1、安辰整理 细胞信号转导 - 1 共 3页细胞的信号转导信号转导(signal transduction):指在信号传递中,细胞将细胞外的信号分子携带的信息转变为细胞内信号的过程完整的信号传递程序:1、合成信号分子; 2、细胞释放信号分子; 3、信号分子向靶细胞转运;4、信号分子与特异受体结合; 5、转化为细胞内的信号,以完成其生理作用; 6、终止信号分子的作用;第一节、细胞外信号1、由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质。如：配体2、配体的概念： 指细胞外的信号分子，或凡能与受体结合并产生效应的物质。3、配体的类型：1）水溶性配体：N递质、生长因子、肽类激素2）脂溶性配体：甲状腺素
2、、性激素、肾上腺激素4、第一信使：指配体，即细胞外来的信号分子。第二节、受体 一、受体的概念：细胞膜上或细胞内一类特殊的蛋白质，能选择性地和细胞外环境中特定的活性物质结合，从而引起细胞内的一系列效应。二、受体的类型：细胞表面受体胞内受体（胞浆和核内）1、细胞表面受体类型1） 离子通道偶联受体：特点：本身既有信号结合位点又是离子通道组成：几个亚单位组成的多聚体，亚单位上配体的结合部位，中间围成离子通道，通道的“开”关受细胞外配体的调节。2） 酶偶联受体：或称催化受体、生长因子类受体，既是受体，又是“酶”。特点：N端细胞外区有配体结合部，C端细胞质区含特异酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性。组成：一条
3、肽链一次跨膜的糖蛋白。3、 G蛋白偶联受体：是N递质、激素、肽类配体的受体。1）特点：指配体与细胞表面受体结合后激活偶联的G蛋白，活化的G蛋白再激活第二信使的酶类。通过第二信使引起生物学效应。2）组成：由一条350-400个氨基酸残基组成的多肽链组成，具有高度的同源性和保守性。3）G蛋白偶联受体作用特点:分布广，转导慢， 敏感，灵活，类型多。G蛋白（由G蛋白偶联受体介导的信号转导）1）、G蛋白的概念：指鸟苷酸结合蛋白配体G蛋白偶联受体G蛋白2）、G蛋白的结构特征： 由、3个不同的亚单位构成异三聚体（异聚体），、二个亚单位极为相似且结合为二聚体，共同发挥作用。 -亚单位上有GDP或GTP 结合位
4、点。在未受刺激状态下， 与GDP结合，无活性。一旦配体与受体结合（受刺激）， 即与GTP结合并与、分离，此时是功能状态，能激活效应器。当亚单位 与、 复合物重新结合，即信号关闭。 G蛋白本身的构象改变可进一步激活效应蛋白，使效应蛋白活化，并引起细胞生物学效应。G蛋白偶联受体: 安辰整理 细胞信号转导 - 2 共 3页3）G蛋白类型: Gs：对效应蛋白起刺激和激活作用,相应的为刺激性受体（Rs）。 Gi：对效应蛋白起抑制作用,相应的为抑制性受体（Ri）。三、 细胞表面受体的生物学特性（作用和特点）1、特异性：一种受体仅识别并结合一种配体，两者之间的结合位点有互补性。2、 高亲和性：即受体与配体结
5、合力极强。3、可饱和性：细胞表面受体数目有限，一般在103-105个/细胞，故细胞外低浓度的配体与受体结合，即可使受体处于饱和状态。4、可逆性：激素(H) +受体(R) 激素受体复合物(RH)第三节、细胞内信使概念：是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质，又称为第二信使。第二信指第一信使与受体结合后最早产生的可将信号向下游传递的信号分子。如：cAMP、cGMP、IP3、DAG（二酯酰甘油）、Ca2+等。一、cAMP信使体系1、环磷酸腺苷（ cAMP ）是最重要的胞内信使。2、 cAMP是细胞膜的腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白激活下，催化ATP脱去一个焦磷酸后的产物。3、AC的主
