高于白天血压5%5.晨起高血压 晨起血压高于夜间平均血压的30%,血压波动分型,清晨血压升高 夜间血压降低,高血压病人血压节律变化的临床研究,流行病学调查显示:心脑血管病(如心肌梗死、心源性猝死、脑出血、短暂性脑缺血发作等)在清晨的发病率增加与清晨血压突然上升有关。一般的抗高血压药是在早晨按照每日 1 次的剂量服用 , 病人早晨起床后到服药前这一时段血药浓度达到最低谷 ,恰好这一时段也是血压节律性升高的时段。因此 ,控制清晨血压升高对药物控制的高血压病人显得尤为重要。,清晨血压升高,经研究表明 ,大多数人的夜间血压较白天血压降低 10 %20 % ,如果夜间血压
5、的降低高于或者低于这个范围 ,就容易导致心脑血管疾病的发生。夜间血压降低不足 10 %的容易导致左心室肥大,而且能够加快合并肾病病人晚期肾衰竭的进程。夜间血压显著下降的高血压病人容易导致缺血性视神经病变和脑血管疾病的发生。,夜间血压降低,心肌缺血 心肌梗死 心源性猝死 中风,血压的“晨峰”现象与 心脑血管事件的“清晨危险”,Rocco et al, Circulation 1987; 75: 395-400,心肌缺血发生的周期节律,32例患者Holter 监测，衡量患者ST段降低,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,心肌梗死发生的周期节律,每
6、6个小时内急性 心肌梗死发作人数,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,心梗发作时间,+40%,25000 20000 15000 10000 5000 0,66,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究,清晨的心肌梗死的危险较 24小时平均高40% p0.0001,心源性猝死发生的周期节律,每6小时内心源性 猝死的发作人数,心源性猝死发作时间,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,+29%,6000 5000 4000 3000 2000 1000 0,19,390例心源
7、性猝死患者，19项研究的荟萃分析,清晨的心源性猝死的危险较 24小时平均高29% p0.0001,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,00:00-2:59 3:00-5:59 6:00-8:59 9:00-11:59 12:00-14:59 15:00-17:59 18:00-20:59 21:00-23:59,实际中风发作与预计发作的比例 (%),Elliott WJ, Stroke 1998;29:992-996,中风发作的周期性节律,时间,n=11816,所有类型中风 缺血性中风 出血性中风 一过性脑缺血发作,180 160 140 1
8、20 100 80 60 40 20 0,11816例中风患者， 31项中风发作节律研究,+49%,传统用药方法缺点,按照高血压病人的传统用药方法 , 每日等剂量、等间隔用药 , 使降压药物在血浆中浓度相对恒定 , 就有可能造成在血压较高时段内降压效果不满意 ,而血压正常时段内血压却降得过低 , 这种药效和血压的背向发展更加重了血压的升高 ,更增加了脑卒中及心肌缺血发生的危险性。,随着时间生物学和现代医学的发展 ,药物治疗的中心正由“如何治疗” (how to) 逐渐向“何时治疗” (when to)转化。,时间治疗学的定义,时间治疗学(chronotherapeutics)是Scheving
9、在 1974年首创的 , 是指在疾病的药物治疗期间 ,给药的时间、剂量要根据不同时期、不同机体生理需要。也就是根据机体节律变化有目的地改变药物水平以达到最佳治疗效果 ,并使药物副反应达到最小化。,高血压时间治疗学,选择合适的药物及给药时间，使降压药物作用效应与高血压发生节律相一致，并能 全程稳定地控制血压，恢复正常模式的杓型血压，减小血压的变异性，安度清晨危险，从而减轻靶器官损害，避免冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死，脑卒中等心脑血管疾病的发生。,高血压的时间治疗的主要目的,平稳降低整体血压水平维持夜间血压适度下降抑制清晨觉醒后的血压骤升,高血压的时间治疗学与降压达标,降压治疗只是一种手
10、段,一种过程 ,其最终目的是保护靶器官减少并发症 ,最大限度地降低心血管发病和死亡的总危险。,血压达标,维持血压昼夜节律 减小血压变异性 降低脉压 降低中心动脉压,在日间- 受体阻滞剂的降压作用较强 ,在夜间却较弱 ,故有可能使患者血压由杓型转变为非杓型。ACEI和血管紧张素受体拮抗剂在夜间的降压作用则优于日间 ,有助于非杓型血压转变为杓型血压。,维持血压昼夜节律,平稳降低血压水平 减小血压变异性,一般认为 ,短效降压药增加血压变异 ,长效降压药则可达到 24h内平稳降压和减少血压变异。因此 ,目前趋向于选用长效制剂 ,即使用高降压谷峰比的制剂 ,通过降低 24h的血压水平 ,而减少血压变异性
