1、12 型糖尿病治疗新进展（一）2 型糖尿病的治疗多年以来一直以降低血糖为最终目标，直到近年众多内分泌专家和学者发现，糖尿病是一种以肥胖为中心的胰岛素抵抗，人们才开始关注肥胖及胰岛素抵抗等因素。2001 年美国著名的麦卡瑞教授提出了导致 2 型糖尿病和大血管病变发生是由于游离脂肪酸的脂毒性，其最终会产生胰岛素抵抗和代谢紊乱的概念。就此从根本上树立了糖尿病治疗不仅仅是控制血糖升高而且需要控制代谢紊乱的全新概念。研究中发现糖尿病是一种代谢紊乱综合征，它常以肥胖为中心伴有脂代谢紊乱、高血压和糖代谢紊乱等。通常 2 型糖尿病病人中 50%的患者伴有一种其它代谢紊乱，40%的患者伴有二种或三种，只有 10
2、%的患者不伴有其它代谢紊乱。可见90%的 2 型糖尿病患者在血糖升高同时会并有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等。因而单纯控制血糖是不够的。我们需要树立超越降糖的新概念。1998 年世界卫生组织提出包括 2 型糖尿病的糖耐量轻度增高（尚未达到糖尿病的诊断标准） ，临床上诊断有胰岛素抵抗，也将视为代谢紊乱综合的必要条件之一。1999 年 WHO 提出如果葡萄糖不耐受（糖尿病或糖耐量减低）和（或）胰岛素抵抗合并有（1 ）高血压（2 ）脂代谢紊乱（ 3）中心型肥胖（4）微量白蛋白尿（大血管病变前一种标志）这四种辅助条件中的 2 个条件，就表明患者有代谢综合征（metabolic syndrome） 。代谢综
3、合征引起的后果是多重的心血管危险因素在一个患者身上集聚出现，其发生冠心病，心肌梗死，大血管病变以及脑中风的危险大为增加。因而所有治疗都应围绕降低各种危险因素，包括良好控制血糖、有效减轻体重、减轻胰岛素抵抗、控制高血压、改善脂代谢紊乱等。我们需要寻找一种既可以降糖又可以提供降糖外额外利益的药物，经济而方便的满足治疗要求，达到最终控制糖尿病的目标。目前已证实 2 型糖尿病中微血管病变与血糖有明显的相关关系，而大血管病变则是由于中心型肥胖，高血压，血脂紊乱，纤溶系统异常，多囊卵巢综合症等造成内皮细胞的损害加快，导致动脉粥样硬化的发生。所以我们对 2 型糖尿病更要关注高胰岛素血症和胰岛素抵抗所造成的代
4、谢紊乱。这几年，胰岛素抵抗越来越受到重视。所谓胰岛素抵抗是指在正常胰岛素水平下不能发挥降糖作用。胰岛素抵抗的机制主要是由于胰岛素的信号传递发生了障碍，胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。胰岛素受体是一个四聚体，含 2 个 亚单位，2 个 亚单位， 亚单位含酪氨酸激酶活化物，激活了胰岛素受体 DSI，并进一步激活磷酯酰激存酶，从而控制糖脂代谢。这些传导受体作用于浆细胞膜抗原，一旦抗原明显增加会减少这些酶的活性，葡萄糖转运因子 4 就不能到达细胞表面，葡萄糖就不能进入细胞，导致信号传递障碍。这是 2 型糖尿病发生代谢紊乱的主要环节。胰岛素抵抗从 2 型糖尿病开始前的 10 年中就存在，并延续至整个疾病
5、中。早期，胰岛素的分泌能够代偿胰岛素抵抗的产生，到 IGT 阶段，代偿发生下降，血糖开始升高。2 型糖尿病病人随着病程的延长，胰岛素抵抗持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见早期干预可以使血糖不再增高，代谢紊乱得到很好的控制。如同飘浮的冰山深埋于水下不易被发现的部分，胰岛素抵抗在 2 型糖尿病的患病中也不易发现。在空腹血糖升高而不伴有餐后 2 小时血糖升高的早期糖代谢受损时，胰岛素敏感性已下降到原来水平的 70%，同时大血管病变已有 10%增加。等到 IGT 阶段空腹及餐后血糖均升高时，胰岛素敏感性已下降 50%，大血管病变也达到 40%。直至 2 型糖尿病阶
