1、高血压、同型半胱氨酸和脑卒中研究进展高血压、同型半胱氨酸和脑卒中研究进展安徽医科大学安徽省生物医学研究所深圳大学生物医药研究所作者:徐希平文章号:W036559关键词:高血压同型半胱氨酸脑卒中研究进展2008年4月，中国公布的第3次全国死因调查主要情况报告表明，脑血管病已成为我国首位死亡原因。根据中国MONICA最新发表数据1，我国脑卒中仍以每年8.7%的速率增长。因而，积极寻找更为有效的脑卒中防治策略始终是我国医学研究者的工作重点。血压升高是中国人群脑卒中发病的最重要危险因素，血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。但事实上，许多与高血压有关的疾病通常发生于被认为是“正常血压“者，因此，高血压
2、患者心血管疾病的危险不仅取决于血压水平，还取决于同时存在的其它心血管危险因素和临床状况2。Kjeldsen等对多个国家大型降压临床试验的横向考察发现3，在中国组织进行的上海老年高血压硝苯地平试验(shanghaitrialofnifedipineintheelderly，STONE)、中国收缩期高血压研究(systolichypertensioninchina，SYST-CHINA)中脑卒中和心肌梗死事件的比值分别为13.0和6.6，在日本进行的研究其比值为5.0，而在其他国家进行的研究比值均小于2。同时，中国人群高胆固醇血症(3%)、糖尿病(2.6%)、肥胖(7.1%)等疾病均处于相对较低水
3、平，这样的结果提示，单纯从传统危险因素出发不能完全解释和解决中国脑卒中高发的现状，必须真正从中国人群出发，同时考察和干预其他重要和特异性危险因素，方可起到事半功倍的效果。大量不同类型的研究已经证实，血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与心脑血管疾病，尤其是脑卒中的发生风险密切相关4-7。中国人群，尤其是高血压人群一个重要的特点是同型半胱氨酸水平较高，伴有Hcy升高的高血压患者被定义为“H型高血压“，在中国高血压人群中的比例高达75%8。本文对目前有关高血压、同型半胱氨酸及其与脑卒中关系的研究进行简单概述，以期对我国高血压、脑卒中的防治提供更多的参考。1高血压、高Hcy在导致
4、心脑血管事件上具有协同作用大量研究证实，高血压和高Hcy在导致心脑血管事件上具有协同作用。GrahamIM等9研究发现，在高胆固醇、吸烟、高血压三个传统危险因素中，Hcy升高仅与吸烟、高血压在致血管疾病风险上具有显著协同作用，Hcy升高合并吸烟者的血管疾病风险升高约5倍(RR=4.6)，Hcy升高合并高血压者的血管疾病风险升高约11倍(RR=11.3)。安徽医科大学安徽省生物医学研究所与北京大学第一医院合作在中国人群中进行的一项巢式病例对照研究对近4万人组成的研究队列进行了平均6年以上的前瞻性追踪，以探讨中国人群中Hcy升高与心脑血管事件的关系，以及Hcy升高和高血压对心脑血管疾病的交互影响1
5、0。研究表明，有高血压或Hcy升高的患者出现脑卒中的风险分别为血压和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血压与Hcy同时升高的患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍。该结果在中国人群中再次证实，当高血压合并Hcy升高时，脑卒中发生危险增加更为明显，即高血压与Hcy升高对心脑血管事件的发生危险具有明显的协同作用。上述结果提示，对于伴有Hcy升高的高血压患者，需同时考虑血压和血浆Hcy水平，单独降压或降Hcy所带来的获益都是不充分的。2降低Hcy可以显著降低脑卒中风险目前已知，降低Hcy最安全有效的途径是补充叶酸11。自1998年起，美国和加拿大采取了食品中强制添加叶酸的重大公共卫生举措
