自身免疫性肝炎综述.doc

1、自 身 免 疫 性 肝 炎 综 述预 医 07（ 2） ， 朱 水 生 0702501263自 身 免 疫 性 肝 炎 是 一 个 以 肝 实 质 损 伤 为 主 要 表 现 的 自 身 免 疫 性 疾 病 ，女 性 多 见 ， 临 床 表 现 多 样 ， 有 肝 酶 持 续 性 升 高 、 球 蛋 升 高 、 多 种 自 身 抗 体阳 性 。 病 理 改 变 为 以 汇 管 区 淋 巴 细 胞 性 碎 屑 坏 死 为 基 本 特 点 的 慢 性 活 动 性肝 炎 。 在 鉴 别 诊 断 上 常 需 结 合 患 者 的 临 床 症 状 、 自 身 抗 体 和 肝 穿 病 理 进 行综 合 判

2、断 。 自 身 免 疫 性 肝 炎 （ autoimmune hepatitis AIH） 与 原 发 性胆 汁 性 肝 硬 化 （ primary biliary cirrhosis PBC） ， 原 发 性 硬 化 性 胆管 炎 （ primary sclerosing cholangitis， PSC） 和 自 身 免 疫 性 胆 管 炎（ autoimmune cholangitis AIC） 统 称 为 自 身 免 疫 性 肝 病 ， 原 发性 胆 汁 性 肝 硬 化 或 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 被 称 为 自 身 免 疫 性 肝 病 的 局 外 综 合征 （ outli

3、er syndrome） 。 当 自 身 免 疫 性 肝 炎 和 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 或 原发 性 硬 化 性 胆 管 炎 合 并 存 在 时 ， 称 为 重 叠 综 合 征 (overlap syndrome)。局 外 综 合 征 和 重 叠 综 合 征 共 占 自 身 免 疫 性 肝 病 的 18% 。 自 身 免 疫 性肝 炎 也 常 伴 发 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 如 系 统 性 红 斑 狼 疮 、 干 燥 综 合 征 、 溃 疡性 结 肠 炎 、 甲 状 腺 炎 和 硬 皮 病 等 3。一 、 临 床 表 现自 身 免 疫 性 肝 炎 70 以 上 为 女

4、 性 。 可 见 于 各 年 龄 段 ， 发 病 高 峰 14 一60 岁 ， 多 呈 慢 性 迁 延 性 病 程 。 长 期 疲 劳 是 病 人 最 多 的 主 诉 ， 乏 力 、 低 热 、厌 食 、 厌 油 腻 等 类 似 病 毒 性 肝 炎 的 症 状 较 为 普 遍 ， 有 时 伴 有 右 上 腹 隐 痛 ，不 伴 有 皮 肤 搔 痒 ， 一 些 病 例 早 期 因 仅 表 现 有 关 节 痛 和 皮 疹 就 诊 于 骨 科 和 皮肤 科 4。体 格 检 查 一 般 情 况 尚 可 ， 80 病 例 存 在 黄 疸 ， 肝 掌 、 蜘 蛛 痣 、 肝 脾 肿 大等 较 普 遍 。 后

5、 期 进 展 为 肝 硬 化 时 出 现 巨 脾 、 腹 水 、 腹 壁 浅 表 静 脉 曲 张 等 。二 、 实 验 室 检 查1.肝 酶 检 查血 清 转 氨 酶 ALT、 AST 水 平 明 显 升 高 ， 而 血 清 一 谷 氨 酸 转 肽 酶（ GT） 与 碱 性 磷 酸 酶 （ AKP） 正 常 或 仅 轻 度 升 高 。2 免 疫 学 检 查高 一 球 蛋 白 血 症 几 乎 见 于 每 例 患 者 ， 以 lgG 升 高 最 为 明 显 ， 血 清 中多 种 非 特 异 性 自 身 抗 体 阳 性 ， 抗 核 抗 体 （ ANA） 、 抗 平 滑 肌 抗 体 （ SMA） 、抗

