1、人类医学遗传学 - 1 -人类医学遗传学一、人类医学遗传学简介（一）医学遗传学研究内容及其重要性1. 医学遗传学是遗传学与临床医学相结合而产生的，是研究人类遗传性疾病的传递规律、发生机理、诊断方法以及预防与治疗措施的遗传学分支学科。2. 传统意义的遗传病：发生在性腺中的遗传突变，由上代传递给下代。3. 体细胞遗传病：体细胞中的遗传物质发生突变所引起的。只影响当代突变个体，不会传递给下一代。4. 广义的遗传病：所有的人类疾病都与人的遗传组成相关。（二）医学遗传学的基本问题：疾病与遗传及环境的关系1. 疾病与遗传及环境的关系不仅是医学遗传学而且也是整个遗传学的基本问题。2. 任何疾病（外伤除外）都
2、是遗传与环境两者相互作用所致。不同的疾病中，两者所起的作用不同3. 遗传性疾病:主要是由遗传因素起作用，如我国西南较为常见的一种遗传病蚕豆病是由于编码葡萄糖磷酸脱氢酶（）的基因缺陷所致，是一种典型的遗传病。4. 患者食用蚕豆，会发生急性溶血。但是不食用蚕豆，就不会得病，这说明该病的表现与环境作用有关。5. 传染性疾病主要是外部环境作用所致，如肝炎。虽然没有肝炎病毒的感染不会得病，但是同样得感染，不同的人表现不一样。即使感染得了肝炎，同样治疗后的结果也大不相同。6. 这些差别中的遗传因素不容忽视。因而，不能说传染病与遗传无关。（三）医学遗传学的历史回顾、缓慢发展期人类对遗传性疾病最早的认识:血友
3、病。遗传学之父孟德尔：年，奥地利神甫孟德尔报道了他所发现的遗传定律分离定律和自由组合定律，可是没有引起当时学术界的重视。孟德尔所揭示的遗传规律沉睡年，直到年才被重新发现，遗传学也就随之而诞生。 医学遗传学的起始：年，在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，公布了他对四种人类罕见疾病尿黑酸尿症、戊糖尿症、胱氨酸尿症和白化病的研究结果。尿黑酸尿症尿刚排出时是无色的，但与空气接触后，其中大量的尿黑酸被氧化，尿液迅速变为黑色。经过研究，认为尿黑酸是苯丙氨酸和色氨酸代谢的正常代谢产物，它迅速转化为另一种代谢产物，不在体内蓄积。但尿黑酸尿症患者的下一步代谢被阻断，尿黑酸在体内蓄积并大量由尿
4、中排出。的假设在年后被证实，即尿黑酸尿症患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸的进一步代谢。在研究尿黑酸尿症的过程中，尿黑酸尿症的家属分布给以深刻印象：在个尿黑酸尿症的家庭中有个是一级表兄妹。请教了他的朋友、创造了“遗传学 Genetics”这个术语的、著名的英国生物学家 Bateson。 Bateson 根据新近重新发现的孟德尔定律对这种家庭模式作出了解释。尿黑酸尿症是第一种被确认的常染色体隐性遗传病，可以认为是医学遗传学的起始。这个时期，人们主要在群体水平对遗传病进行调查并对不同的遗传病进行分类、描述人类医学遗传学 - 2 -及规律总结。、快速发展期快速发展期得益于生化技术和细胞
5、遗传学的飞速发展。遗传性疾病中有相当多的部分是由于酶或蛋白质缺陷所引起的代谢性疾病。生物化学技术：电泳技术、免疫技术、肽链和氨基酸分析技术、酶促反应动力学研究技术等，从生化水平上揭示了血红蛋白病、G6PD 缺乏症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和高胆固醇血症等疾病的病理机理，所发现的病种由上世纪初的少数几种扩大到数百种。基因是长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功能的片段。人类的所有基因都排列在染色体上。细胞遗传学：在染色体水平研究遗传机制遗传性疾病的本质在于基因的突变，其中约有 10%表现为染色体畸变染色体畸变：染色体缺失、倒位、易位、重复染色体数目变化染色体显带技术：研究染色体畸变的有力工
6、具细胞遗传学研究弄清楚了染色体畸变的机制，发现了一大批染色体异常综合症，从染色体水平揭示了遗传病的发病机制。3、飞跃发展期随着重组 DNA 技术的飞速发展和人类基因组计划的顺利实施，医学遗传学进入了飞跃发展期。大量的疾病基因被定位、克隆，从基因水平揭示了其致病机理。 如：杜氏（Duchenne ） 肌营养不良（DMD） ， DMD 基因位于 Xp21.2，包含 79 个外显子，长约 2、3X106 bp,是目前已知的最大的人类基因，该基因内 DNA 片段缺失或 X 染色体该基因区域 与其他染色体易位是致病原因。Huntington(HD)舞蹈症：基因位于 4p16.3，该基因编码区三核苷酸 C