6、要功能是催化ATP或cAMP，这一过程不仅需要经G蛋白激活，还需Mg2+、Mn2+的存在。4、作用对象： cAMP的主要作用是激活依赖cAMP的蛋白激活酶A（PKA），进而使下游信号蛋白被激活产生生物学效应。5、PKA是一种能被cAMP活化的蛋白激酶，是有催化亚基（C亚基）和调节亚基（R亚基）两部分组成的C2R2四聚体。6、PKA催化的蛋白质包括组蛋白类和核糖体蛋白类等。cAMP信号途径（G蛋白偶联受体信号转导途径）配体(H)+细胞膜上的受体（R）H-R复合体膜上的AC被活化，催化ATP产生cAMP活化蛋白激酶引起细胞生物学效应 （在ATP存在下）cAMP信号途径分两类： 刺激型信号途径：Rs
7、-Gs-AC cAMP途径刺激型信号作用刺激性受体（Rs）和刺激性G蛋白(Gs)，Gs刺激AC活化，使AC分解ATP，产生cAMP产生效应。 抑制型信号途径：Ri-Gi-AC途径 cAMP抑制型信号与细胞表面抑制型受体Ri结合,受体活化、构象改变、结合并活化抑制型G蛋白(Gi)，Gi激活以后的过程与刺激型过程正好相反，AC被抑制,ATP分解被抑制, cAMP浓度下降,其生物学效应即受到抑制.结论:刺激型途径：刺激型配体+Rs+GsAC激活cAMP抑制型途径: 抑制型配体+Ri+GiAC抑制cAMPcAMP信号转导的基本过程1、第一信使产生并与靶C靠近 2、配体与受体结合，激活AC系统 3、在M
8、g2+存在下，激活的AC催化ATP生成cAMP 在多细胞动物中,众多细胞形成精密信号传递网络;配体 细胞信号转导图 受体(膜受体)受体(胞内受体)靶细胞( 第二信使)配体N递质肽类激素生长因子 配体产生并与 靶 C靠近专业化蛋白合成或糖原分解等效应蛋白，引起细胞生物学效应。配体与受体结合激活 AC受体AC Mg2+、ATP 存在激活的 AC催化ATPcAMP 特异性活化专业蛋白质在 PKA（蛋白激酶）存在下特异性活化专业蛋白质（第一信使）安辰整理 细胞信号转导 - 3 共 3页4、cAMP浓度的变化可调节细胞所特有的代谢 活动发生变化，并表现出各种生理效应。二、cGMP信使体系1、环磷酸鸟苷（
9、 cGMP ）是一种广泛存在于动物细胞中的胞内信使。2、cGMP是由鸟苷酸环化酶（GC）催化并水解GTP后形成。3、GC在细胞中有两种存在形式；即膜结合型GC和胞浆可溶型GC。膜结合型GC；主要结合于细胞膜上，也可以分布于核膜、内质网、高尔基复合体和线粒体等膜结构中；其主要存在于心血管组织细胞、小肠、精子及视网膜杆状细胞中。胞浆可溶型GC：主要游离于细胞质中；其主要分布于脑、肺、肝等组织中。4、 cGMP形成后可通过激活cGMP依赖蛋白激活酶G（PKG），使相应的蛋白质磷酸化，引起细胞效应。5、 cGMP在脊椎动物视杆细胞中对光信号的转导中起重要作用：cGMP可直接作用于Na+通道，在光信号存
10、在下，使Na+通道关闭，引起细胞超极化，神经递质释放减少，产生视觉反应。6、 cGMP的浓度与作用与cAMP相拮抗：如cAMP浓度升高，细胞内特异性蛋白质合成加快，细胞分化受到促进；而cGMP浓度升高则可加速细胞DNA复制，促进细胞分裂。三、二酯酰甘油/磷脂酰肌醇信号体系细胞外信号分子+受体通过膜上G蛋白激活磷脂酶C(PLC)催化脂质内层磷酯酰肌醇(PIP2、PI、PIP）水解产生IP3和DAG两种胞内信使。1、IP3/Ca 2+信号途径：IP3（水溶性）产生后从膜上扩散到细胞质中，与内质网膜上的受体结合，使膜上的Ca 2+离子通道开放， Ca 2+从内质网释放入胞浆，启动细胞Ca 2+内信号