6、 肝 肾 微 粒 体 抗 体 （ LKM1） 、 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 （ ANCA） 。 肝 特异 性 自 身 抗 体 阳 性 ， 抗 可 溶 性 肝 抗 原 抗 体 （ SLA） 、 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体抗 体 等 5,6。根 据 自 身 抗 体 阳 性 的 不 同 ， 将 AIH 分 为 三 型 ， 其 中 最 常 见 并 伴 有 抗 核 抗体 （ ANA） 和 或 抗 平 滑 肌 抗 体 （ SMA） 阳 性 者 为 I 型 ； 血 清 中 抗 肝 肾微 粒 体 （ LKM l） 抗 体 阳 性 而 ANA 及 SMA 均 为 阴 性 者 为 II 型

7、， 此 型 儿童 多 见 ； 血 中 存 在 可 溶 性 肝 抗 原 抗 体 （ SLA） ， 而 ANA SMA 和 抗 LKM1 抗 体 均 为 阴 性 者 为 III 型 7。ANA 和 SMA 是 AIH 最 常 见 的 抗 体 ， 其 次 为 抗 SLA， 相 对 于 其 他 抗 体 而 言对 AIH 更 特 异 。 HLA-B8 和 HLA-DR3（ ） 的 患 者 更 易 见 于 低 年 龄 组 ， 炎性 反 应 更 重 ， 且 强 地 松 疗 效 更 差 ， 肝 移 植 机 率 更 高 。 HLA-DR4（ ） 易见 于 年 龄 更 大 的 女 性 患 者 8， 伴 发 其 他

8、 自 身 免 疫 性 疾 病 的 机 率 更 高 ， 强地 松 治 疗 反 应 较 好 。3.病 理自 身 免 疫 性 肝 炎 的 基 本 病 理 改 变 是 淋 巴 细 胞 性 碎 屑 坏 死 ， 伴 有 明 显 的 淋 巴细 胞 浸 润 、 除 汇 管 区 和 隔 旁 炎 性 细 胞 浸 润 外 ， 还 可 见 肝 细 胞 气 球 样 变 和 细胞 凋 亡 、 存 活 的 肝 细 胞 呈 花 环 状 排 列 ， 可 见 胆 小 管 增 生 及 结 缔 *沉 着 。随 着 损 伤 的 进 展 ， 由 汇 管 区 周 围 进 展 至 间 隔 分 区 。肝 活 检 对 诊 断 是 必 须 的 ，

9、 汇 管 区 炎 症 （ 碎 屑 坏 死 或 界 面 坏 死 ） 意 味 着5 年 存 活 率 的 高 低 和 17%的 肝 硬 化 率 ， 桥 接 坏 死 或 多 小 叶 坏 死 标 志 着 5年 死 亡 率 为 45 ， 5 年 内 发 生 肝 硬 化 的 机 率 为 82 9。在 激 素 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 后 常 可 见 碎 屑 坏 死 可 逆 性 转 为 汇 管 性 肝 炎 ， 但 也可 自 发 性 出 现 。 如 果 碎 屑 坏 死 发 展 成 为 桥 状 坏 死 并 形 成 纤 维 隔 ， 病 变 则 不可 逆 转 ， 肝 硬 化 形 成 之 后 ， 碎 屑 坏 死

10、仍 可 持 续 存 在 形 成 活 动 性 肝 硬 化 。四 、 诊 断 10,111992 年 国 际 AIH 小 组 会 议 制 定 的 诊 断 标 准 ，1. 肝 炎 病 毒 感 染 指 标 阴 性 、 无 过 度 饮 酒 及 肝 损 伤 药 物 服 用 史 。2. ANA、 SMA 阳 性 或 LKM1 抗 体 滴 度 1:80 阳 性 。3. 一 球 蛋 、 IgG 升 高 超 过 正 常 值 1.5 倍 ， IgG 正 常 者 可 做 出 AIH 除外 的 诊 断 。4. ALT 升 高 。5. 病 理 可 见 碎 屑 坏 死 或 可 伴 小 叶 性 肝 炎 。6. 无 胆 系 病