11、。,降低脉压,脉压增大与大动脉弹性和顺应性改变密切相关,脉压增加是反映大动脉硬化的一个指标在临床工作中,老年高血压患者收缩压及脉压水平应进行早期干预,可以通过许多非药物疗法达到提高动脉顺应性的目的,如有氧锻炼、饮食控制等,减少盐的摄入,对降低大动脉僵硬度,延缓动脉粥样硬化的发生和发展,降低心血管并发症具有重要的意义。,降低中心动脉压,在一项随机交叉比较噻嗪类利尿剂、 - 受体阻滞剂、二氢吡啶类钙拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂对肱动脉和中心动脉收缩压影响的研究中发现：噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙拮抗剂降低肱动脉和中心动脉收缩压的幅度相同;- 阻滞剂降低中心动脉收缩压的幅度小于肱动脉;血管紧张素转换
12、酶抑制剂降低中心动脉收缩压的幅度大于肱动脉。,大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血压模式趋于正常。晚上服用卡托普利与安慰剂组比较，能显著降低夜间血压，恢复高血压患者的正常血压节律。雷米普利睡前服药与早晨服药相比在降低24小时平均血压、夜间血压方面效果更好。 睡前服药能提高夜间血压下降率，使非杓型血压模式趋于正常。,常用药物的时间治疗学 ACEI,两项关于缬沙坦的研究发现晨服和睡前服药对24小时平均血压影响无区别，但睡前服药组夜间血压下降明显，并且使患者的血压模式由非杓型转变为杓型。睡前和早晨服用替米沙坦或奥美沙坦对24小时平均血压作用相似，但是睡前服药能显著降低夜间血压，提高夜
13、间血压下降率，降低非杓型患者的比率。睡前服用ARB类降压药可以有效地降低夜间血压，是非杓型血压模式趋于杓型模式而又不降低24小时降压效果。,常用药物的时间治疗学 ARB,常用药物的时间治疗学 B-受体阻滞剂,奈比洛尔睡前和早晨服药对24小时血压作用相同，且降低白天血压的效应强于夜间血压。 早晨服药明显降低昼夜血压比值，使非杓型患者人数倍增，而睡前服药对昼夜血压比值无影响。,傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。西尼地平早晨和睡前服药对患者24小时血压均值、日间均值、夜间均值的降压效果相似，且均能有效的抑制清晨时段血压的迅速上升。西尼地平的降
14、压效果不依赖于给药时间。,常用药物的时间治疗学 钙通道阻滞剂,硝苯地平控释片睡前较早晨服药有以下几点优势： 1.睡前服药降压效果更佳，血压达标率高； 2.睡前服药降低非杓型患者比率，早晨服药组非杓型患者比率无变化； 3.睡前服药可以显著地降低晨峰血压，早晨服药对晨峰血压影响较小； 4.与晨服相比，睡前服药药物不良反应少。,常用药物的时间治疗学 A受体阻滞剂,多沙唑嗪控释片无论单药治疗还是联合用药，睡前比早晨服用能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，特别是降低夜间血压水平。 睡前服药能保持24小时降压，而早晨服药疗效不能覆盖全天。,常用药物的时间治疗学 利尿剂,目前尚无关于不同时间服用利尿剂
15、对高血压病患者血压昼夜节律影响的报道。但有研究发现 ,清晨服用利尿剂 (氢氯噻嗪 )有助于使非杓型血压转变为杓型血压。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压者。,根据病人血压杓型、非杓型特点来指导用药时间 ,以达到优化夜间血压控制的效果;也可以根据药物发生的最大效应时间和血压发生的峰值时间来调整服药时间 ,以控制清晨高血压的发生。,重视时间治疗学 指导用药,以时间治疗学理论为指导:使病人认识到降低清晨血压的重要性;另一方面 ,让病人认识到要坚持服药 ,并做好血压监测 。,重视时间治疗学提高 服药依从性,1 活动指导 根据 24 h 血压监测结果 ,指导病人避开血压高峰时间进行活动,以降低心脑血管
16、病发生的危险性。同时夜间是血压波动的低谷阶段 ,病人突然觉醒会使血压骤升 ,因此应指导病人夜间起床先清醒片刻 ,然后缓慢坐起 ,再下床站立 ,以防止发生脑供血不足而晕倒摔伤。 饮食指导 饮食宜选择水果、蔬菜、低脂乳制品(降低饮食胆固醇、饱和脂肪酸和总脂肪的含量) ,且富含钾和钙 ,低食盐摄入。研究结果表明:低盐饮食可以把夜间血压无降低者转换为夜间血压降低者 ,即把病人的血压从非杓型转变为杓型。,重视时间治疗学指导 生活方式,目前测量血压的方法有 3 种:在医疗室(office)测量血压、动态血压监测(ABPM)和自我测量法。根据血压的昼夜节律变化特点 ,给病人制定自测的时间段 ,选择每天的血压高峰和低谷时期测量 ,一般在 07 :0008 :00、 12 :0013 :00、 16 :0018 :00 和晚上入睡前测量比较合适。,指导病人正确地监测血压,高血压病人的治疗常忽略疾病进展的生物节律性。对于高血压的治疗不能仅仅满足于诊室血压得到控制，更重要的是24小时血压得到控制，并使非杓型血压模式恢复成杓型血压模式。应用特殊的药物释放技术或个体化服药时间，使降压药物浓度适应于每个患者昼夜血压模式特征。,小结,