7、AG 动态重复是致病原因。 CAG 重复范围在正常染色体是 10-30 个拷贝，在 HD 染色体是 36-121 个拷贝。疾病机理 早期诊断、甚至在疾病还未发生之前加以诊断：早期诊断：1-抗胰蛋白酶缺乏症 病人主要是由第 264 位密码子发生 GAAGTA或第 342 位密码子发生 GAGAAG 点突变引起。在疾病还未发生之前加以诊断：家属性结肠癌病人遗传了一个突变的肿瘤抑制基因 APC，该基因第二个备份突变失活是引起结肠癌的原因。预防：苯丙酮尿症：饮食中严格限制苯丙氨酸摄入。1-抗胰蛋白酶缺乏症：不吸烟可减轻症状。家属性结肠癌：遗传了突变 APC 基因者，在成年早期进行全结肠切除可完全防止患
8、病结果治疗：1）以基因翻译产物蛋白质作为治疗手段：糖尿病胰岛素侏儒症生长激素甲型血友病凝血因子 VIII乙型血友病凝血因子 XI2）以基因本身作为靶标：基因治疗，将外源正常基因导入人体细胞。3）以基因转录产物 mRNA 作为靶标:反义抑制人类医学遗传学 - 3 -4）以基因翻译产物蛋白质作为靶标：小分子化合物（四） 、医学遗传学引发的社会伦理问题1、隐私和保密2、公正和平等：保险、就业3、尊重自主权（五） 、医学遗传学的挑战与机遇人类基因组计划已顺利完成，人类全基因组序列已全部测定，但是：1、人类大部分基因还未确定。根据已测定的人类全基因组序列推测，人类约有 2、5 万个基因。2、大部分已确定
9、的人类基因其功能还未弄清楚。3、许多常见病如高血压、糖尿病、精神分裂症、老年痴呆症等致病基因还未搞清楚。4、治疗手段远不够完善。二、人类遗传的物质基础（一）是遗传物质脱氧核糖核酸，简称，是遗传物质。人体的基本单位是细胞。细胞组织 器官 系统 生命活动 人体由单个受精卵分裂、分化、生长而来。编码指导人类细胞生长、分裂、分化成特定的结构以及细胞对环境变化反应的所有指令。所有遗传病的基础都建立在序列的变化之上。对及其组装形成的染色体的结构与功能的了解是医学遗传学的基础。是遗传物质的确认年，Avery 等的肺炎球菌转化实验证明是遗传物质。光滑肺炎球菌：致病，粗糙肺炎球菌不致病。活的粗糙肺炎球菌加热杀死
10、的光滑肺炎球菌：一小部分粗糙肺炎球菌转化为光滑型。转化因子的本质是。（二）的结构、的成分（）碱基含有种碱基：腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，胸腺嘧啶。腺嘌呤、鸟嘌呤为嘌呤碱基；胞嘧啶，胸腺嘧啶为嘧啶碱基。（2）脱氧核糖（3）磷酸：H 3PO2、一级结构碱基脱氧核糖：脱氧核糖核苷脱氧核苷磷酸：脱氧核糖核苷酸脱氧核苷酸通过磷酸、糖相连形成脱氧核糖核苷酸链。一级结构单链的表述：以脱氧核糖位的磷酸为端、位的羟基为 端，从 端向端表述。例如： 5-ATGCAG-3、二级结构：双螺旋模型美国科学家 Chargaff 原理：，英国物理学家 Wilkins 、Franklin 的晶体射线衍射数据人类医学遗传学 - 4
11、 -年，Watson 、 Crick 提出了双螺旋模型。、双螺旋结构的生物学意义：（）复制机制：半保留复制由于双链互补，每一条单链都可作为合成新链的模板，称为半保留复制，每个子双链包含一条亲链和一条新合成的链。（） 、互补的结构可以为损伤造成的信息丢失提供保护。5、DNA 双链的表述：DNA 双链是互补的。A=T，G=C如一条链是 5-ATGCAG-3那么另一条链一定是 5-CTGGCAT-3，表述为：5-ATGCAG-33-TACGTC-5 （三）基因定义与模式图：基因定义：在人类，基因是长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功能的片段。每个分子约含有数百到数千个基因。人类基因特点：断
12、裂基因，基因内部有间隔序列（四） 、染色体1、染色体定义：染色体由双链分子与组蛋白包装而成，含有少量其他蛋白质和。一条染色单体包含一条双链分子。双螺旋可进行不同程度的超螺旋。染色体中的 DNA 是最高程度的超螺旋。2、染色体的形态与结构染色体的形态出现在细胞分裂其间。染色质：在细胞处于不分裂状态时，由双链分子、组蛋白以及少量其他蛋白质和组成的复合物处于很疏松的状态，称染色质。染色体、染色质位于细胞核内染色体结构着丝粒：是细胞在进行分裂时，染色体分离的一种装置，染色体一分为二分配到子细胞中。染色体臂：根据着丝粒位置，短的称为短臂，以 p 表示，长的称为长臂，以 q 表示。染色体臂包含基因、组蛋白