11、 变 ， 肉 芽 肿 、 铁 铜 沉 积 症 等 其 它 表 现 。1999 年 国 际 AIH 小 组 进 一 步 修 订 AIH 的 诊 断 积 分 系 统1. 治 疗 前 大 于 15 分 ， 治 疗 后 大 于 17 分 者 可 确 定 为 AIH。2. 治 疗 前 为 1015 分 ， 治 疗 后 为 1217 分 者 可 能 是 AIH。五 、 鉴 别 诊 断AIH 应 与 其 他 原 因 引 起 的 慢 性 肝 病 如 乙 型 、 丙 型 肝 炎 病 毒 和 巨 细 胞 病 毒 以及 药 物 性 肝 炎 相 鉴 别 ， 需 要 特 别 注 意 的 是 具 有 病 毒 性 肝 炎

12、指 标 的 病 例 并 不能 排 除 AIH， 因 为 病 毒 性 肝 炎 可 能 是 AIH 的 诱 因 ， 诊 断 时 不 但 需 结 合 病史 ， 还 要 参 考 血 清 病 原 学 标 志 物 检 测 和 免 疫 指 标 。许 多 系 统 性 自 身 免 疫 性 疾 病 如 SLE、 原 发 性 SS、 硬 皮 病 等 均 能 引 起 肝 损害 ， 肝 脏 病 变 可 以 是 首 发 表 现 ， 肝 脏 的 损 害 有 时 相 当 严 重 的 12，ANA、 SMA 也 均 可 阳 性 ， 过 去 曾 认 为 自 身 免 疫 性 肝 病 可 能 与 某 种 系 统 性 自 身免 疫 性

13、 疾 病 有 关 ， 如 自 身 免 疫 性 肝 炎 曾 被 称 为 “狼 疮 样 肝 炎 ”， 认 为 是SLE 的 一 个 变 种 。 但 SLE 常 为 多 系 统 病 变 ， 同 时 累 及 皮 肤 、 肾 脏 、 神 经 系统 等 ， 肝 损 害 常 与 其 它 系 统 损 害 平 行 ， 且 与 疾 病 活 动 性 有 关 。 AIH 则 以肝 实 质 损 害 为 主 要 表 现 ， 肝 外 损 害 相 对 较 轻 7。 的 确 ， 自 身 免 疫 性 肝病 与 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 常 合 并 存 在 ， 如 AIH 与 SLE、 SS、 UC、 甲 状 腺炎 等

14、， 但 随 着 免 疫 学 、 *细 胞 学 、 生 物 化 学 的 不 断 发 展 ， 研 究 表 明 细 胞免 疫 是 AIH 发 病 的 主 要 免 疫 机 制 ， 肝 脏 的 T 淋 巴 细 胞 浸 润 和 碎 屑 样 坏 死为 主 要 病 理 特 点 ， 这 与 SLE 的 以 B 淋 巴 细 胞 活 跃 为 特 点 的 体 液 免 疫 机 制以 及 循 环 免 疫 复 合 物 沉 积 造 成 的 小 血 管 炎 有 着 本 质 的 区 别 13， 特 别是 具 有 肝 特 异 性 的 自 身 抗 原 如 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体（ asialoglycoprotein r

