华法林治疗指南.doc

1、2003 年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要1.华法林的药理学 1.1 双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素 K 与 2、3 环氧化维生素 K 之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的 -羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期 妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无 证据表明成人或儿童 应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2 华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通 过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。 此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。华法林的抗凝作用受到药

2、代动力学因素的影响， 药物的相互作用会影响其吸收及代 谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧 苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。 对华 法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为 达到理想的抗凝效应， 通常需要 应用常规剂量的 5-20 倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素 K(主要来源于植物中的叶 绿醌) 的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶 绿醌。 有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加 华法林相关出血的危险 。

3、 红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺 类和几种广 谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素 K 的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素 K 患者的抗凝效应。 1.3 华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效 应， 华 法林通过减少 4 种维生素 K 依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其 处理2.1 监测抗凝强度 PT 是用来监测口服抗凝治 疗的最常用试验，通 过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT 可反映出 3 种维生素 K 依赖因子、X 的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。因子的半衰

4、期大 约 6 小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了因子的减少，随后由于 X 因子和因子的减少，致使 PT 延长。 仅用 PT 比率(患者的 PT 值与正常对照组的 PT 值之比 )监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。 INR 标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2 临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后， INR 需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR 监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据 给予的药物剂量， 抗凝效 应往往出现在 27 天。如果要获得快

5、速作用，应该在口服华法林的同 时给予肝素至少 4 天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予 5mgd 维持量即可在 45 天后使 INR2.0。一旦 INR 在治疗范围内 2 天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林 45mgd 开始，通常 6 天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始剂 量应该小于 45mg d。 在 INR 达到治疗范围 2 天内，应该每天监测 INR，然后每周监测 23 次持续 12 周。如果结果稳定可再减少监测次数。 INR 值持续稳定， 监测次数可减少到 4 周 1 次。 如

6、果需要调节剂量时，仍需重新密切监测 INR。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用 药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动。 华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于 INR 是否保持在治疗范围内。2.3 高 INR 值患者的处理 INR 和出血的危险性密切相关。当 INR 大于 4 时，出血危险性增加，当 INR 大于 5 时，出血危险性明显增加。有三种方法能降低已 经升高的 INR 值，第一种方法是停用华法林，第二种方法是给予维生素 K1，第三种最快最有效的方法是输注新鲜血浆或者浓缩的凝血酶原制剂。由于没有临床试验比较这 三种方法的效果， 选择哪种方法很大程度上依 赖于临床

7、判断。华法林治疗被中断数天后 INR 下降(停用华法林 45 天后，原为 2.03.0 的 INR 值可下降到正常范围)。对比之下，给维生素 K1 能使 INR 值在 24 小时内显著下降。 即使 INR 值过度延长，出血的绝对危险仍然很低，所以许多医生常通过停用华法林来处理 INR 值高达 510 的病人，除非患者具有出血的高危险素质或者已经有了出血症状。使用维生素 K1 的理想剂量是既能迅速地降低 INR 值达到安全范 围(但不低于有效范围)，同时不产生过敏反应及对华法林的药物抵抗。 虽然大剂量的维生素 K1(10mg)有效，但是它可能过度降低 INR 并引起华法林抵抗达一周以上。维生素

8、K1 能通过静脉，口服，皮下三种方式给药。静脉注射发挥作用快，但也可能产生过敏反应，尚没有证据显示使用小剂量维生素 K1能避免这种罕见严重的并发症。皮下注射 维生素 K1 的效果不可预测，而且起效时间和持续时间延长。相比较，口服给药的效果更可靠，而且口服给药在安全性和有效性方面优于肠道外给药。对于 INR 过度延长的患者，口服 维生素 K1 1.0-2.5mg 比单独停用华法林能更快的使 INR 在 24 小时内降至 5 以内。在一项接受华法林治疗的 62 例患者的前瞻性研究中，控制患者的 INR 值在 410 之间 ，停用华法林并给予口服维生素 K1 1mg，结果发现 24 小时后 95的患