13、以及少量的其他蛋白质和。在整个序列中，只有为编码基因序列，其他都是非编码基因序列。端粒：位于染色体的末端，在人类由一连串的重复序列组成，维持染色体稳定。分子钟：正常体细胞每分裂一次，端粒的重复序列就丢失一部分。随着细胞不断进行分裂，端粒的长度越来越短，当达到一个临界长度时，染色体失去稳定性，细胞正常死亡。端粒称为分子钟。端粒酶：能将端粒重复序列加到染色体末端，维持染色体稳定。正常体细胞没有端粒酶活性。生殖细胞、干细胞有端粒酶活性。恶性肿瘤细胞有端粒酶活性。端粒的作用：维持染色体稳定与细胞的寿命、衰老、死亡密切相关人类医学遗传学 - 5 -肿瘤的发病和治疗3、染色体核型每一物种有特定数目和大小的
14、染色体,称为核型。年，Tjio、Leven 等用培养的人外周血淋巴细胞为材料，确定了人染色体数目为条。对常染色体，一对性染色体。女性性染色体为，男性性染色体为。同源染色体：每对染色体中的一条来自父方，一条来自母方，相互之间称为同源染色体。同源染色体大小、形态一样。每条染色体有两根姐妹染色单体，由 DNA 精确复制形成。每根染色单体含有一条 DNA 双链分子。（五） 、有丝分裂和减数分裂1、有丝分裂体细胞进行的分裂称为有丝分裂。通过有丝分裂，每条染色体精确复制成的两条染色单体均等地分到两个子细胞中，使子细胞含有与母细胞相同的遗传信息。细胞周期：细胞周期由二个时期间期和有丝分裂期组成。间期：二次有
15、丝分裂之间的间隙时间称为间期。根据细胞内染色体形态和合成情况，间期可分为：期：此时没有复制，但有蛋白质等合成，为复制作准备。期：此时进行复制。期：细胞内含有两套染色体，不再进行复制。有丝分裂特点：染色体复制一次，细胞分裂一次，染色体均分到两个子细胞中。体细胞为二倍体细胞一套染色体来自父亲一套染色体来自母亲来自父亲和来自母亲的同一对染色体相互之间称为同源染色体2、减数分裂精子、卵子生成过程中所特有的染色体分离行为。进入减数分裂前的二倍体精母、卵母细胞染色体复制一次，此时染色体有套(4n)。接着细胞连续分裂二次，产生个精子或卵子，每个精子或卵子里的染色体只有一套（n） ，称为单倍体细胞。减数分裂中
16、连续的二次细胞分裂分别称为第一次减数分裂和第二此减数分裂。第一次减数分裂：已复制好的两条大小相同的同源染色体并排配对，每一条同源染色体含有二条姐妹染色单体。每一对同源染色体的非姐妹染色单体之间可能发生交换，称同源重组。整个的交换次数约为 33 次。两条同源染色体彼此分离，分到二个子细胞中。第二次减数分裂：分到二个子细胞染色体的姐妹染色单体分离，导致 4 个精子或卵子各含有 23 条 减数分裂产生的精子、卵子结合成受精卵，又恢复成为二倍体细胞，这样就可保持物种遗传物质（染色体数目）的恒定性。受精卵包含了来之两个亲本的染色体，以及在减数分裂过程中，同源染色体的非姐妹染色单体之间可以发生等位片段的交
17、换，由此可以增加基因组合的多样性，是个体性人类医学遗传学 - 6 -状变异的重要来源。三、基因表达与调控基因通过转录成 RNA、翻译成蛋白质行使其功能，称为基因表达。（一） 、RNA 结构、R的成分（）碱基R含有种碱基：腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶 U。与 DNA 区别：尿嘧啶 U 代替胸腺嘧啶 T。（2）核糖（3）磷酸2、R结构碱基核糖：核糖核苷核苷磷酸：核糖核苷酸核苷酸通过磷酸、糖相连形成核糖核苷酸链。RNA 结构特点单链，不存在碱基比例关系局部能形成碱基配对，出现双螺旋，不 配对区域形成突起(环) ，称茎环结构。RNA 局部碱基配对：A-U，G-C。RNA 单链表述同 DNA 单链。（
18、二） 、转录1、转录定义：DNA 双链以其中的一条为模版，根据碱基配对原则，在 RNA 聚合酶的催化下，从 53合成 RNA，称转录。DNA 模版 A 转录成 U，T 转录成 A，G 转录成 C，C 转录成 G。模版链：转录以 DNA 双链其中的一条为模版，这条链称模版链。转录的非模版链为有义链，因为转录出来的 RNA 其序列与此一致。转录在细胞核内进行。编码蛋白质的编码基因的表达分为二步，第一步是转录成信使 RNA(mRNA)，第二步是翻译成蛋白质。2、RNA 分为三类：信使 RNA(mRNA) :DNA 携带的遗传信息先传递到 mRNA ，再由 mRNA 指导蛋白质合成。转运 RNA(tR
