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类型乐卡地平中间体DPAP.doc

  • 上传人:hwpkd79526
  • 文档编号:7720629
  • 上传时间:2019-05-24
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    乐卡地平中间体DPAP.doc
    资源描述:

    1、乐 卡 地 平 中 间 体 DPAP项 目 概 况 2,N-二 甲 基 -N-(3,3-二 苯 基 丙 基 )-1-氨 基 -2-丙 醇(DPAP)是 第 三 代 二 氢 吡 啶 类 钙 离 子 拮 抗 剂 乐 卡 地 平(Lercanidipine)的 关 键 中 间 体 。由 于 其 高 亲 脂 性 和 血 管 选 择性 的 特 点 ,乐 卡 地 平 在 治 疗 高 血 压 方 面 比 受 体 阻 滞 剂 、利尿 剂 以 及 一 、二 代 二 氢 吡 啶 类 钙 离 子 拮 抗 剂 有 明 显 的 优 势 ,起 效 平 缓 ,作 用 持 久 ,还 具 有 抗 动 脉 粥 样 硬 化 和 保

    2、 护 终 末 器官 的 作 用 ,因 此 成 为 各 国 争 相 开 发 的 药 物 品 种 。技 术 创 新 点在 国 内 首 创 以 肉 桂 腈 为 起 始 原 料 ,独 特 的 氨 基 单 甲 基 化 的合 成 工 艺 ,其 优 势 在 于 缩 短 了 反 应 步 骤 ,减 少 了 溶 剂 消 耗 和三 废 排 放 ,综 合 成 本 小 于 30 万 /吨 (比 肉 桂 酸 工 艺 低 20%以 上 )。产 品 质 量 符 合 乐 卡 地 平 的 合 成 要 求 。市 场 情 况据 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA)统 计 ,2008 年 乐 卡 地 平在 全 球 的 销 售

    3、 金 额 为 25 亿 美 元 ,比 上 年 增 长 30 ,已 进 入 大品 种 药 物 行 列 ,并 且 增 长 势 头 强 劲 。以 此 推 算 的 DPAP 需 求量 价 值 2.8 亿 美 元曲 美 他 嗪 的 生 产 工 艺项 目 概 况冠 心 病 发 病 率 高 ,死 亡 率 高 ,严 重 危 害 着 人 类 的 身 体 健 康 ,被 称 作 人 类 的 第 一 杀 手 。冠 心 病 是 欧 美 国 家 最 多 见 的 心 脏 病病 种 ,在 我 国 的 发 病 率 也 是 逐 年 上 升 的 趋 势 。 冠 心 病 主 要的 类 型 是 心 绞 痛 和 心 肌 梗 死 。伴 随

    4、 着 冠 状 动 脉 的 狭 窄 ,心 脏缺 血 时 有 发 生 。随 着 人 类 对 心 肌 缺 血 代 谢 过 程 的 逐 步 认 识 ,心 肌 缺 血 所 导 致 对 心 脏 的 影 响 已 引 起 了 高 度 重 视 。从 而 推 动了 作 用 于 心 肌 细 胞 代 谢 调 节 药 物 的 快 速 发 展 。曲 美 他 嗪(Trimetazidine)是 这 类 药 物 中 的 一 个 典 型 品 种 ,经 过 多 年 的临 床 应 用 ,已 展 现 出 较 强 的 活 力 。 技 术 创 新 点本 项 目 拟 以 1,2,3-三 甲 氧 基 苯 为 原 料 ,经 氯 甲 基化 ,再

    5、 与 哌 嗪 反 应 合 成 曲 美 他 嗪 。研 究 和 开 发 了 一 整 套 工 业化 生 产 的 技 术 路 线 和 方 法 ,氯 甲 基 化 是 本 项 目 的 开 发 重 点 ,以 氯 化 亚 砜 和 多 聚 甲 醛 作 为氯 甲 基 化 试 剂 ,使 各 副 反 应 得 到 明 显 遏 制 ,此 方 法 为 国 内 首创 。成 本 比 现 在 普 遍 采 用 的 醛 工 艺 低 20%左 右 。市 场 情 况目 前 国 内 曲 美 他 嗪 药 物 生 产 企 业 共 18 家 ,据 统 计 年 原 料药 需 求 量 为 200 吨 左 右 ,按 现 价 计 算 为 1.6 亿 元

