1、第 1 页 共 6 页北京康源祥瑞医药科技有限公司文件名称 产品持续稳定性考察管理规程 文件编号 SMP-ZL/Z014-01编制人 编制日期 年 月 日 复制人审核人 审核日期 年 月 日 复制份数批准人 批准日期 年 月 日 生效日期 年 月 日颁发部门 办公室 分发部门 质量部编订依据 药品生产质量管理规范2010 修订版1.目 的：为公司新产品以及合同加工产品确定有效期和贮存运输条件提供科学依据；对公司产品以及合同加工产品进行持续稳定性考察，以监控在有效期内药品的质量；由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。2.适用范围：适用于公司新产品和合同加工产品的投产稳定性考察
2、、公司产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。3.责 任：质量部4.内 容：4.1产品稳定性考察的一般规定4.1.1 产品稳定性考察分类4.1.1.1 为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；4.1.1.2 为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察；4.1.1.3 由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。4.1.1.3.1 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品；4.1.1.3.2 任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次；4.1.1.3.3
3、改变主要物料供应商时所作验证的批次。1.2 产品稳定性考察样品批次的规定4.1.2.1 为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供第 2 页 共 6 页科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品；4.1.2.2 公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。4.1.2.3 为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同规格每年考察一批，除当年没有生产外。所考察批次采取随机抽取的方式；4.1.2.4 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次；4.1.2.5 任何采用非常规
4、工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次；4.1.2.6 改变主要物料供应商时所作验证的批次。4.1.2.7 有效期短的原料药，在进行稳定性考察时应适当增加检验频次。4.1.3 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。4.1.4作产品稳定性考察批次，除了留足稳定性考察的样品外，还需留足一次全检量样品。4.2制定稳定性计划4.2.1 质量保证部 QA 人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。4.2.2
5、 对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。4.3建立稳定性试验方案4.3.1QA 应负责建立各个产品的稳定性试验方案，由质量保证部经理批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等与市场包装一致。4.3.2 考察对象与批次：针对 4.1.1.1 条款所叙述情况进行稳定性试验的产品，一般破坏性试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批第 3 页 共 6 页样品进行；针对 4.1.1
6、.2 和 4.1.1.3 的情况，只需进行长期试验。4.3.3 考察项目：依据中国药典2010 版进行确定。4.3.4 考察条件、时间：4.3.4.1 加速稳定性试验的条件一般为：温度（402），RH：755%；取样时间为：0 个月，1 个月，2 个月，3 个月，6 个月；如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302，RH：655%同法进行 6 个月试验。而对于温度敏感药物（需在冰箱中 2-8 冷藏保存）的加速试验可在 252、RH：655%条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。对于包装在半透塑料袋等，则应在温度（402），相对湿度（202）
7、%的条件下，进行试验。4.3.4.2 长期稳定性试验的条件一般为：温度 252，RH：605%；取样时间为：0 个月，3 个月，6 个月，9 个月，12 个月，18 个月，24 个月，36 个月；48 个月；可继续延长至产品质量发生变化为止；对温度敏感的药物可在 2-8 条件下进行试验，取样时间同上。4.3.4.3 破坏性试验（即影响因素试验）包括高温、高湿、强光照射、酸、碱及氧化降解等。4.3.4.3.1 高温试验：供试品置密封洁净容器中，在 60条件下放置 10天，于第 5 天和第 10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在 40下同法进行试验。如 60无显著变化，则不必进行
8、40试验。4.3.4.3.2 高湿试验：供试品置恒温密闭容器中，于 25，相对湿度为90%5%条件下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取样检测。检测项目应包第 4 页 共 6 页括吸湿增重项。若吸湿增重 5%以上，则应在 25，RH75%5%下同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。4.3.4.3.3 光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不5000Lx 的条件下，放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取样检测。4.3.4.3.4 以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，
9、如酸、碱及氧化降解等。4.3.4.4 检测时间的规定：4.3.4.4.1 取出时间：1 个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许1 天；三个月允许1 周；六个月允许2 周；一年后允许四周。4.3.4.4.2 样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。4.3.4.5 恒湿条件的获得方式恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择 NaCl 饱和溶液相对湿度为（751）%，15.560、KNO 3饱和溶液相对湿度为 92.5%，25、NaNO 3饱和溶液相对湿度为 61.5%64%，2540、CH 3COOK1.5H2O 饱和溶
10、液相对湿度为（202）%， （402）、Na 2CrO4饱和溶液相对湿度为 64.8%，30。4.3.5 稳定性试验方案的实施4.3.5.1 稳定性试验前，留样管理员应检查储存条件是否合格。检查合格后将样品逐个按一定的次序放入。第 5 页 共 6 页4.3.5.2 留样管理员负责产品的稳定性试验工作，该管理人员应每天上、下午各一次做好留样室的“温湿度记录表” ；万一出现异常数据时，应做好登记，并根据异常登记记录时间，累计总时间而适当延长放置时间。4.3.5.3 留样管理员依据稳定性试验方案确定的考察对象、考察项目、考察时间，于每月 20 号前通知相关 QC 人员样品检测，内容应包括产品名称批号
11、和检测项目；QC 依据该通知，安排好检测。4.3.5.4QC 检测员在收到样品后，依据本公司制定的该产品的“成品质量标准”或稳定性检测方案进行检测。检测结束后，检测报告单交留样管理员。留样管理员依据检测报告做好稳定性数据汇总工作。4.3.5.5 稳定性试验结果出现异常情况，调查原因，并将情况及时向质量部经理汇报。如果只有一项次要的检测指标有变化，则继续进行稳定性试验，观察其变化趋势。若发生显著变化，则应调整试验条件，重新进行试验。4.3.5.6 稳定性试验中的“显著变化”包括：4.3.5.6.1 物理性质如颜色、比旋度、水分等超出标准规定。4.3.5.6.2 含量超出标准规定。4.3.5.6.
12、3 有关物质如降解产物、异构体等超标。4.3.5.7 稳定性试验结束后，QA 应根据试验数据暂定或确定产品的有效期以及保存条件；并且总结完成稳定性考察报告。4.3.6 编制稳定性试验报告4.3.6.1 报告的内容4.3.6.1.1 试验产品的名称、规格、批号、生产日期、试验开始时间以及第 6 页 共 6 页各试验批次产品的批产量。4.3.6.1.2 稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。4.3.6.1.3 稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。4.3.6.2 研究起始和试验期间的各个取样点获得的实际分析数据（以表格形式） ，并附上相应的图谱。数据应如实填写，不宜采用“符合要求” 。4.3.6.3 偏差调查和处理情况。4.3.6.4 稳定性试验的趋势分析：每年应对各个产品的稳定性数据进行统计和分析，并进行含量、杂质等的趋势分析（如：含量是否有降低趋势，杂质的量是否有增加，是否有新的杂质产生等） ，并对变化的情况进行分析，查找原因。4.4公司产品稳定性考察留样数量见附表一附表一：公司产品稳定性考察留样数量表4.5产品稳定性重点考察项目见附表二附表二：产品稳定性重点考察项目表相关记录