15、eceptor, ASGP-R） 抗 原 决 定 簇 的 分 离 ， 对 确定 AIH 特 异 性 免 疫 学 的 标 记 起 了 决 定 性 的 意 义 14。 越 来 越 多 的 证 据 表明 ， 自 身 免 疫 性 肝 病 是 一 组 独 立 的 自 身 免 疫 性 疾 病 。 对 于 既 符 合 SLE诊 断 标 准 又 同 时 具 有 AIH 临 床 病 理 表 现 的 病 例 ， 应 该 认 为 这 两 种 疾 病 同时 存 在 。此 外 ， PBC、 AIC 及 PSC 的 临 床 表 现 也 与 AIH 相 似 ， 故 诊 断 时 需 予 以 鉴 别 。六 、 治 疗1 激 素

16、 和 免 疫 抑 制 剂激 素 和 免 疫 抑 制 剂 是 治 疗 AIH 的 首 选 方 式 ， 虽 然 目 前 对 是 否 应 该 同 时 应用 免 疫 抑 制 剂 尚 存 在 争 议 ， 但 在 激 素 治 疗 的 基 础 上 选 用 免 疫 抑 制 剂 已 观 点趋 同 ， 硫 唑 嘌 呤 的 肝 脏 毒 副 作 用 是 影 响 疗 效 的 重 要 原 因 ， 环 抱 素 A 对于 AIH 有 一 定 的 疗 效 而 肝 脏 毒 性 更 小 ， FK-506 是 一 种 从 土 壤 真 菌 中 提 取的 新 的 免 疫 抑 制 剂 ， 其 作 用 与 环 抱 素 A 相 似 ， 目 前

17、 仍 处 于 研 究 阶 段 。 皮质 类 固 醇 在 诱 导 疾 病 的 快 速 缓 解 方 面 明 显 优 于 免 疫 抑 制 剂 ， 但 硫 唑 嘌 呤 在稳 定 缓 解 方 面 则 明 显 优 于 皮 质 类 固 醇 15， 三 阶 段 治 疗 方 案 见 下 所 示 。诱 导 缓 解 ：1mg/kg 强 地 松 直 至 有 反 应 ， 减 量 10mg/w、 5mg/w 直 至 15mg/d， 当 转 氨酶 达 到 正 常 值 2 倍 以 内 时 ， 若 诊 断 明 确 加 用 硫 唑 嘌 呤 1-1.5mg/kg， 诊断 不 明 确 则 不 加 用 。维 持 治 疗 ：强 地 松

18、5-10mg/d 加 硫 唑 嘌 呤 50-100mg/d， 一 年 后 肝 活 检 ， 若 炎 性 反 应轻 微 或 正 常 ， 强 地 松 减 量 为 2.5mg/d， 减 量 后 3 个 月 后 再 次 肝 活 检 ， 若炎 性 存 在 或 反 应 加 重 则 恢 复 原 用 量 。长 期 治 疗 ：维 持 治 疗 用 药 剂 量 至 少 超 过 3 年 ， 复 发 是 长 期 治 疗 的 指 征 。50%以 上 的 复 发 发 生 在 停 止 治 疗 后 ， 尤 其 是 在 停 药 后 1 年 内 。 无 论 何 种方 法 治 疗 AIH， 早 期 诊 断 和 早 期 治 疗 是 提

19、高 缓 解 率 的 关 键 ， 有 效 的 治 疗 自觉 症 状 改 善 先 于 实 验 室 指 标 好 转 ， 最 后 是 *学 改 善 ， *学 的 改 变 滞 后 于临 床 和 实 验 室 改 变 3-6 个 月 ， 因 此 治 疗 必 须 再 延 长 3-6 个 月 ， 撤 药 前 肝活 检 对 于 确 立 缓 解 的 诊 断 是 必 须 的 。 *学 的 改 善 是 避 免 进 展 为 肝 硬 化 的关 键 。2 口 服 耐 受 疗 法通 过 口 服 抗 原 ， 诱 导 机 体 丧 失 对 自 身 抗 原 的 反 应 性 ， 是 一 种 全 新 的 自 身 免疫 疾 病 的 治 疗