9、者 INR 降低，85的患者 INR 小于 4，35的患者 INR 小于 1.9。无一例表现出再用华法林时的抵抗作用。这些试验证 明低剂量的口服维生素 K1 能有效降低华法林治疗患者的 INR 值。当 INR 在 410 之间，口服维生素 K1 1.02.5mg 就已经足够，当 INR 大于 10时则需要更大剂量(5mg)的维生素 K1。一般选择口服维生素 K1，除非需要快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入维生素 K1(510mg 不短于 30 分钟)。2001 年美国胸科医师学会(ACCP) 出版了 对于出血或者有潜在出血危险而需要降低 INR 的双香豆素抗凝治 疗的指南： (1)当 INR 超

10、出治 疗范围但是小于 5，患者没有出 现临床重要部位出血或进行手术而需要快速逆转 INR 时，华法林可以减量，或者停用。在 INR 接近期望范 围时再以较小的剂量重新给予。 (2)如果 INR 在 5 到 9 之间 ，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华法林 12 天，当 INR 降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素 K1(12.5mg) 并停用华法林。 (3)急诊手术 或者拔牙需要快速逆转 INR 并期望 INR 在 24 小时内下降时，可以给予口服维生素 K125mg，如果 INR 在 24 小时后仍然较高，可 额 外再给 12mg 维

11、生素 K1。 (4)如果 INR 大于 9，但是 不伴有临床重要部位出血，应该给予口服维生素 K1 35mg 并期望 INR 在 2448 小时内下降，密切监测 INR 如果有必要可重复给予口服维生素 K1。 (5)如果因为严重的出血或华法林过量(INR20)而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg 维生素 K1，并依据情况 紧急程度补充新鲜血浆或凝血 酶原复合浓缩剂。 必要时可每 12 小时给一次额外剂量的维生素 K1。 (6)如果发生 威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射 10mg 维生素 K1 作补充治疗，根据 INR 可重复使用。 给予

12、大剂量的维生素 K1 后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素 K1 的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。 2.4 口服抗凝治疗过程中的出血 口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危 险性和抗凝 强度密切相关。四个随机化试验证明将 INR 靶范围从 3.04.5 降低到 2.03.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了 1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年 轻人相似的 INR 值，年龄大于 75 岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约 1md。 对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者(例如有机

13、械性心脏瓣膜和房颤的高危患者)进行 长期治疗比较困难。对于 INR 超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使 INR 维持在治疗 范围内即存在出血危险的患者，2.02.5 的靶 INR 对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房 颤患者，抗凝治疗的强度应该使 INR 降低到 1.52.0 之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。 2.5 围手术期接受抗凝治疗患者的处理 在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗，对这部分患者的治疗可能

14、存在着问题。根据 发生血栓的危 险性，推荐以下几种方法： 大多数患者，术前 45 天开始停用华 法林，至手 术或检查当日使 INR 恢复到正常(INR1.2) 。这些患者术前 23 天存在血栓形成的风险，术前 2 天给予口服 维生素 K1 2.5mg 可使术前停用华法林的时间减少到 2 天，手 术或检查当日 INR 达到正常。为了减少血栓形成的危险， 术前停用华法林期间建议肝素治疗，也可使用 LMWH 代替肝素，但对于有换瓣史而需要再次手术的患者尚缺乏相关的有效性证据。 术后一旦可安全地使用抗凝治 疗时即可给予华法林。 此外，FDA 以及安万特公司并不推荐依诺肝素应用于有换瓣史的患者。 对于有