19、NA)：在蛋白质合成过程中，携带氨基酸加到蛋白质肽链上。核糖体 RNA(rRNA)：是蛋白质合成工厂核糖体的组成部分。3、人类基因可分为三类一类编码蛋白质，称编码基因。编码蛋白质基因先转录成前体 mRNA，前体 mRNA 经过剪切成为成熟 mRNA，再翻译成蛋白质。一类转录 rRNA，称 rRNA 基因还有一类转录 tRNA，称 tRNA 基因。、人类编码基因结构（1） 、转录起始位点：转录的第一个碱基。在人类，转录后的第一个碱基为 N7-甲基鸟苷酸，称为帽子。帽子结构维持 mRNA 稳定。（） 、起始密码子：ATG，翻译蛋白质时第一个三联密码子，编码甲硫氨酸。人类医学遗传学 - 7 -（3）
20、 、终止密码子：有三个，TAG、TGA 、TAA，翻译蛋白质时用其中的一个终止蛋白质合成。终止密码子本身不编码氨基酸。（4） 、 5非翻译区：转录起始位点与起始密码子之间的序列，是翻译蛋白质时，蛋白质合成工厂核糖体的识别、结合位点。（5） 、3非翻译区：终止密码子之后的一段序列，不编码氨基酸。含有在 mRNA 末端加多聚腺苷酸 PolyA 信号。 3非翻译区末端是加 PolyA 位点。（） 、内含子：基因内的非编码序列，称内含子，它能够转录成，在翻译成蛋白质之前被剪切掉。内含子以开始，以结束。称为剪接供体，称为剪接受体。（） 、外显子：非翻译区和它后面的编码序列、 非翻译区和它前面的编码序列、
21、其它编码序列称为外显子，剪切后连在一起形成成熟 mRNA。、转录与剪接（） mRNA 前体：基因转录 mRNA 前体，在其端加帽， 端加一串大约个腺苷酸残基的长链，称olyA 尾巴。olyA 对 mRNA 从核内向外转运以及调节mRNA 稳定性起一定作用。 mRNA 前体含有内含子。（）剪接：内含子被剪切，拼接成成熟 mRNA。（三） 、翻译翻译定义：转录后的 mRNA 转运到核外。以成熟 mRNA 为模板，在核糖体上指导蛋白质合成的过程称为翻译。1、核糖体：核糖体是制造蛋白质的工厂，由 rRNA 和多种蛋白质组成，分为大小两个亚基，将结合在其上的 mRNA 翻译成蛋白质。2、密码子：编码区每
22、三个核甘酸构成一个密码子，称三联密码子。四种核甘酸、有 4364 种组合，个密码子，其中个密码子编码种氨基酸（起始密码子同时编码甲硫氨酸） ，个密码子、和为终止密码子，不编码氨基酸。密码子简并性：个密码子分配给种氨基酸，因此出现了由多个密码子编码同一种氨基酸的现象，称为密码子简并性。密码子简并性表现为三联体的前两个碱基相同，第三个碱基不同，但编码同一种氨基酸。如：UCU、UCC、UCA 、UCG 都编码丝氨酸。密码子由前面两个碱基决定，第三个碱基不同，称为密码子摆动。3、 tRNA： tRNA 平均含有个碱基，携带特定的氨基酸到蛋白质肽链上。基因表达可用中心法则概述：中心法则：DNA RNA
23、蛋白质，1957 年 Crick 提出。1970 年，H.Temin 和 D.Baitimore 发现反转录酶。艾滋病、甲、丙型肝炎、西尼罗河病毒（west nile virue） 、埃博拉病毒等都是病毒。RNA 病毒由 RNA 和蛋白外壳组成。RNA 反转录酶 DNA称前病毒 DNA。以前病毒 DNA 为模板转录成 RNA。转录成的 RNA 作为 mRNA 翻译生成病毒蛋白质，包装成新的病毒。转录成的 RNA 也可被反转录成 DNA，成前病毒 DNA。人类医学遗传学 - 8 -疯牛病：牛脑海绵状病变。在人类，称克-雅氏病。疯牛病是传染病。病原体称朊粒，又称朊病毒（Prion） 。朊粒是一种蛋
24、白质颗粒，不含核酸，传染疾病机制？哺乳动物有 PrP 基因，编码产生 PrP 蛋白。PrP 蛋白有二种构型： PrPc、 PrPsc，二者氨基酸组分和线性排列次序相同，但是空间结构不同。正常脑组织 PrP 蛋白是 PrPc病变脑组织 PrP 蛋白是 PrPsc，称朊粒。朊粒感染正常细胞，使 PrP 蛋白由 PrPc 变成 PrPsc，这个过程是不可逆的。PrPsc 在神经细胞逐步沉积，引起神经细胞病变，有一个很长的潜伏期。（四） 、基因表达调控由于 DNA 的精确复制，人体所有细胞都包含相同、完整的基因组。而细胞不同，是由于基因表达不同。不同时空，基因表达不一样。基因表达受到精密调控。基因表达