20、方 法 。 因 为 口 服 耐 受 的 疗 效 依 赖 于 门 肝 循 环 和 肝 内 免 疫细 胞 对 抗 原 的 摄 取 ， 因 此 AIH 是 实 施 此 方 法 治 疗 的 理 想 疾 病 。 目 前 该 疗法 的 进 一 步 发 展 有 待 于 自 身 抗 原 的 确 定 和 动 物 模 型 的 建 立 。3 肝 移 植药 物 疗 效 不 佳 和 已 发 展 至 肝 硬 化 的 病 例 宜 及 早 进 行 肝 移 植 ， 特 别 是 对 强 地松 治 疗 无 效 的 失 代 偿 期 患 者 是 唯 一 的 治 疗 方 法 ， 尽 管 肝 移 植 术 后 仍 有 病 例复 发 ， 但

21、并 不 多 见 ， 提 示 受 体 存 在 并 能 被 供 体 肝 所 表 达 ， 或 存 在 特 异 抗 原被 激 活 的 记 忆 T 细 胞 。 具 体 免 疫 机 制 有 待 进 一 步 研 究 。七 、 预 后疾 病 的 活 动 性 是 预 后 的 决 定 性 因 素 之 一 。 当 血 清 AST 正 常 值 510 倍以 上 、 一 球 蛋 白 正 常 值 2 倍 且 继 续 升 高 者 、 急 性 病 程 者 、 迅 速 进 展为 肝 硬 化 者 预 后 较 差 。 *学 阶 段 是 另 一 个 决 定 疾 病 严 重 性 和 预 后 的 标 志 ，肝 *学 出 现 桥 接 坏

22、死 、 形 成 纤 维 隔 ， 甚 至 出 现 再 生 结 节 等 肝 硬 化 改 变 提 示预 后 不 良 。重 叠 综 合 征自 身 免 疫 性 肝 病 中 既 符 合 自 身 免 疫 性 肝 炎 诊 断 标 准 又 有 PBC 或PSC 的 临 床 病 理 表 现 的 病 例 ， 被 称 为 重 叠 综 合 征 ， 约 占 自 身 免 疫 性 肝 病 的13 、 AIH 合 并 PBC 与 AIH 合 并 PSC 的 发 病 率 基 本 相 同 16。重 叠 综 合 征 无 论 是 *学 、 临 床 表 现 还 是 实 验 室 检 查 都 与 确 定 的 AIH 有着 明 显 的 不 同

23、 ， 如 淤 胆 性 改 变 ， 自 身 抗 体 等 ， 这 些 不 同 点 反 成 了 PBC或 PSC 本 身 的 特 点 。先 诊 断 为 PSC 后 证 实 为 重 叠 综 合 征 者 明 显 多 于 首 先 诊 断 为 PBC 或AIH 者 ， PSC 比 PBC 具 有 更 多 AIH 的 特 点 ， 如 ANA 或 SMA 阳 性 ， HLA- DR3 阳 性 ， 多 伴 有 肝 外 病 变 ， 特 别 是 炎 性 肠 病 等 ， AIH 合 并 PSC 时 普 遍对 激 素 反 应 不 佳 。 AIH 合 并 PBC 的 患 者 ， 肝 酶 、 胆 红 素 水 平 和 一 种球 蛋 白 水 平 与 确 定 AIH 同 样 重 要 ， 对 激 素 的 治 疗 反 应 基 本 也 与 AIH 相同 ， 明 显 优 于 其 他 类 型 的 变 异 综 合 征 ， PBC 是 与 AIH 联 系 最 密 切 的 重 叠综 合 征 17。总 之 ， 因 为 重 叠 综 合 征 的 多 发 性 及 其 存 在 治 疗 反 应 的 差 异 性 ， 需 要 将 其 从自 身 免 疫 性 肝 病 中 单 独 分 离 出 来 ， 应 从 发 病 机 制 、 宿 主 易 感 性 、 临 床 特 点出 发 ， 从 而 找 出 有 效 的 治 疗 方 法 。