15、血栓栓塞的中度危险患者，术前皮下应用预防剂 量的肝素 5000U(或者 LMWH 3000U)Q12h，术后 12 小时重新 给予肝素或 LMWH 的预防剂量，并同 时给予华法林 45 天直到 INR 达到期望范围而停用肝素或低分子肝素。术后若存在出血的高度危险，肝素或 LMWH 可延迟到 24 小时或更长时间 再给予。 对于有血栓栓塞的高度危险患者，术前停用华法林换用小 剂量的肝素或 LMWH 代替治疗并不能提供足够的保护作用， 这种患者应给予治疗剂量 ，即：肝素 15000U iH Ol2h 或 LMWH l00Ukg iH Q12h。对于非卧床或住院并且 术前中断抗凝治疗 24 小时的患

16、者可应用抗凝药并使其效果持续到术前 12 小时。如果 术前仍需要抗凝，患者将被给予肝素的有效剂量1 300Uh 连续静脉滴注，直到术前 5 小时停用，使 APTT 在手术当日返回基线。 术后 12 小时重新给予肝素或 LMWH 的预防剂量，同时给予华法林直到 INR 达到期望范围。 对于有血栓栓塞的低度危险患者(例如房颤) ，华法林在 术前 45 天开始减量，使手术当日 INR 降至正常或接近正常，术后给予维持剂量的华法林，必要时加用小剂量肝素 5000U或者 LMWH，iH Ql2h。 此外，对于正在进行牙科手 术的患者可以应用氨甲环酸或氨基乙酸冲洗口腔而不需要中断抗凝治疗。 2.6 孕期抗

17、凝治疗 在美国给孕妇应用华法林可能存在着医疗法律问题，FDA 使用依诺肝素的警告以及对于有机械性心脏瓣膜的患者使用肝素的治疗效果欠佳， 为医生的治 疗带来了困惑。一般有以下 3 种选择：(1)肝素和 LMWH 可在整个孕期应用。 (2)华法林可在整个孕期应用，但计划在40 周分娩的孕妇于第 38 周应该改用肝素或 LMWH。(3)妊娠的前 3 个月应用肝素或 LMWH，从第 4 个月到第 38 周应用华 法林， 计划在 40 周分娩的孕 妇于第 38 周应该改为肝素或 LMWH。如果对机械性心脏瓣膜的孕妇应用肝素或 LMWH，一定要足量且密切监测。肝素每天 2 次，皮下注射，开始时 35000

18、Ud，每周监测 APTT 或者肝素水平至少 2 次；因为在妊娠的第 79 个月肝素结合蛋白增加，所以肝素 剂量也应相应 增加。 LMWH 皮下注射 100antiXaUKg，每日 2 次，使 an-ti-Xa 水平在注射后 46 小时维持在 0.51.0Uml 之间，在 计划分娩前 12 小时停用肝素或 LMWH，肝素或 LMWH 在产 后即应开始应用，并且与华法林同时使用 45 天。有证据表明 华法林用于乳母并不会引起母乳喂养的 婴儿的抗凝效应。 2.7 华法林的非出血的副作用 除了出血，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种少 见的并发症通常发生在治疗的 38 天，是由于皮下脂肪内的小静脉和

19、毛细血管的小血栓形成引起。对于双香豆素引起的有皮肤坏死且需要进一步抗凝治疗的患者仍旧存在一些问题,一种合理的给药方法是在重新给予小剂量华法林的同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量。 这种方法避免了在凝血因子、减少之前蛋白 C 水平的迅速下降，一些文献报道使用这种方法后再次使用华发林可以避免皮肤坏死的再发。3.口服抗凝治疗的临床应用 口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防 AMI，脑卒中，再梗死及 AMI 死亡也同样有效。多数情况下，中等强度的抗凝是合适的 (INR 在 2.03.0

