1、急性镇静催眠药中毒2013.08 小讲课 寇晓文镇静催眠药中毒分急性中毒和慢性中毒。急性中毒是指在短期内服用大量这类药物而造成的病症；慢性中毒是指病人因长期服用此类药物，而产生对药物的耐受性和依赖性，从而不断增加用药量，一旦中止用药，即出现不同程度的药物戒断症状的现象。编辑本段急性中毒由于这类药物临床应用广泛且易于获得，故急性中毒已为临床所常见。多发生于蓄意自杀者，偶尔也可见于儿童误服或药物滥用者的意外中毒。在急性中毒病人中，死亡者约占 0.512。死亡的发生不仅取决于所服用药物的剂量，而且与抢救措施及时与否以及病人对药物的敏感性如何等因素有关。（一）巴比妥类中毒在服用大量巴比妥类药物后，病人
2、可出现头痛、头晕、意识模糊、言语不清、共济失调、嗜睡、昏迷等。其反射水平与中枢抑制程度相符合，即早期表现为张力增高、反射亢进，当抑制程度进一步加深时，表现为反射减弱或消失，巴宾斯基氏症往往阳性，中毒早期瞳孔缩小，光反射迟钝，晚期则可能出现缺氧性麻痹扩张，脑电图检查可出现异常波型。中毒早期表现呼吸浅快或浅慢，晚期可出现潮式呼吸。由于药物直接抑制延脑的呼吸及心血管运动中枢，而脊髓血管舒缩中枢又可能出现缺氧性抑制，造成了动静脉扩张，心缩力下降，交感神经节及血管平滑肌受抑制，从而导致病人出现脉搏细弱、皮肤湿冷、血压下降、红细胞压积升高等休克表现。由于血容量下降，肾脏缺血，病人可出现少尿甚至无尿。体温可
3、下降至 32。呼吸衰竭、循环衰竭、肾功能衰竭以及肺部并发症(肺水肿、肺不张、坠积性肺炎)等往往是致死的原因。 大剂量巴比妥类药物可直接造成大脑皮质及基底神经节的损害，同时使肝脏、肾脏及毛细血管发生脂肪变性。巴比妥类药物的致死量随许多因素而改变。一般情况下，摄入 10 倍以上催眠剂量的药物，可导至严重中毒。半效期短、脂溶性强的巴比妥类药物比半效期长、极性大者具有! 更大的危险性。这是由于短效巴比妥作用快而强，往往还来不及抢救，病人就已进入呼吸循环衰竭状态。一般说来，苯巴比妥的单剂致死量约为 610g(此为参考值，多数书籍及网络资料表明 2g 以上足以致死） ，而速可巴比妥、戊巴比妥的单剂致死量约
4、为 23g。若同时还有酒精或其他中枢抑制剂存在，致死量更小。（一）苯二氮草类中毒中枢神经系统抑制较轻，主要症状是嗜睡、头晕、言语含糊不清，意识模糊、共济失调，很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现，应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等。（二）非巴比妥非苯二氮草类中毒症状与巴比妥类中毒相似，但也各自有些特点。 1、水合氯醛中毒 可有心律失常、肝肾功能损害。 2、格鲁米特中毒 意识障碍有周期性波动，有抗胆碱能神经症状，如瞳孔散大等。 3、甲喹酮中毒 可有明显的呼吸抑制，出现锥体束征如肌张力增强，腱反射亢进，抽搐等。 4、甲丙氨酯中毒 常有血压下降。编辑本段慢性中毒长期滥用大量催眠
5、药的患者可发生慢性中毒，除有轻度中毒症状外，常伴有精神症状。（一）意识障碍和轻躁狂状态出现一时性躁动我按和意识朦胧状态，言语兴奋，欣快、易疲乏、伴有震颤、咬字不清、步态不稳等。（二）智能障碍记忆力、计算力、理解力均有明显下降、工作学习能力减退。（三）人格变化病人丧失进取心，对家庭和社会失去责任感。编辑本段戒断综合症长期服用大剂量镇静催眠药的病人，突然停药或迅速减少药量时，可发生戒断综合症，主要表现为植物神经兴奋性增高和神经精神症状。（一）轻症最后一次服药后 1d 内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力、震颤。23d 后达到高峰，恶心、呕吐、肌肉痉挛。（二）重症突然停药后 12d，有