25、的第一步是转录成 m RNA，第二步是翻译成蛋白质，因此：基因表达的调控表现在四个层次：转录水平 （转录起始、延伸、中止的调控）转录后水平（ m RNA 的剪接、修饰）翻译水平 （翻译起始、延伸、终止的调控 ）翻译后水平（蛋白质折叠、修饰的调控）1、转录水平 转录是基因表达的第一步，也是最关键的一步。基因表达调控的第一步就是决定该基因是否转录。对于任何一个链锁过程，控制其第一步是最为经济和有效的。转录调控由 DNA 元件与称为转录因子的蛋白质相互作用完成。（1）顺式作用元件顺式作用元件：与靶基因处在同一条染色体上起调控作用的 DNA 序列，通常不编码氨基酸。1） 、启动子：紧靠基因端的序列元件
26、，决定基因转录、转录起始位点、控制 mRNA 数量、决定转录的组织特异性。起始密码子上游-30 位点： TATA 序列、-70-80 位点：CCAAT 序列是 RNA 聚合酶识别和结合位点。 TATA 序列使转录精确起始， CCAAT 序列控制转录频率。启动子还含有正性调节区域和负性调节区域。正性调节区域：正性转录因子作用于正性调节区域，促进转录。负性调节区域：负性转录因子作用于负性调节区域，抑制转录。2）增强子：增强附近一个基因的转录。可以在基因的端、 端或基因内部（内含子中） 。转录增强作用能跨越相当长的距离并且相对地不受距离变化的影响。即使序列颠倒仍然起作用。有一定的组织特异性。正性调节
27、区域：正性转录因子作用于正性调节区域，促进转录。负性调节区域：负性转录因子作用于负性调节区域，抑制转录。（2） 、反式作用蛋白因子：即转录因子，能与启动子、增强子相互作用从而调节基因转录的蛋白质。可分为正性转录因子、负性转录因子。正性转录因子作用于启动子、增强子正性调节区域，促进转录。负性转录因子作用于启动子、增强子负性调节区域，抑制转录。正性转录因子、 RNA 聚合酶、启动子形成转录起始复合物，才能起始转录。人类医学遗传学 - 9 -2、转录后水平：mRNA 前体的剪接、修饰内含子的去除,包括可变剪接;5加帽3加 polyA 尾3、翻译水平翻译因子磷酸化调控：蛋白质生物合成的起始、延伸和终止
28、，都有许多蛋白质参与，称翻译因子。翻译因子磷酸化、去磷酸化可激活或抑制蛋白质合成。、翻译后水平蛋白质多肽的切割加工：如信号肽的去除氨基酸的修饰：特定氨基酸位点的糖基化，磷酸化在分子伴侣的辅助下蛋白质的正确折叠（形成特定的二级结构和高级结构）这样就形成了最终具生物活性的蛋白质。四、遗传物质变异遗传物质变异包括染色体异常和基因突变。（一） 、染色体异常分为数目异常和结构异常。1、数目异常单倍体：人类正常配子染色体只有一个备份，称为单倍体，23 条染色体。整倍体：是指体细胞中染色体数目是正常单倍体配子中所含染色体数 N 的整倍数。正常体细胞中的染色体数是二倍体，46 条染色体。染色体倍性的改变会造成
29、异常，如三倍体（69 条染色体）就是一种常发生在自发流产中的整倍体染色体数目异常。非整倍体：不是整倍体的染色体数目。通常是 46 条染色体中某一条染色体多了一个额外的拷贝，即三体性；或缺失某一条染色体，即单体性。2、染色体结构异常染色体结构异常称染色体畸变，包括：染色体片断的缺失染色体片断的重复染色体片断的倒位染色体片断的易位（1）缺失：缺失指染色体的部分丢失（2） 、重复：重复指染色体的某一区段有额外的重复拷贝。（3） 、倒位：倒位是由于同一条染色体上发生了两次断裂，产生的断片颠倒 180 度重新连接造成。（4） 、易位：易位是指两条或多条染色体之间片段的交换。染色体异常的临床后果：自发流产
30、：从数量上讲，染色体异常的主要临床后果发生在出生前，大约 50%或更多的自发流产胎儿有严重的染色体异常。出生缺陷：先天性染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，其普遍特点是生长发育迟缓、智力低下和特征性异常体征。人类医学遗传学 - 10 -(二)、基因突变基因中的 DNA 序列发生改变，称基因突变。基因突变分点突变和移码突变。1、点突变：单个碱基发生变化，即一种碱基变成另一种碱基。(1)、同义突变改变后的密码子编码相同的氨基酸。与密码子的简并性有关。没有突变效应。（2） 、错义突变改变后的密码子编码不同的氨基酸。有些错义突变严重影响蛋白质活性，甚至使活性完全损失；有些错义突变的产物仍有部分活性；