6、段胰岛素敏感已是原来的 30%，胰岛素分泌下降 50%，大血管病发症发生率则达到 50%。在 IFG 阶段，由于不断增加的胰岛素抵抗，大血管病变已经发生。目前对抗糖尿病药物的评价已经有了新的标准。这就是不仅要评价其控制血糖方面的作用，也要评价其对代谢综合症中其它因素的影响。在抗糖尿病药物中，格华止通过改善 细胞的功能、降低肝糖异生、减少游离脂肪酸和降低脂毒性，增加外周糖的利用，从而全面而安全的降糖。由于它改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，同时起到降糖和纠正代谢紊乱的作用，因而对心血管病变有显著的干预作用。格华止循证医学的研究也提供了这方面的证据。首先要看的还是对血糖的控制。临床实验证明：格华止可以
7、降低空腹血糖 78mg/dl，餐后血糖下降 83mg/dl。糖化血红蛋白（监测一段时期的血糖标准）下降 1.5-2%,大多数抗糖尿病药物降低糖化血红蛋白 1-1.5%。与其它类药物比降低 FPG和 HbA1c 效果显著。目前美国在格华止治疗糖尿病的剂量选择是 2000mg/天，糖化血红蛋白下降可达 2%。研究证明：格华止在使用剂量 500mg/天时，即可产生明显的降糖作用。但如果剂量达到 1700-2000mg/天时，格华止能够表现出额外的2作用，表现在对抗胰岛素抵抗，降低血脂，降低体重和降低脂毒性作用。因此现在普遍的格华止使用剂量均在 2000mg/天。从格华止剂量疗效依赖性研究中还发现药物
8、的不良反应，不随剂量的增加而增加，通过对 50mg/天、500mg/ 天、2000mg/天的比对，副反应未见明显增加，而且都是可以耐受的。 在评价抗糖尿病药物疗效的新标准中，第二个需要我们重视的是脂毒性。脂毒性是导致 2 型糖尿病 细胞功能衰竭和进行性发展主要因素。在脂毒性的研究中游离脂肪酸是受关注最多的，它不仅能够抑制葡萄糖进入肌肉组织，使高血糖明显加重，还能够抑制胰岛细胞的分泌，促使胰岛功能凋亡。同时肝脏葡萄糖生成增加，输出增加，进一步加重高血糖。正是这样一种不断循环的恶化使脂毒素在 2 型糖尿病的作用需要格外的重视。有人作了一个有趣的实验：在有 2 型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中
9、，分别输入游离脂肪酸和生理盐水，并进行葡萄糖刺激试验，输入生理盐水后有一个典型的胰岛素高峰和一个较小的峰值，而输入游离脂肪酸后，第一峰值明显减少，第二峰值则被延迟。说明胰岛 细胞受到明显的损害。这个实验显示血浆游离脂肪酸升高 4 天即可出现胰岛素分泌受损。这就是一种典型的胰岛素分泌模式，常见于“糖尿病前期“，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少；第二阶段胰岛素反应失代偿。 然而对于消瘦的正常人来讲，同样可以存在胰岛素抵抗。在注入生理盐水，甘油三酯（30ml/hr,60ml/hr,90ml/hr ）后，葡萄糖的消除率呈明显的递减状态。在大鼠中逆转运葡萄糖毒性脂肪毒性的试验中显示格华止能改善胰岛素抵抗