    6、 。国 际 市 场 总需 求 约 为 800 吨 左 右 ,市 场 巨 大 。6-甲 基 -2-乙 基 -3-羟 基 吡 啶 的 生 产 工 艺研 究项 目 概 况新 型 抗 氧 化 药 物 6-甲 基 -2-乙 基 -3-羟 基 吡 啶 (Mexidole)及其 衍 生 物 是 由 S.R.L 药 物 研 究 所 首 先 研 制 开 发 的 具 有 全 新 结构 的 化 合 物 ,该 药 物 有 提 高 机 体 免 疫 力 ,促 进 淋 巴 细 胞 增 殖 ,提 高 巨 噬 细 胞 、NK 细 胞 、T 细 胞 的 吞 噬 和 杀 伤 力 ,增 加 白 细胞 的 数 量 ,提 高 超 氧 歧

    7、 化 酶 的 作 用 ,能 消 除 体 内 自 由 基 ,降 低体 内 丙 二 醛 (M.D.A)的 含 量 提 高 细 胞 膜 的 流 动 和 封 闭 性 ,降 低体 内 脂 质 过 氧 化 水 平 ,改 善 心 肌 代 谢 ,调 整 血 压 ,血 糖 保 持 正常 水 平 ,从 而 达 到 治 疗 的 目 的 。国 外 临 床 前 研 究 及 临 床 应 用结 果 表 明 ,该 药 具 有 以 下 药 理 作 用 和 治 疗 效 果 :1、可 改 善 心 肌 细 胞 的 能 量 代 谢 过 程 ,抑 制 脂 肪 酸 氧 化 ,强 化 细 胞 内 糖 代 谢 ,通 过 无 氧 酵 解 给 组

    8、 织 提 供 能 量 ,改 善 心肌 缺 血 、缺 氧 症 状 ,用 于 缺 血 性 心 脏 病 和 慢 性 心 力 衰 竭 的 治疗 ;2、可 促 进 血 液 在 心 脏 和 大 脑 缺 血 区 域 的 重 新 分 布 ,用于 各 种 急 、慢 性 脑 供 血 障 碍 的 治 疗 ;3、作 为 胶 原 酶 抑 制 剂 ,治 疗 人 中 心 视 网 膜 营 养 失 调 ,用于 眼 内 出 血 和 视 网 膜 保 护 ;4、具 有 抗 炎 活 性 ,用 于 关 节 炎 和 急 性 胰 腺 炎 的 治 疗 。技 术 创 新 点以 2-甲 基 呋 喃 为 起 始 原 料 ,经 过 丙 酰 化 ,再

    9、在 氨 溶 液 中扩 环 得 到 目 标 产 物 。两 步 反 应 以 2-甲 基 呋 喃 计 的 文 献 总 收 率45%。比 现 有 合 成 工 艺 提 高 15%以 上 ,技 术 创 新 点 在 于 两 步 反应 都 开 发 和 使 用 了 优 异 的 催 化 剂 。市 场 情 况鉴 于 Mexidole 全 新 独 特 的 作 用 机 理 ,适 应 症 广 、效 果 显著 而 副 作 用 小 ,具 有 很 大 的 市 场 潜 力 ,据 统 计 ,最 近 几 年 在 东欧 及 俄 罗 斯 市 场 上 连 续 保 持 着 零 售 药 房 销 售 额 前 8 位 ,2007年 ,全 球 医