31、有些错义突变不影响蛋白质活性。这主要与所改变的氨基酸对蛋白质功能的重要性有关。（3） 、无义突变编码区的单碱基突变导致终止密码子（TAG、TGA 、TAA）的形成，使翻译提前终止，形成不完全的蛋白质肽链，其产物通常没有活性2、移码突变移码突变是指基因编码区插入或缺失 1、2 或 4 个碱基而导致的阅读框移位，产生不同于原来的蛋白质产物。如果插入或缺失的碱基正好是 3 个，那么产生的蛋白质产物多 1 个或少 1 个氨基酸，而不完全打乱整个蛋白质氨基酸序列。五、人类疾病遗传方式（一） 、遗传学基本概念基因座位：染色体上特定基因的位置。等位基因：一个既定基因座上，一个基因的替换形式(有时会有两个以上
32、的替换形式） 。若在两条同源染色体同一个基因座位上的两个等位基因相同，则该个体在此基因座为纯合，即为纯合子；反之，则为杂合子。复等位基因：同一基因座位上有多种等位基因替换形式。如：决定人的 ABO 血型的有IA,IB,i,三个复等位基因。人的血型也相应有多种表型 A、 B、O 、AB 型。一个基因座位上只能有一种等位基因形式。基因型：两条同源染色体上相对应的一个特定的基因座上的两个等位基因组成形式。表型：基因型和环境因素相互作用，所能观察到的结果，尤其是一个或一些特异基因的可见表型。 （性状特征）显性性状、隐性性状：一对等位基因，其中一个等位基因的性状在杂合子表达，则叫显性性状，等位基因用大写
33、字母表示，如 A；反之，则为隐性性状，等位基因用相对应的小写字母表示，如 a。共显性：两个等位基因的性状在杂合子都能表达。基因型的表示：一对等位基因 A 和 a，基因型有三种状况：AA、A a 和 a a。显性性状等位基因 A 在 AA 和 A a 中都能表现性状，隐性性状等位基因 a 只能在 a a 中表现性状。如白化病，正常等位基因相对于疾病基因是显性，可用 W 表示；疾病基因是隐性，用w 表示。人类医学遗传学 - 11 -基因型 WW、Ww 正常，ww 表现白化病。亨廷顿舞蹈症：疾病等位基因相对于正常等位基因是显性，可用 H 表示；正常等位基因是隐性，用 h 表示。基因型 HH、H h
34、表现舞蹈症， h h 正常。在 ABO 血型基因座位存在三个复等位基因：IA 、 IB 和 i。IA 和 IB 共显性， IA 、 IB 对 i 显性， i 为隐性等位基因。型血的基因型： IA IA 、 IA i。型血的基因型： IB IB 、 IB i 。型血的基因型： i i。型血的基因型： IA IB ， IA 、 IB 共显性。（二） 、孟德尔遗传定律约翰格里戈孟德尔（Johann Gregor Mendel,1822-1884）奥地利布隆（现在是捷克的布尔诺）神甫，揭示了生物体的遗传定律，奠定了遗传学的科学基础。1、孟德尔第一定律：分离定律孟德尔研究了豌豆 7 对性状的遗传规律，得
35、出了分离定律。孟德尔的设想遗传性状由遗传因子决定遗传因子在体细胞内成对存在，每对决定一对相对性状。只有性细胞中，遗传因子成单出现。在性细胞形成时，成对遗传因子相互分离，进入不同的性细胞。性细胞的结合随机进行孟德尔用测交的方法证明了他的假设。将 F1 杂种（ Rr ）与隐性亲本（rr）进行授粉，其后代果然产生 50%饱满种子， 50%皱褶种子。（三） 、人类遗传方式1、常染色体显性遗传2、常染色体隐性遗传3、伴性遗传4、线粒体遗传5、染色体异常6、多基因遗传、常染色体显性遗传：基因位于常染色体上，单个拷贝就能表现性状。（） 、常染色体显性遗传一般规律:家族性高胆固醇血症,ABO、Rh 血型遗传1
36、）家族性高胆固醇血症病症：血中胆固醇增高，早熟性动脉粥样硬化，在生命早期发生心肌梗死或突发心脏病。机理：低密度脂蛋白富含胆固醇。肝细胞表面低密度脂蛋白受体缺乏，使低密度脂蛋白不能进入肝细胞被分解，在血液中浓度增高。常染色体显性遗传以垂直方式，从一代传递到下一代。子代受累的概率是 50%，是预期值，实际可能发生偏差，就如生男孩、女孩，概率是乘积。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传，诊断一名患者就可以立即鉴别一群高胆固醇血症和动脉粥样硬化的高危人群。所有一级亲属有 50%患病的可能，因进行检查。人类医学遗传学 - 12 -高胆固醇血症在儿童中也存在，所以可在早期进行检查，通过饮食和药物加以预防。