6、的药物停用 78d 后出现癫痫样发作，有时出现以幻觉、妄想、定向力丧失，高热为特征的谵妄，数日至 3 周内恢复。 患者用药多在治疗量 5 倍以上，时间超过 1 个月，用药量大，时间长而骤然停药者症状严重，滥用巴比妥类者停药后发病较多，较早，且症状较重，出现癫痫发作及轻躁狂状态者较多，滥用苯二氮卓类者停药后发病较晚，原因可能与中间代谢产物排出较慢有关。症状较轻、以焦虑、失眠为主。 病理生理编辑本段药代动力学镇静催眠药据具有酯溶性，其吸收、分布、蛋白结合、代谢、以及起效时间和作用时间，都与药物的酯溶性有关，酯溶性强的药物是易跨越血脑屏障，作用于中枢神经系统，起效快，作用时间短、成为短效药。编辑本段
7、中毒机制近年研究苯二氮卓类的中枢神经抑制作用，认为该类药的作用与增强 r-氨基丁酸（GABA）能神经的功能有关，考虑在神经突触后膜表现有由苯二氮卓受体，GABA 受体，氯离子通道组成的大分子复合物，苯二氮卓类与苯而氮卓受体结合后，可加强 GABA 与GABA 受体结合的亲和力，使于 GABA 受体偶联的氯离子通道开放而增强 GABA 对突涂后的抑制功能。 巴比妥类对 GABA 能神经有与苯二氮卓类相似的作用，但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同，作用也有所不同，苯二氮卓主要选择性作用于边缘系统，影响情绪和记忆力，巴比妥类分布广泛，但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍，巴比妥类对中枢
8、神经系统的抑制有剂量-效应关系，随着剂量的增加，由镇静、催眠到麻醉，以至延脑中枢麻痹，非巴比妥非二氮卓类镇静催眠药物对中枢神经系统有与巴比妥类相似的作用。编辑本段耐受性、依赖性和戒断综合症各种镇静催眠药均可产生耐受性，依赖性、因而都可引起戒断综合症，发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮卓类使苯二氮卓受体减少（下调） ，是发生耐受的原因之一，长期服用苯二卓类突然停药时，发生苯二氮卓受体浓度上调而出现戒断综合症，巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性，依赖性和戒断综合症的情况更为严重，发生依赖性的证据是停药后发生戒断综合症，戒断综合症的特点是出现与药理相反的症状，如停用巴比妥类出现躁动和癫痫样发作
9、，停用苯二氮卓类出现焦虑和睡眠障碍。镇静催眠药可有交叉耐受，致死量不因产生耐受性而又所改变。编辑本段诊断检查(一)检查1、血液、尿液、胃液中药物浓度测定 对诊断有参考意义，血清苯二氮草类浓度测定对诊断帮助不大，因活性代谢物半衰期及个人药物排出速度不同。 2、血液生化检查 葡萄糖、尿素氮、肌酐、电解质等。 3、动脉血气分析(二)诊断镇静安眠药急性中毒的早期发现、早期诊断和早期治疗对预后有极其重要的意义。根据病人用药史、症状及体征可以作出初步诊断。但是单靠体检很难判定是哪种药物中毒。尤其对于蓄意自杀者，某种镇静安眠药往往不是唯一的中毒剂，例如可能同时还服用了大量酒精。在这种中枢抑制剂混合中毒的情况
10、下，最终的诊断需依靠对体液(血、尿、胃液等) 中化学物质的鉴定。 1、急性中毒 有服用大量镇静催眠药史，出现意识障碍和呼吸抑制和血压下降，胃液、血液、尿液中检出镇静催眠药。 2、慢性中毒 长期滥用大量催眠药，出现轻度共济失调和精神症状。 3、戒断综合症 有长期滥用催眠药史，突然停药或急速减量，出现焦虑、失眠或癫痫发作和谵妄。(三)镇静催眠药中毒应与以下疾病相鉴别1、急性中毒与其他昏迷疾病相鉴别 询问有无高血压病，癫痫、糖尿病、肝病、肾病等既往史及一氧化碳、酒精有机溶剂等毒物接触史、检查有无头部外商之、发热、脑膜刺激征，偏瘫、紫绀等，再作必要的实验室检查，综合考虑，可作出鉴别诊断。 2、慢性中毒