10、降低脂肪酸毒性使胰岛素分泌恢复。格华止在体内、体外如何使胰岛素的敏感性增加的作用机制是:1.在脂肪组织和肌肉内： 使胰岛素受体数目和/或亲和力升高 使胰岛素受体酶活性增强 通过使转运因子的基因表达增加和其活性增强使脂肪组织中的葡萄糖 转运增加，因此葡萄糖氧化和糖原合成及脂肪合成肌肉糖原合成增加。2.在肝脏中： 使胰岛素受体酶活性增强 结抗高脂餐和 TNF- 逆转脂肪肝 抑制糖异生促进糖原合成 脂质合成增加。新的实验显示格华止减少糖尿病病人肝糖过度产生疾增加葡萄糖的利用。在与格列吡嗪的比较实验中显示格华止可降低餐后高脂状态，而与吡格列酮、罗格列酮的比较实验中可知格华止使低密度脂蛋白和总胆固醇均显
11、著下降。1999 年发表在 Diabetes 上的一篇文章，通过磁共振来测定患者腹部脂肪的沉积情况。在格华止使糖化血红蛋白从 6.6下降到 6.0 时，体重下降了 4%（约 3.3 公斤左右） ，且主要的减少是内脏脂肪（16%） ，皮下脂肪仅下降 6%。所以，它下降的主要是危害心血管危险因素的内脏脂肪。 今年发表了许多关于脂肪沉积和心血管并发症的关系的文章。阐明腹部脂肪可以分泌一种对胰岛素抵抗的激素（符标抵抗素） ，它与脂肪细胞的张力有明显关系。张力越大抵抗素分泌越多，造成胰岛素抵抗和代谢紊乱就越重。所以控制体重是大血管病变的改善的一个主要因素。二甲双胍所有临床试验的荟萃分析可见与磺脲类药物相
12、比，格华止控制体重系数下降 2-4%。另外一个需要关注的是纤溶系统。最近几年发现，内皮细胞的胰岛素抵抗是产生内皮细胞分泌 PAL-1 的重要来源。PAL-1 的全称叫 1 型纤溶酶原激活物抑制剂，在正常情况下，纤溶酶原激活物使纤溶酶原变成纤溶酶。导致已经形成的微小血栓能够溶解。PAL-1 增加以后，使纤溶酶原不能转化成纤溶酶，血栓形成明显增加。内皮细胞胰岛素抵抗是促成内皮细胞分泌 PAL-1 的主要因素。在正常人、IGT 患者和 2 型糖尿病患者中，胰岛素抵抗随着病情不同和时间的变化，呈逐步上升趋势。且 P 值有显著变化。胰岛素抵抗越强，所产生的 PAL-1 更多。在许多大型临床试验中都可以发
13、现，格华止治疗可以使 PAL-1 水平明显降低。增加了纤溶酶的活性，使心血管事件的发生率下降。血栓素的形成也是形成 2 型糖尿病的一个重要因素。格华止可以明显降低血小板聚集率，使之不易形成血栓。同样血栓素 2 的水平也在使用了格华止后明显得到抑制。格华止也具有独特血管保护作用。血管保护作用首先是对平滑肌增殖的抑制作用。我们知道动脉粥样硬化有二个过程。3一个是内皮细胞损害，另一个是平滑肌细胞的增殖和迁移。而后一种过程与胰岛素抵抗有明显的关系。所以，格华止通过预防了高胰岛素血症，从而减少平滑肌细胞的增殖和迁移。另外格华止在本身上也存在特殊的结构。曾有一种防治糖尿病的药物叫氨基胍，氨基胍的作用是使葡
14、萄糖与血管胶原产物发生糖化的速度受到明显抑制，格华止与氨基胍有同样的结构，所以它也是通过对大动脉胶原糖化的抑制来起着预防大血管并症的作用。用兔子已酰化的甲基已二醛催化物使白蛋白发生糖的氧化模拟我们体内糖氧化作用。一组是通过白蛋白加上甲基已二醛，其糖化终产物（即大血管病变的启动因子）较另一组白蛋白加生理盐水有明显增高。 若再加用格华止和氨基胍以后，产生糖化终产物只有原来的一半，说明格华止可以通过胶原糖化抑制预防大血管并发症。人们发现正常人甲基已二醛的水平是非常低的，而 2 型糖尿病患者尽管用了磺脲类药物和胰岛素来降糖，但导致糖化终产物的中间产物-甲基已二醛是非常高的。在用格华止治疗组中，在达到同
15、样降糖效果的情况下，甲基已二醛却非常低，证实格华止可以利用其结构上的优势来防止大血管病变。 小动脉是发生血管病变的主要部位，而它们平均直径10m。用格华止 0.5g/100g 和 1.0g/100g 来观察其对小动脉舒缩的影响。结果显示它能够明显改善平滑肌舒缩功能。可见其对小动脉有保护作用。格华止在临床应用中不仅仅可以很好控制血糖，同时有许多超越降糖，防止大血管病变的额外作用。正确的处理糖尿病，并控制代谢综合征中的每一个成份才能提高对 2 型糖尿病的治疗水平。2 型糖尿病治疗新进展（二）从循征医学的角度 UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）和 DPP（糖尿病预防项目）是研究 2 型糖尿病治疗和预