37、2） ABO、Rh 血型遗传在 ABO 血型基因座位存在三个复等位基因：IA 、 IB 和 i。 IA 、 IB 共显性IA 、 IB 对 i 显性， i 为隐性等位基因。型血的基因型： IA IA 、 IA i，型血的基因型： IB IB 、 IB i ，型血的基因型： i i，型血的基因型： IA IB 。血型的机理：型血： IA 在红细胞表面产生抗原B 型血： IB 在红细胞表面产生 B 抗原型血：无、抗原B 型血：有、抗原。抗原和抗体结合，会使血细胞凝集，发生凝血反应。型血： 有天然的 IB 抗体 。B 型血： 有 IA 抗体 。型血：有 、 抗体。B 型血：无 、 抗体。抗原和相应的
38、抗体结合（和 ，和 ） ，会使血细胞凝集，发生凝血反应。输血者血清不亲和抗体一部分被受血者组织吸收，同时输入的血液被稀释，使输血者抗体浓度很大程度地降低，不足以引起明显的凝血反应。凝血反应由输血者抗原决定。但是有可能的话，不同血型之间的输血，还是以避免为好。ABO 血型的例外：孟买型：O 型男子和 B 型女子结婚，生育一个表型为 O 型的女孩，该女孩长大后和一个 A 型男子结婚，生育二个女孩，一个 O 型，一个 AB 型。抗原的形成由多个基因控制。顺式 AB（cis AB）型：AB 型的妇女和 O 型的男子结婚，生育了 O 型的子女。通常 IA 和 IB 是位于一对同源染色体上的，即反式 AB
39、（ trans AB） ，少数人（0.18）由于交换重组 IA 与 IB 位于同一条染色体上而另一条同源染色体上没有等位基因，所以当顺式 AB 的同源染色体进入配子，这个配子和正常 O 型的配子结合时，合子发育为 O 型。Rh 血型、新生儿溶血症 ：符合血型输血原则，偶尔会发生输血反应。这是因为人的血中还存在 Rh 血型。Rh 血型为常染色体显性遗传，RR 、Rr 红细胞表面存在 Rh 抗原，为 Rh 阳性；rr 无 Rh 抗原，为 Rh 阴性。等位基因 r 的频率很低，所以人群中 Rh 阴性（ rr 纯合子）很少,约为千分之三，浙江杭州 472 位 Rh 阴性者在浙江省血液中心登记在册，支撑
40、着该中心的“稀有血型库” （2005，2，18 新民晚报）2005 年 6 月 14 日上海诞生 Rh 阴性献血志愿者俱乐部。Rh 阴性的人，输入 Rh 阳性血，体内就会产生 Rh 抗体，发生凝血反应。典型的是新生儿溶血症。 Rh 阳性父亲和 Rh 阴性母亲，生 Rh 阳性胎儿。分娩时，胎儿血经胎盘进入母体，使母亲产生 Rh 抗体，但这不影响母亲，因为母亲体内不存在 Rh 抗原，也不影响第一胎，因为抗体是在胎儿出生后产生的。在怀第二胎时，如胎儿还是 Rh 阳性，母亲血液中的抗体就会经胎盘进入胎儿，与抗原人类医学遗传学 - 13 -结合，破坏胎儿血细胞，使胎儿死亡，称新生儿溶血症。预防措施：对可
41、能出生新生儿溶血症的 Rh 阴性母亲，在第一胎分娩后的 48 小时内，肌肉注射抗 Rh 的 球蛋白，使产妇在开始产生抗体之前，就把不相容的 Rh 阳性细胞排除掉。如第一胎堕胎或流产，在怀第二胎时，也会产生新生儿溶血症。假如母亲为 Rh 阳性，胎儿为 Rh 隐性，则不会产生溶血，因为母亲体内产生的抗原进入胎儿体内，胎儿此时尚无产生抗体的能力。（） 、常染色体显性遗传的特殊表现：）生殖细胞突变（II 型成骨不全，软骨发育不全）：II 型成骨不全：病症:是一种产期致死性常染色体显性疾病，患者出生时即有数不清的骨折,常在出生后几周或几个月内死亡。机理：形成骨骼的胶原缺乏。II 型成骨不全患者在出生后几
42、周或几个月内就死亡，是一种不能生育的致死性疾病，所有的病例都是由双亲之一生殖细胞发生新的突变引起，是散发病例。软骨发育不全：病症：短肢性侏儒症。机理：成纤维细胞生长因子受体基因突变，影响软骨发育。该病导致生育力明显下降，80%以上的病例属患者双亲之一的生殖细胞发生突变，是散发病例。有证据表明，父亲年龄的增高可能增加突变风险。软骨发育不全中突变的基因编码 III 型成纤维细胞生长因子受体，这种受体介导纤维细胞生长因子对软骨的效应。几乎所有受累个体都有这个基因的完全相同的核苷酸突变。2） 、外显率不完全：红斑性肢痛病3） 、延迟发病：多囊肾病、亨廷顿舞蹈症1）多囊肾病：双侧肾肿大并有许多囊肿，血尿