20、)。 3.1 静脉血栓栓塞的预防 华法林预防静脉血栓栓塞的 INR 目标值应该在 2.03.0 之间。 3.2 深静脉血栓和肺栓塞的治疗 口服抗凝治疗最少坚持 3 个月，中等 强度的抗凝(INR2.03.0)和更高强度的抗凝(INR3.04.5)同样有效，但前者出血 发生率较低。近中央的深静脉血栓形成的患者口服抗凝治疗时间应该3 个月，近中央静脉血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有复发性静脉血栓栓塞的患者口服抗凝治疗时间要6 个月，对于小腿静脉血栓形成的患者抗凝治疗时间为 612 周。对于有 过特发性大静脉血栓发作一次以上的患者，并发恶性疾病的血栓患者，V 因子 Leiden 纯合

21、子基因型携 带者，抗磷脂抗体综合征，以及抗凝血酶、蛋白 C和蛋白 S 缺乏的患者需要抗凝治疗的时间是不确定的。3.3 缺血性冠脉事件的初级预防 在初级预防时，低强度抗凝 (INR1.31.8)对急性缺血事件( 尤其是对致死性事件)的预防是有效的，而且低强度华法林与阿司匹林 联合用药比任何 单独一种治疗更有效，但 联合用药出血的发生率也有轻微增加。尽管华法林有效，对高危患者的初 级预防，并不推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，而是使用阿司匹林，因为华法林需要 INR 监测，并且有潜在出血的危险。 3.4 急性心肌梗死(AMI) 因此对于长期治疗涉及以下几种方法：单独应用阿司匹林，阿司匹林和中等 强度

22、(INR2.03.0) 华法林联合治疗，和高强度(INR3.04.0) 的华法林治 疗。后两种方法 较单独应用阿司匹林更有效，但是出血的危险 性增加，而且 实施比较麻烦。此外由于难以做到密切监测 INR值，高强度的抗凝治疗有引起大出血的潜在危 险。急性心肌缺血患者需要长期抗血栓治疗的另外一种替代办法是联合应用阿司匹林和噻氯吡啶治疗。 3.5 心脏瓣膜修补术 ESC 出版的指南强调，与血栓栓塞的危 险性成比例的抗凝 强度和瓣膜类型相关。第一代瓣膜，推荐 INR 在 3.04.5 之间，二尖瓣的第二代瓣膜推荐 INR 在 3.03.5 之间，而主动脉瓣膜只需要 INR 在 2.53.0 之间即可。

23、2001 年 ACCP 指南推荐大多数机械瓣膜患者 INR在 2.53.5 之间，生物瓣膜和主 动脉瓣机械瓣膜 INR 在 2.03.0 之间，ACCAHA 联合出版了相似指南。相反，欧洲人推荐 INR 治疗范围的高限是 4.85.0。 3.6 心房纤颤 对于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞， 华法林和阿司匹林均有效。相比较而言，华法林更有效，但出血的发生率较 高。 (根据受益率与危险度比较)使用华法林，并调整剂量使 INR 值在 23， 对 于高危患者最为有利。房颤的一些高危特征：有过卒中及血栓栓塞史，年龄大于 65 岁，高血压，糖尿病，冠心病及超声心动图证实的中重度左室功能不全。 3.7 口服

24、抗凝治疗的其它适应证 其它广为接受的口服抗凝治疗适应证尚未经过临床试验的证实。这些情况包括：瓣膜性心脏病相关的心房纤颤和伴有窦性心律的二尖瓣狭窄。 对 于发作一次及以上全身系统血栓栓塞的患者也是长期口服抗凝治疗(INR2.03.0) 的适应证 。而缺血性 脑血管病患者目前不推荐实行抗凝治疗。文献报道即使不存在心房 纤颤，左室收 缩 功能减低和卒中与死亡发生率密切相关。扩张性心肌病患者常常 应用华法林，但是 还没有随机 试验证实抗凝治疗的益处。长期抗凝治疗也适用于原因不明的缺血性卒中患者，这些患者一般同 时具有较大的卵圆孔和房间隔壁瘤，这些患者即使使用阿司匹林治 疗，再 发卒中的危 险仍旧是增加的。