11、与躁郁病相鉴别 慢性中毒的轻躁狂状态病人易疲乏，并伴有震颤，步态不稳等。 3、戒断综合症与神经精神病相鉴别 原发性癫痫以往有癫痫发作史，精神分裂症、酒精中毒引起的震颤谵妄、前者有既往史、后者有长期酗酒或戒酒史。编辑本段急性中毒的治疗处理多个受抑制的器官，使其维持正常功能，直到机体将药物代谢和排出。（一）维持昏迷患者的生命功能1、保持气道通畅 深昏迷患者气管插管，保证系如足够的氧和排出二氧化碳。 2、维持血压 急性中毒出现低血压多由血管扩张，应输液补充血容量，如无效、给予多巴胺。 3、心脏监护 心电图监护、如出心律失常、给予抗心律失常药。 4、促进意识恢复 给予葡萄糖、维生素 B1，纳洛酮。据报
12、道，试用纳洛酮有一定疗效，每次0.40.8mg 静脉注射，可根据情况隔 15min 重复一次。（二）清除毒物1、洗胃。 2、活性炭 对吸附各种镇静催眠药有效。 3、强化碱性化利尿 用呋喃米和碱性液，只对长效类苯巴比妥有效。 4、血液透析、血液灌流 对苯巴比妥有效，危重病人可考虑应用，对苯二氮卓类无效。（三）特效解毒疗法巴比妥类中毒无特效解毒药，氟马西尼是苯二氮卓类拮抗剂，能通过竞争抑制苯二氮卓受体而阻断苯二氮卓类药物的中枢神经系统作用。剂量：0.2mg 缓慢静脉注射，需要时重复注射，总量可达 2mg。（四）治疗并发症1、肺炎 昏迷混这可发生肺炎，应常翻身，拍背、定期吸痰，针对病原菌给予抗生素治
13、疗。 2、皮肤大疱 防止肢体压迫，清洁皮肤，保护伤面。 3、急性肾功能衰竭 多由休克所致，应及时纠正休克，如已进入无尿期，应注意水、电解质平衡。（五）支持治疗抢救镇静安眠药的急性中毒以支持疗法为主。以前人们用中枢兴奋药对抗镇静安眠药的中枢抑制作用，但效果并不理想，中毒者死亡率高达 40；现在多采用连续监护、全面支持以及透析或灌注疗法，死亡率可降至 2以下。这一治疗方案适用于所有镇静安眠药中毒，具体措施有以下几方面： 去除尚未吸收的毒物。在服药后 24 小时以内，应洗胃，有人建议，即使 24 小时以上，也可考虑常规洗胃。还可用阿扑吗啡等药物催吐。在催吐或洗胃时，应防止呕吐物的吸入。对于昏迷病人应
14、否洗胃尚有争议。有人提出用活性炭吸附胃中残存药物，但也有人对其有效性提出疑问。此外，为减少肠道吸收，可予以导泻，如口服硫酸镁。 连续监护。首先确定病情的严重程度，而后对病人实行连续细致地观察监护，以便及时发现病情变化。观察指标包括瞳孔、意识、皮肤颜色、呼吸、液体出入量等。及时测定病人血中电解质，做血气分析及测定中心静脉压，心电图、胸部 X 射线摄片和尿量尿质等，对于指导抢救都有意义。 维持呼吸。保持病人呼吸道通畅，给予吸氧，必要时采用气管插管或人工呼吸机进行辅助呼吸。预防和治疗肺不张。 维持血压。在严重中毒时，循环衰竭常常构成主要危险。用晶体液(如 5葡萄糖盐水) 或胶体液(如人血白蛋白、70
15、6 代血浆等)静脉滴注不仅有利于血容量恢复正常，而且使尿量增加，有利于毒物排出。大量输液时，应以中心静脉压作为监测指标。必要时可使用多巴胺。也有人提出，在由输液而致的中心静脉压升高、而无多尿存在时，使用洋地黄增强心脏功能。 去除体内毒物。透析疗法对于去除体内毒物比靠机体本身内源性机制快得多，但并非所有中毒病人都需要透析，也不是所有药物都可通过透析排出体外。血透析对长效巴比妥及多数其他镇静安眠药效果好。对于短效巴比妥则应采用活性炭或离子交换树脂血液灌注法。腹膜透析对巴比妥类的清除效率只有血透析的四分之一。碱化尿液只对主要从肾脏排泄的长效巴比妥有效，而对短效巴比妥及其他药物无效。由休克或缺氧所致的