16、防的两个里程碑。一、UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）UKPDS 从 1976 年开始撰写试验方案，1977 年至 1991 年招募病人，随访时间非常长，试验直到 1997 年 9 月结束，涉及实验中心 23 个，2 型糖尿病患者 5102 人参与实验，随访达 53000 人年，耗资二千多万英镑。患者在入选前都是新诊断的 2 型糖尿病患者。通过随机化分成几组，一组用二甲双胍（格华止）药物治疗，另两组分别用胰岛素和磺脲类药物治疗，并将所有的病人分为强化治疗和常规治疗两组。格华止强化治疗组治疗剂量选择 1700-2550mg/天（850mg bid -850mg tid） 。研究结果显示在治疗组糖
17、化血红蛋白均净下降 0.9%，同时显著的减少了微血管并发症和在第 12 年白蛋白尿的发生率。再一次证实糖尿病微血管病变和肾脏损伤与血糖的相关性。可见严格控制血糖可以减少微血管病变和糖尿病肾病的发生。在对超重病人强化控制中与磺脲类药物及胰岛素治疗结果相比，格华止强化治疗组具有相似的降低糖化血红蛋白，但是体重增加较少，低血糖发生较少的特点。反复发作低血糖很容易引起交感神经兴奋和冠心病的发作。体重增加无疑也是病情加重的危险因素。在二甲双胍组病人中观察到空腹血浆胰岛素的减少，并且维持整个随访期，说明胰岛素抵抗得到有效对抗。比较心肌梗死的发生无论是磺脲类还是胰岛素治疗在常规和强化治疗后，虽然大血管病变有
18、所下降，但其 P 值并未达到显著性改变。而用二甲双胍的治疗 342 例患者中，大血管病变可以下降 39%，P 值也有明显的意义（P 有统计学上差异） 。从大型循证医学的角度上也说明了格华止带来的独特的作用不仅仅是降低血糖，还有超越降糖外的控制大血管并发症的作用。用心血管事件的死亡率来进行评估，无论是磺脲类组还是胰岛素组它们的心血管事件死亡率下降并未明显差异。而格华止强化治疗组下降 43%，且统计学上有显著差异。总体来讲，对于大血管病变，在所有降糖药物中，格华止唯一具有明显的超越降糖作用。格华止对降低任何糖尿病相关的死亡率也有明显的作用。因为格华止在超重 2 型糖尿病患者中减少糖尿病相关终点危险
19、发生，不增加体重，比磺脲类或胰岛素具有较少的低血糖发生，所以它可在此类病人中选为一线用药。UKPDS 研究充分说明超越降糖作用对于防治糖尿病是相当重要的。控制血糖、控制体重，减少低血糖发生，降低心血管事件发生对于控制病情、延长病人寿命、提高生活质量均显示了重要作用。4二、DPP(Diabetes Prevention Program)最近几年，许多学者认为对 2 型糖尿病的治疗应该提前。因为等到发生 2 型糖尿病的患者中有 50%的人已经发生明显的大血管并发症，因而在美国启动了 DPP（Diabetes Prevention Program）预防研究。它是第一项由口服药参与的在多个种族人群中预