43、，高血压，腹痛和进行性肾衰竭，许多病人通常直到岁或更晚才发生症状。直到岁肾脏这种特征性囊肿才能用超声和放射学的技术检测出来。）亨廷顿舞蹈症：进行性神经性疾病，其特征为运动异常（舞蹈症） ，痴呆，平均发病年龄大约岁。多囊肾病、亨廷顿舞蹈症发病较晚,有可能携带致病基因的个体在疾病出现症状之前生育后代并死于无关的原因，在系谱图上不显示出来，表现为形状隔代遗传。4） 、生殖系嵌合体：I 型神经纤维瘤病症 ：皮肤上有棕色斑点，称“牛奶咖啡斑”，表皮和皮下良性纤维瘤沿神经生长。偶尔会在一个早先没有该病家属史的家系中发现两个或更多的常染色体显性遗传病儿童。因为新的突变是罕见事件，不可能出现重复突变受累个体。
44、更为可能的解释是生殖系嵌合体，亲代的生殖母细胞发生突变，导致生殖细胞的一部分或全部带有突变。5）早显现象：强直性肌营养不良病症：肌无力，肌肉收缩松弛。遗传特点：在连续世代中发病年龄一代比一代早，且病症加重。原因：在基因 3非翻译区存在一个 GCT 三连体重复。正常个体 5-35 拷贝，受累个体50，在连续世代中重复数目增加，表现为发病年龄一代比一代早，且病症加重。（5） 、纯合性受累个体人类医学遗传学 - 14 -两个杂合性受类个体婚配可产生纯合性受类后代。在大多数病例中，纯合性受类个体比杂合性受类个体严重。家族性高胆固醇血症纯合子胆固醇高水平增高，并在儿童中发生动脉粥样硬化心血管病。相反，亨
45、廷顿舞蹈症纯合子并不比杂合子病情严重。2、常染色体隐性遗传1） 、常染色体隐性遗传一般规律：白化病、先天性高度近视等常染色体隐性遗传例子：A、先天性代谢缺陷：黑尿病：缺尿黑酸氧化酶。白化病：缺酪氨酸酶。酪氨酸要经过酪氨酸酶的作用，才能形成黑色素。苯丙酮尿症：缺苯丙氨酸羟化酶。苯丙氨酸不能转变为酪氨酸。半乳糖血症：缺葡萄糖-1-磷酸尿苷转移酶，不能代谢半乳糖。半乳糖在血中累积。临床症状：呕吐和腹泻，肝脏逐渐肿大，生长延缓，智力低下，往往在婴儿期死亡。如发现得早，食物中不含有乳糖、半乳糖（不能喂奶） ，则生长发育可以相当正常Tay-Sachs 病（ GM2 神经节苷酯贮积症）：缺乏一种溶酶体酶氨基
46、己糖苷酯酶 A活性，退行性神经性疾病，在北欧犹太人中约占 3%。B、镰状细胞贫血：在非裔美国人中约占 8%。镰状细胞阻塞微循环，导致内脏器官严重损伤。地中海贫血：血红蛋白是由两条 珠蛋白链和两条 珠蛋白链组成的四聚体。地中海贫血是由于 珠蛋白链和 珠蛋白链合成不平衡，造成多余的珠蛋白链沉积在细胞膜上，改变了膜的通透性和硬度，导致溶血性贫血。根据缺乏的珠蛋白链的不同，地中海贫血又可分为 地中海贫血和 地中海贫血： 地中海贫血是由于位于 16 号染色体的 珠蛋白基因发生突变，导致 珠蛋白链合成缺乏； 地中海贫血是由于位于 11 号染色体的 珠蛋白基因发生突变，导致 珠蛋白链合成缺乏。 地中海贫血:
47、每条 16 号染色体上有 2 个 珠蛋白基因。正常： /静止携带者: /-或 -/,完全无症状相对无症状: /-或 -/-贫血: -/-/-:死胎或早期新生儿死亡 地中海贫血:每条 16 号染色体上有 2 个 珠蛋白基因。正常： /静止携带者: /-或 -/,完全无症状相对无症状: /-或 -/-贫血: -/-/-:死胎或早期新生儿死亡 地中海贫血:每条 11 号染色体上只有一个 珠蛋白基因常染色体隐性遗传:正常0:不产生 珠蛋白人类医学遗传学 - 15 -+:有突变,但仍能产生 珠蛋白杂合子:无症状, 0 、+中间型：2 个轻微的 +或 1 个非常轻微的 + 、1 个 0 ，有症状，但不需要
48、输血严重型：2 个 0 或 1 个 0 、1 个严重的 + ，依赖输血2）常染色体隐性遗传病识别由于双亲都是携带者，子女受累的风险仅为 1/4，因此，大多数常染色体隐性遗传病受累个体呈现散发病例，即在一个家庭中，仅有一个受累成员。常染色体隐性遗传病不在连续时代中出现。从表面性状较难识别常染色体隐性遗传病。有力的工具是鉴别杂合子即携带者。3）基因座异质性：先天性耳聋来之两个先天性耳聋家系纯合子，其子代全部正常，原因：两个耳聋隐性基因不在同一个基因座上。4）近亲结婚（亲属级别、亲缘系数、近交系数）：常染色体隐性遗传病需要两个隐性等位基因纯合才表现疾病，概率通常很低，近亲结婚大大提高常染色体隐性遗传病发病