    10、药 企 业 的 采 购 总 量 达 1100 吨 ,按 现 价 计 算 为 5.1亿 元 ,并 以 每 年 10%以 上 的 速 度 递 增 。2-氨 基 联 苯项 目 概 况2-氨 基 联 苯 是 一 种 重 要 的 中 间 体 ,广 泛 应 用 于 医 药 ,农药 和 化 工 等 多 个 领 域 。可 以 用 于 制 造 咔 唑 树 脂 及 合 成 橡 胶 ,癌 症 研 究 ,化 学 分 析 ,糖 类 的 测 定 等 等 方 面 ,具 有 良 好 的 实 际应 用 价 值 。技 术 创 新 点首 创 以 芴 酮 为 起 始 原 料 ,经 开 环 、酰 氯 化 、氨 化 ,再 经Hofman

    11、n降 解得 到 目 标 产 物 ,与 SUZUKI 反 应 相 比 ,原 料 来 源 广 ,价 格 低 廉 ,每 步 收 率 高 ,反 应 平 稳 ,后 处 理 简 单 ,成 本 比 SUZUKI 反 应低 50%以 上 。市 场 情 况2-氨 基 联 苯 以 作 为 医 药 中 间 体 为 主 ,外 商 报 价 在 每 公 斤800元 左 右 ,原 料 成 本 约 为 每 公 斤 350元 左 右 .咪 唑 1,2-b哒 嗪项 目 概 况头 孢 唑 兰 是 第 四 代 头 孢 菌 素 的 代 表 产 品 ,具 有 长 效 、高效 、广 谱 、低 毒 、耐 酶 的 特 点 。由 于 其 在 临

    12、 床 上 的 应 用 越 来 越广 ,专 利 将 要 到 期 ,因 此 成 为 国 内 各 大 药 厂 新 药 研 发 和 申 报的 热 点 。我 国 头 孢 唑 兰 一 直 依 赖 进 口 。国 内 对 此 产 品 的 研 发 大 多局 限 于 实 验 室 探 索 阶 段 ,尚 未 工 业 化 生 产 ,主 要 技 术 瓶 颈 是头 孢 唑 兰 的 侧 链 咪 唑 1,2-b哒 嗪 (IZPD)的 生 产 工 艺 。技 术 创 新 点我 们 研 究 了 具 有 创 新 性 和 自 主 知 识 产 权 的 头 孢 唑 兰 侧链 IZPD 合 成 工 艺 路 线 ,选 用 价 格 低 廉 的 国

    13、 产 原 料 ,采 用 以固 相 催 化 和 液 相 催 化 为 主 的 合 成 方 法 ,取 得 低 污 染 、高 收率 的 合 成 目 标 化 合 物 。总 收 率 比 现 有 工 艺 提 高 10 (现 有 工 艺 总 收 率 45 ),综 合 生 产 成 本 降 低 15%,市 场 情 况近 三 年 来 头 孢 类 产 品 连 续 稳 定 地 占 据 了 抗 生 素 市 场 接近 一 半 的 市 场 份 额 ,2002 年 头 孢 类 在 抗 生 素 市 场 中 占 据 了48.5%的 市 场 份 额 。有 的 品 种 年 销 售 额 已 超 过 了 10 亿 元 人 民币 。作 为

    14、第 四 代 头 孢 类 抗 生 素 ,头 孢 唑 兰 表 现 出 比 三 代 头 孢类 抗 生 素 更 强 劲 的 发 展 势 头 。由 于 该 品 抗 菌 的 广 谱 性 和 强 效性 ,在 国 内 上 市 后 将 会 引 起 临 床 医 师 的 青 睐 和 患 者 的 广 泛 好评 。该 品 的 上 市 不 仅 会 为 国 内 临 床 增 加 更 多 的 用 药 选 择 ,还会 大 大 降 低 该 类 药 的 零 售 价 格 ,降 低 患 者 的 用 药 负 担 ,具 有良 好 的 社 会 效 益 。据 预 计 ,到 2011 年 ,该 药 的 国 际 国 内 市 场总 规 模 为 10 亿 美 元 ,作 为 重 要 侧 链 的 咪 唑 1,2-b哒 嗪 的 需 求为 1.2 亿 美 元 .

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