20、防糖尿病的临床试验。其研究的背景是，IGT 是一种处于葡萄糖代谢调节正常与糖尿病之间的异常状态，有数据显示每年由 IGT 进展至 2 型糖尿病的比例是 2.3-11%。2 型糖尿病对我们来讲，防治大血管并发症具有重要意义。如果糖尿病发生后，将来治疗费用主要用于治疗并发症，占其总体治疗费用的 80%。美国糖尿病治疗费用每年 1000 亿占总体治疗费用的 12%。为了预防大血管并发症的发生，就要使糖尿病前期（高危人群-糖耐量减退人群）能够得到明显改善。目前的检查手段完全有条件筛选出 IGT 患者，通过各种干预手段可以降低其发展为糖尿病的危险性。因而研究有两个目的： 1，是否能够减少糖耐量减退病人转
21、化成 2 型糖尿病 2，对 2 型糖尿病的干预预防是否能够对心血管并发症下降及 细胞功能恢复等起到明显的作用。此项试验由 NIDDK（美国糖尿病、消化和肾病研究院）牵头，全美 27 个中心参与。入选了 3200 多人，年龄跨度较大。各个种族都有，主要是白人占 55%。还有一部分是亚裔的美国人，亚洲人所涉及的种族范围是非常广泛的。入选标准是世界卫生组织规定的空腹血糖在 95-125mg/dl 之间（不超过 70mmol/L） ，用葡萄糖耐量试验来测定餐后 2 小时血糖，不超过200mg/dl。用 BMI 来筛选，BMI24（亚洲为 22）以上的 IGT 患者参加。将患者分为四组，第一组强化生活方
22、式的改变。通过低脂饮食、每周锻炼 150 分钟，最终使体重下降 7%。第二组生活方式没有明显改变，每天服用格华止 850mg，一天两次。还有一组对照组，使用安慰剂。最后一组接受饮食和运动再加用曲格列酮治疗组。由于曲格列酮在 1998 年发现有肝脏毒性作用，所以 1998 年退出该项研究。各个组基线入选的特征，基本上没有明显差异，但治疗后却显示存在明显差异。在强化生活方式组，半年时体重改善最明显，到第四年，体重开始逐渐回升。而格华止组体重也在半年时有明显下降。而且一直能够基本维持。空腹血糖的变化，在安慰剂组一直呈不断上升。而格华止组与生活方式改善都能使空腹血糖明显下降。糖化血红蛋白，在强化生活方
23、式组到半年时有明显下降。第四年时与格华止组无明显差异。在安慰剂组却有明显上升。糖尿病发生率在安慰剂组呈明显上升。在格华止组有明显的下降，生活方式强化并且也呈明显下降。该试验原定要做 6 年，但由于能够很好地说明研究目标，所以最后该试验提前 1 年结束。在该试验中，发现在强化生活方式干预组时，需要花费大量的人力和物力来进行随访、监督和监测，远远大于用格华止治疗的费用， （虽然强化生活方式干预组确实改善的比较好） ，而且要改变一个人的生活习惯是非常困难的。药物治疗也可以使 31%的 IGT 患者不进展为2 型糖尿病。所以它们改善的指标也是非常好的。新英格兰杂志可能在最近几月陆续发表一些尚未来得及评
24、估的次级临床终点（DPP 研究） 。同样，对于心血管危险因素的降低和降低动脉粥样硬化患者的比例，会有更进一步结论的出现。DPP 研究说明，早期的干预是使 IGT 病人延缓 2 型糖尿病发生比较高效的措施。我们用于 2 型糖尿病费用的也发生会明显下降。DPP 研究负责人 Spiege 曾指出“如果将糖尿病发病每向后延缓 1 年，意味着多得到了 1 年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP 的发现向遏制并最终逆转 2 型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步“ 。以上两个里程碑式的循征医学结果说明对于 2 型糖尿病的治疗首先对 IGT 病人的早期药物干预性治疗是有效的措施，其次控制 2 型糖尿病，就要综合治疗并降低各种危险因素，从而真正控制糖尿病。格华止从根本着手，改善糖尿病发生、发展的根本原因胰岛素抵抗，从而成为 2 型糖尿病预防和治疗的首选用药。