16、急性肾功能衰竭约占死因的六分之一，甚至在病人清醒后，也可能发生急性肾功能衰竭。因此有必要采用渗透性利尿剂，使病人每天尿量维持在 814L。 抗感染。不主张给予预防性抗菌药。若发生吸入性肺炎等感染症，应给予有效抗菌药。 解毒药。无特效解毒药。过去常用中枢兴奋剂，但疗效不确切，且常带来更为严重的副反应，已不多用。 应用较广的镇静安眠药有安定类药物、眠尔通、安眠酮、导眠能、水合氯醛等。它们造成的中毒参见表 几种镇静安眠药的中毒 。由于个体差异以及耐受性、依赖性的存在，表中所列数据仅指一般情况，而每一具体病人可能会显示出很大差异。编辑本段慢性中毒（一）逐步缓慢减少药量，停用镇静催眠药。 （二）请精神科
17、医师会诊，进行心理治疗。 几乎所有的镇静安眠药在其长期使用过程中都会产生耐受性和依赖性，只是程度不同。由于耐受性的作用，病人不得不逐渐增加药量以达到最初的效应水平。在病人对药物产生依赖性以后，一旦突然停药则出现程度不同的戒断症状。轻者表现睡眠紊乱、多梦、焦虑、兴奋、大量的快动眼睡眠(睡眠过程中的一种时相) ，重者可出现血压上升、震颤、脉搏呼吸加快、不安、谵妄甚至惊厥(即中枢神经系统过度兴奋的表现) 。也有的出现中毒性精神病，表现精神错乱、幻觉，根据病人用药史、停药史以及症状可以作出诊断。编辑本段戒断综合症治疗原则是用足量镇静催眠药控制戒断症状，稳定后，逐渐减少药量以至停药，具体方法是将原用短效
18、药换成长效药如地西泮或苯巴比妥，可用原来的一类药物，也可调换成另一类药物，地西泮 1020mg 或苯巴比妥 1.7mg/kg，每小时一次，至戒断症状消失，由此计算出所需一日总量，将此量分为 34 次口服，情况稳定 2d 后，可逐渐减少剂量，每次给药前观察病人，如不出现眼球震颤共济失调、言语含糊不清，即可减少510，一般可 1015d 内可减完，停药，如有谵妄、可静脉注射地西泮使病人安静。对于严重的戒断症状，应立即给予适量的速效镇静安眠药加以缓解，同时开始给予长效镇静药，而后在病情允许的情况下逐渐减少药量。应当指出，许多镇静安眠药之间存在着交叉耐受性，且病人常同时服用数种药物，如酒精与安眠酮合用
19、时，毒性及中毒危险性便大大增加。为了追求药物带来的欣快感或避免戒断症状的出现，便出现了对药物的滥用，这不仅是一个医学问题，而且也构成了严重的社会问题。慢性中毒还表现在长期用药对实质性器官的损害上，病人可由于肝、肾等脏器的损害而出现转氨升高、黄疸、蛋白尿、皮疹等。防止镇静安眠药中毒最重要的是加强药品管理? A 医生应严格掌握适应症。尤其对儿童和青少年以及有长期服用这类药物历史的病人，更应慎重。此外，应在医生和病人中大力宣传滥用药物的危害，并提醒家长对这类药物妥善保管，以避免儿童误服。编辑本段预后轻度中毒无需治疗即可恢复，中度中毒经经精心护理和适当治疗，在 2448h 内可恢复，重度中毒患者可能需
20、要 35d 意识，死亡率低于 5。编辑本段疾病预防镇静药、催眠药的处方、使用、保管应严加管理，特别是对情绪不稳定和精神不正常的人，要防止药物的依赖性，长期服用大量催眠药的人，包括长期服用苯巴比妥的癫痫患者，不能突然停药，应逐渐减量，停药。编辑本段安全提示1、应用巴比妥类药物应严格掌握剂量，防止过量而引起中毒反应。 2、用药后应严密观察药物反应情况，一旦发生药物过量反应及早采取救治措施。 3、恢复期仍应注意休息与饮食，应服保肝的药物。 4、由于严重苯巴比妥中毒者可出现惊厥，呼吸不规则甚至停止，引起脑水肿，均可引起脑细胞严重缺氧，影响智力发育。若抢救不及时，损害神经系统，导致痴呆，反应迟钝，瘫痪等后遗症。 5、要防止药物的依赖性。长期服用大量催眠药的人，包括长期服用苯巴比妥的癫痫患者，不能突然停药，应逐渐减量、停药。
