1、第四章 药物的分布,第一节 概述,药物分布：是指药物从血液循环系统运送到体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。 研究意义： 与药效有关 有效性 与药品毒副作用有关 安全性 设计优良的制剂 高效 低毒,一、药物组织分布与药效,吸收,肾排泄,特异性结合,3. 血药浓度与药理效应密切相关，故常用血药浓度判断药效 4. 血药浓度一般决定药物起效时间、强弱或作用持续时间。,1. 分布特征：,药与靶组织特异性结合药理效应药与靶组织非特异性结合 局部滞留,血液灌流速度； 药物与组织器官的亲和力。,2. 决定分布 速度的主因,结构不同，脂溶性不同；,二、组织分布与化学结构,构型不同，分布也不同。,三、组织分布
2、与蓄积,1. 蓄积：连续用药时，引起组织中药物浓度逐渐上升的现象。 2. 原因：药物与该组织有特殊亲和力； 3. 特征：药物Ko/w较大；易从水性血液脂肪组织，可逆但速度慢，故一旦蓄积移出速度也很慢。 与组织蛋白等大分子结合。,逐渐达到有效浓度 反复用药，蓄积太多，产生中毒 如：地高辛心脏组织蛋白四环素骨骼、牙齿,意义：,四、表观分布容积,假设在药物充分分布的前体下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。 单位：L，L/kg。,C血,V= D / C血,D，C,C = C血,不是指体内含药物的真实容积；没有生理学意义；可评价体内药物分布的广泛程度以及药物与组织蛋白等大分子结合的程度
3、。,特征：,人真实体液的组成：,人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L，细胞间液约8L，细胞内液约25L。,伊文思蓝或吲哚花青绿血浆容积 溴或氯离子细胞外液。 重水或安替比林体液总容积。,药物在体内的实际分布容积与体重有关，但不能超过总体液,药物体内分布情况：,1、表观分布容积与真实分布容积相当,2、表观分布容积与真实分布容积不相当（低或高）,如安替比林,低：水溶性高，血浆蛋白结合率高，组织蛋白结合率低。 如青霉素、水杨酸、磺胺 高：脂溶性高，如地高辛、洋地黄、抗组胺药、 氨茶碱、奎尼丁,第二节 影响分布的因素,体内循环与血管透
4、过性 药物与血浆蛋白结合的能力 药物的理化性质与透过生物膜的能力 药物与组织的亲和力 药物相互作用,一、体内循环与血管透过性的影响,组织血流量，毛细血管的通透性。 1、组织血流量,表4-2 具有不同循环速度的人体各组织的血流量,脑、肝、肾皮肤、肌肉脂肪、结缔组织,2、组织细胞膜的透过性,毛细血管壁具有类脂质屏障 未与血浆蛋白结合的游离型（脂溶性）及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。药物分子量增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3 nm时，其透过变得极慢。,不同器官毛细血管透过性有差异,不同器官毛细血管透过性的大小:,肝、脾、骨髓肠道和肾部脑、脊髓和胎盘,二、药物与血浆蛋白的结合,
5、药物入血后，以结合型和游离态存在,DP不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，也不能经肝代谢。,常见结合蛋白：白蛋白，a1-酸糖蛋白，脂蛋白。,（一）蛋白结合与体内分布,药物分布取决于血浆中游离型药浓；可逆性，有饱和性，竞争性； 也是药物的一种储存形式； 置换现象。,特点：,一些药物在血浆中结合程度,磺胺嘧啶的蛋白结合率较低，脑脊液中的浓度较高，所以在治疗流行性脑 膜炎时常首选磺胺嘧啶,据martin理论，平衡时的结合常数K：,0106,游离药浓,结合药浓,血浆蛋白结合率,结合速度常数,nP，如肝病蛋白减少症患者,蛋白结合率高，低浓度时基本以结合形式存在，高浓度时出现饱和，游离药物急剧增加
6、,K 在血液中的量 在体内的分布量,当应用蛋白结合率高的药物时，给药剂量增大或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物均能导致药物体内分布急剧变动（），从而引起药理作用显著增强。对于毒剧作用较强的药物，容易发生用药安全问题。,（二）蛋白结合与药效,延长药物作用时间；降低分布消除速度减毒和保护机体的作用。影响速效药物疗效。血浆游离药浓与药效有关 血浆蛋白结合率高，其血中药物总浓度与药效几无相关性。 蛋白结合若对某药物分布起重要作用，则对其作用影响显著。,（三）影响蛋白结合的因素,动物差异（种属） 性别差别 生理和病理状态 年龄，病理 药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。,三
7、、药物的理化性质的影响,被动转运脂溶性、分子量、解离度 载体媒介转运蛋白结合、分子结构 饱饮与吞噬分子量和微粒 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化、乳化,四、药物与组织细胞的亲和力,靶部位，P与D特异性结合 该部位中药物浓度药效，作用时间。 P与D非特异性结合（药物与组织蛋白结合）药物贮库 。 此结合也是可逆的，但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。,五、药物相互作用对分布的影响,药物与血浆蛋白结合的程度：,高度结合率（80%以上） 中度结合率（50%左右） 低度结合率（20%以下）一般蛋白结合率高的药物对置换作用敏感。,第三节 淋巴系统转运,淋巴循环意义：1、治疗免疫方面的疾病，如