11、系统，使细胞产生相应的反应。2、DAG信号途径或DAG/PKC途径：脂溶性的DAG生成后留存于细胞膜上，在有Ca2+、磷脂酰丝氨酸存在下，激活蛋白激酶C（PKC）。PKC以磷酸化的方式对多种胞内蛋白质进行修饰，由此启动细胞的一系列生理和生化反应。DAG激活PKCPKC催化底物P化产生生物效应 底物：胰岛素、-肾上腺素、糖原合成酶、转铁蛋白、Na +-K+ATP酶、 Na +-H+交换器、G蛋白等。3、IP3/Ca+和DAG/PKC的协调作用：IP3使细胞内Ca 2+浓度 DAG激活PKC反馈抑制IP3受体，使细胞内Ca2+ 启动后的IP2分解，并激活磷酸转移酶，水解IP3，也使细胞内Ca 2+
12、PKC 还刺激Ca 2+泵，使细胞内的Ca 2+泵入内质网或肌浆网膜上，降低了细胞内Ca 2+浓度 。4、 磷脂酰肌醇代谢的生物学意义1）、参加NC兴奋性调节IP3使Ca 2+释放，有利于NC释放递质或通过依赖Ca 2+的K +外流，引起NC去极化,降低膜的兴奋性，抑制递质的释放。 而DAG-PKC能使IP3水解，降低Ca2+进入细胞内，使膜上Ca2+浓度升高，增加了膜的兴奋性，或反馈抑制磷脂酶C（PLC）水PIP2产生IP3，使Ca 2+从膜上进入细胞内减少，膜上的Ca 2+增加，膜的兴奋性增加。2）、参与肌肉收缩在平滑肌、骨骼肌、心肌细胞中，IP3通过Ca 2+/CaM、DAG途径使肌浆网
13、中的Ca 2+释放，引起肌肉收缩。3）、参与炎症与免疫反应炎症因子激活PLC 作用PI（产生花生四烯酸）产生与炎症相关的物质（如前列腺素、白三烯和血栓素等）刺激巨噬细胞形成IP3参与免疫反应。4）、参与细胞增殖IP3通过提高细胞内的Ca2+浓度调节细胞增殖，DAG则通过激活PKC促进细胞Na+、K+-H+交换，使细胞内PH值升高或降低而促进细胞增殖。四、钙离子/钙调蛋白途经Ca-M(无活性钙调蛋白)+Ca 2+ Ca-CaM复合物（活化） 激活各种蛋白激酶和磷脂酶，调节细胞代谢活动。1、钙离子的信使作用是通过其浓度的升高或降低来实现的2、细胞内的游离钙离子的浓度是10-810-7mol/L比胞
14、外钙离子浓度低于104105倍；3、当细胞受到特异性信号刺激后，细胞内钙库（内质网、肌浆网等）的钙通道或质膜上的钙通道开放，致使胞内钙离子的浓度快速升高，钙信号使细胞内酶的活性和蛋白质功能发生改变，从而产生细胞效应。4、钙离子需要与其靶蛋白或靶酶结合才能传递信息，产生细胞产生效应。5、细胞中有多种能够与钙离子结合的蛋白质，钙调蛋白是其中最主要的一种。6、每一个分子的CaM可以结合4个钙离子，当细胞中钙离子浓度超过10-6mol/L时，无活性的CaM即可与钙离子结合，使其构象发生改变而被活化，由此激活靶蛋白或靶酶。7、钙离子- CaM复合物激活的酶主要包括蛋白质磷酸化激酶、肌球蛋白轻链激酶、钙调
15、蛋白依赖性蛋白激酶三种类型。8、CaM蛋白还可以通过激活细胞膜上的Ca2+泵，调、节细胞内的钙离子浓度。膜转运系统和膜受体与疾病膜转运蛋白结构、功能异常或引起物质转运缺陷，导致膜转运异常疾病。原因：基因突变和表达异常引起。如：胱氨酸尿症（遗传性膜转运异常疾病）：肾小管上皮细胞膜上转运氨基酸的载体蛋白异常，不能吸收和转运胱氨酸。当胱氨酸超过饱和溶度时,从尿中析出,形成结晶,造成尿路结石。肾性糖尿病（遗传性膜转运异常疾病）：肾小管上皮细胞膜转运葡萄糖的载体蛋白，功能 缺陷，使葡萄糖再吸收障碍，引起糖尿。膜受体异常疾病:LDL受体缺陷引起的家族性高胆固醇血症、抗体缺陷引起重症肌无力：重症肌无力是一种自身免疫疾病，患者体内产生了抗乙酰胆碱(Ach)受体的抗体，它占据了受体的位置，使乙酰胆碱与其受体结合能力下降，封闭了乙酰胆碱的作用，出现重症肌无力症状。是一种受体异常疾病，它不是受体本身先天性缺陷，而是出现抗受体的抗体，阻断了与配体结合而引发的疾病。