6、，大大改善了人群对叶酸的摄入，使血浆Hcy显著降低，同期其脑卒中致死率都有了大幅度的下降12。我们以往的meta分析13已经证实，补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%(RR=0.82，95%CI:0.681.00);在一级预防中脑卒中风险下降25%(RR=0.75，95%CI:0.620.90)。这种获益在服用叶酸超过36个月(RR=0.71，95%CI:0.570.87)和Hcy降低超过20%(RR=0.77，95%CI:0.630.94)时更为显著。该文发表后，又有数项新的研究和分析陆续完成，这些研究在某种程度上是对我们结论的验证和补充。SaposnikG14等对心脏事件预防评价国际性
7、研究-2(heartoutcomespreventionevaluation-2，HOPE-2)的脑卒中数据进行了再分析，结果表明，补充叶酸可以显著降低总体脑卒中风险(HR:0.75;95%CI:0.590.97)和非致死性脑卒中风险(HR:0.72;95%CI:0.540.95);同时，在未强化补充叶酸地区(HR:0.67;95CI0.460.97)、基线同型半胱氨酸(Hcy)较高地区(13.8mol/L;HR:0.57;95%CI:0.330.97)及无脑卒中或短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)病史的患者获益更大。SaposnikG从单项研究着手，同
8、样验证了补充叶酸和脑卒中风险的一致性关联，是确定二者因果关系的有力补充。事实上，与任何一种人体必需营养成分类似(比如中国人群食盐中补充碘)，在其已摄取充足和已经受益的人群中，期望通过进一步补充来降低疾病风险，其疗效必然是有限的。因而，入选人群是否已强化叶酸也许是我们阅读、分析有关补充叶酸研究时必须首要关注的问题。SaposnikG14等对HOPE-2脑卒中数据再分析的另一项重要结果表明，对高胆固醇人群补充叶酸可以显著降低脑卒中风险45%50%。同时，在未使用降脂药和阿司匹林的人群中，叶酸可以显著降低约40%的脑卒中风险，但是，在使用降脂药和阿司匹林人群中叶酸的疗效减弱，脑卒中风险降低约10%2
9、0%。其原因可能和使用降脂药人群脑卒中风险较低导致效能严重不足有关。降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究(studyoftheeffectivenessofadditionalreductionsincholesterolandhomocysteine，SEARCH)15入选12064例既往心肌梗死患者，采用析因设计，分为辛伐他汀20mg/d组vs.80mg/d组和叶酸(2mg/d)+维生素B12(1mg/d)组vs.安慰剂组，平均治疗6.7年，基线时91%的患者使用阿司匹林。SEARCH研究正式发表将会为他汀、阿司匹林等药物充分使用的背景下评价叶酸的疗效提供更多的数据。新近发表的叶酸、B族维
10、生素在女性心血管病二级预防中的作用的研究(womenantioxidantandfolicacidcardiovascularstudy，WAFACS)16对所有受试者随访了7.3年，不过因为其研究人群均已强化叶酸，因而未观察到叶酸治疗组在心脑血管事件发生方面的疗效;西挪威维生素B干预试验(westernnorwayb-vitamininterventiontrial，WENBIT)17由于挪威维生素研究(norwegianvitamintrial，NORVIT)18结果而提前终止，该研究发现了叶酸治疗组脑卒中下降的趋势(OR=0.72，95%CI:0.441.17)，因而该作者认为，尽管叶酸
11、治疗在心血管二级预防方面作用尚不明确，但在脑血管方面应该有更好的疗效;HOST19研究入组的终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)或慢性肾病(chronickidneydisease，CKD)患者中，其中ESRD患者占到1/3，该研究并未证实叶酸治疗组在主要终点或次要终点具有显著疗效，但脑卒中风险仍呈下降趋势(OR=0.90，95%CI:0.581.40)，而目前有关ESRD或CKD的4项研究尚不足以评价叶酸在此类患者的确切疗效，我们希望叶酸减少肾移植患者心血管事件研究(thefolicacidforvascularoutcomereductionintranspl