8、传染病、炎症，癌转移等的药物。 2、可避免肝脏首过。3、某些特定物质（如脂肪、蛋白质等大分子物质）转运必须依赖淋巴系统。,一、淋巴循环与淋巴管的构造,淋巴管通透性高于毛细血管（25倍） 流速：1.0 1.6ml/（kgh） 每天流入血管量：1 2L 全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管）,二、从血液向淋巴液的转运,药物血管内给药 在淋巴管内给药 在组织间隙给药 而消化道、鼻粘膜或皮肤,给药途径：, 毛细血管 毛细淋巴管 组织间隙 管腔吸收,从血管向淋巴管转运的影响因素：,毛细血管的通透性及透过部位； 药物性质； 血浆蛋白结合率； 毛细管的血压、组织液的静压、血浆和组织液的胶体渗透压。
9、,药毛细血管壁淋巴管淋巴液 毛细血管孔径较小，通透性差，故成为主要屏障，为透过的限制因素。 从血液淋巴液的转运速度：肝肠 颈部皮肤 肌肉 多被动扩散和滤过，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度，即：淋巴液血液,三、从组织液向淋巴液的转运,决定转运途径的因素：分子量的大小及管壁的透过性。 分子量大小与吸收途径：大于5000经淋巴转运小于5000可进入血液，也可进入淋巴液,增加淋巴指向性的方法（药剂学方法）,（1）增加分子量（制备高分子的复合物） 如右旋糖苷与氢氧化铁右旋糖苷铁 （2）可溶于油相中 （3）脂质体、微球、W/O乳剂、纳米粒多用于抗肿瘤药物，如氟尿嘧啶复合乳剂。,四、从消化管向淋巴液的
10、转运,血流速度较淋巴液流速大200500倍 口服直肠给药，多数药物入血（98%），入淋巴系统（2%），故淋巴转运困难。 水溶性药物或大分子药物不能或只能部分通过吸收屏障。,影响淋巴系统转运的药物因素,1、脂溶性药物碳链长短。脂溶性药，碳链10的脂肪酸，VA、胆固醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜微粒的亲和性）。2、水溶性药物分子量大大分子量具有淋巴管指向性，但难透过，加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。,第四节 药物的脑内分布,脉络丛分泌和滤出,一、脑脊液,脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多。 脑内的pH值比血浆（ pH 7.4）小0.1。 透过性有选择即存在血液脑脊液屏障许多药物是通过脉络丛从脑
11、脊液排入血液内的。如无机离子碘、硫代硫酸盐、水杨酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黄素等。,特点：,脑屏障有三种类型 血液脑细胞、血液脑脊液、脑脊液脑细胞血脑屏障，保护中枢神经系统 。 药物要进入脑必须通过血脑屏障。,二、脑屏障的概念,三、从血液向中枢神经系统转运,药物的脂溶性与解离度多被动转运，脂溶性高及弱碱性药较弱酸性药容易向脑脊液转运。,血浆蛋白结合率,药物与脑组织内成分的结合,葡萄糖、氨基酸主动转运,病理：脑内感染（如脑膜炎），通透性增加,四、药物从中枢神经系统向组织的排出,药物主要经脑脊液通过蛛网膜以滤过方式向血液排除。,药物从脑脊液经脉络丛的主动分泌机制排到血液。,排出途径
12、：,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 对药物结构进行结构改造，增加脂溶性 制备纳米载药系统 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，在载药微粒上链接相应的配体，提高脑内分布 鼻粘膜给药,四、提高药物脑内分布的方法,第六节 药物向胎儿转运,药物从母体向胎儿的转运受胎盘的屏障作用。,一、胎盘构造与胎儿的血液循环,胎盘绒毛膜（胎儿部分）绒毛间隙和基蜕膜（母体部分）构成。,二、胎盘的药物转运,大部分药物被动扩散。 葡萄糖等为促进扩散。 一些金属离子，内源性物质（氨基酸等）主动转运,影响胎盘转运的因素, 被动转运为主，解离度、脂溶性； 分子量小于600易通过； 球蛋白易通过，白蛋白则难； 糖、钠钾离子则需载体
13、； 给药剂量大，浓度高，易通过 随着妊娠时间延长，膜表面积增加，厚度下降通透性增加； 一些疾病使胎盘屏障功能降低。,三、胎儿内的分布,胎儿与母体中药物分布不同。胎儿体内各部分的药物分布也有差异。这与药物的蛋白结合率、胎盘膜的透过性，以及胎儿体内组织屏障的成熟程度有关。,第七节 脂肪组织分布,分布面积大，成人：占体重的10-30，女性较男性高，药物贮库。 血流慢， 脂溶性高，在脂肪中分布蓄积得多。 有些毒药通过脂肪组织中的分布和蓄积，使其降低在血中的毒性，对机体起保护作用。,脂肪特点：,思考题,1、判断药效的主要指标是什么？为什么？药物组织分布的速度取决于哪几个因素？影响药物在体内分布的因素有哪
14、些？ 2、何谓蓄积？决定药物被组织摄取和蓄积的主要原因是什么？哪些组织摄取药物最快？ 3、何谓表观分布容积？为何应用这一名词？其意义是什么？ 4、人体真实体液有哪几部分组成？药物在体内分布有哪几种情况？ 5、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？,6、讨论药物蛋白结合率的临床意义？ 7、当患者患有导致低蛋白血症的疾病时，弱酸性药物还是弱碱性药物的蛋白结合率更容易发生变化，为什么？ 在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH约为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离型少，容易进入细胞内，故细胞内浓度略高，而弱酸性药物则相反。根据这一原理，如用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄，这是重要的救治措施之一。 8、影响药物从血液向淋巴转运的因素有哪些？如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？ 9、脑脊液是由哪部位分泌和滤过的？其特点是什么？为何弱碱性药物比弱酸性药物容易通过血脑屏障？,