12、antationtrial，FAVORIT)20研究可以提供更多有关叶酸用于肾脏疾病的证据。如果采用与以往相同的方法重新进行分析，可以看到，当研究周期大于36个月、Hcy水平降低大于20%、受试者未在谷物中强化叶酸或仅部分人群强化叶酸以及在卒中一级预防研究中，叶酸的作用更为突出，其RR值和95%可信区间分别为0.81(0.660.98)，P=0.03、0.77(0.650.91)，P=0.002、0.75(0.630.90)，P=0.002、0.83(0.71-0.97)，P=0.02;在相对应的另一分层中RR值则相对升高，疗效均不显著。该结果在更大范围人群中验证了我们提出的有关补充叶酸和脑卒
13、中疗效的证据链，为判定二者的因果关联提供了更充分的证据。由于中国没有强化补充叶酸，因而在中国微量元素摄入不足的农村人群中进行的中国林县营养干预研究21在探索含有叶酸的维生素/矿物质的疗效上具有独特的价值，该研究证实叶酸等治疗组脑血管疾病死亡减少37%，男性人群的脑血管疾病死亡率减少58%。目前一些综合分析中，仅有我们将林县研究纳入了分析，而国外一些学者往往将中国林县研究排除在外，这在方法上至少是有一些瑕疵的，也在某种程度上降低了其结果的科学性。2011年左右发表的FAVORIT20等研究还将为叶酸的疗效提供更充分的证据，但现有临床研究结果事实上在更广泛的人群中再次明确证实，叶酸能够显著降低未强
14、化补充叶酸的人群的脑卒中风险，为我国采用叶酸降低Hcy提供了充分的循证医学证据。3同时降压、降低Hcy水平可以进一步降低脑卒中尽管WAFACS16研究由于整体人群谷物补充叶酸并未观察到补充叶酸在心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)终点的显著疗效，但作者发现，患者使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI)类药物和叶酸在降低终点事件发病风险上具有显著的协同作用(P=0.03)，使用ACEI类降压药物的患者CVD事件进一步降低。HOPE-2研究22入选的患者大多服用降压药物，其中65%以上的患者合并使
15、用ACEI类药物，终点时两组患者的Hcy差值为3.2mol/L，叶酸等干预组脑卒中风险显著下降25%。上述结果初步表明，高血压患者在降压药尤其是ACEI类降压药基础上使用叶酸以降低Hcy，患者获益更充分，综合防治更具优势。目前，国内外市场上唯一具有降低Hcy适应证的药物是我国自主研发的依那普利叶酸片。同时，单项随机对照试验或荟萃分析均表明23,24，叶酸0.8mg/d已基本达到降低Hcy疗效的最大限度美国食品与营养委员会(theUnitedStatesFoodandNutritionBoard，FNB)建议叶酸最大耐受剂量应低于1mg/d，而依那普利叶酸片是目前唯一具有0.8mg叶酸规格(10
16、mg依那普利/0.8mg叶酸)的药物。李建平等25在中国六大城市组织的随机、双盲、活性药物对照的临床研究已经证实了依那普利叶酸片的疗效和安全性;新近发表的文章26进一步证实由于依那普利叶酸片单一片剂极大提高患者的依从性，因而其疗效明显，由于依那普利、叶酸两片药物的联合使用，凸显了这种新型复方制剂(可以针对不同危险因素同时干预)重要的临床地位。4小结中国是脑卒中大国，尤其是H型高血压的比例高达75%，这组人群的存在可能是导致我国脑卒中高发和持续发展的重要因素。同时降压、降Hcy也许是针对性的应对我国脑卒中高发的一个最为经济、有效的途径，而且，我国科学家已经针对我国国情研发出了目前国内外市场上唯一具有降低Hcy适应证的产品，我们希望这项措施可以尽快真正地应用于医疗实践。参考文献略河北省秦皇岛市卢龙县医院王仁友摘录心血管网
