1、原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在在论文中作了明确的说明。作者签名：堑 日期：丑年上月堑日关于学位论文使用授权说明本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。储躲互塑翩签
2、名争丝吼珥年上月碰日硬士学位论文 引言第一章疤痕疙瘩组织中酬P一2“的分布及表达0引言疤痕疙瘩是临床上常见的病理性疤痕，具有不断浸润生长的特性，手术治疗后复发率极高。其形成机制目前尚不清楚，可能与细胞因子、细胞凋亡、细胞外基质及角质形成细胞等有关。深度烧伤创面愈合后疤痕遗留问题是烧伤治疗的主要难题。如何使烧伤病人创面早期愈合并减少或避免疤痕遗留一直是人们关心的问题。近年来，骨形态生成蛋白(BMPs)及受体在创伤愈合中的作用逐渐被学者研究并阐述。它是一种多功能生长因子，最初fljUrisdl】等从骨组织分离出来，对其研究主要限于诱导骨、软骨的形成及促进成骨细胞生长等。BMPs属于TGFB超家族成
3、员，目前探知至少20种亚型分子圆。其成员在结构上相似，但其功能在不同时期、不同阶段有着极大的差异。BMPs是重要的背一腹化发育促进因子，几乎胚胎发育的关键步骤都受到了BMPs的调控【3】。BMPs家族的成员都通过结合两种丝氨酸，苏氨酸激酶受体(即BMP I型、II型受体)发挥作用，I型、II型受体与配体结合形成异聚体，从而将BMPs信号传递给下游作用物。近年来，BMPs信号传导方面的研究取得了许多新的进展14,卯，特别是在BMPs受体的生物学特性和作用机制方面有较大突破；近期国外有研究表明其有诱导干细胞向腱细胞61、表皮细胞【7，叼等多种细胞分化可能。许多研究证明B醐Ps及受体与创伤愈合机制、
4、疤痕形成关系密切，参与表皮细胞和间质细胞的分化和生长。Kaiser S唧认为过量表达BMP-6延迟伤口愈合及疤痕形成；Wankell MIlo】向创口注入BMPs拮抗剂foUistatin，发现疤痕明显减少，但伤口延期愈合；Eun A HwangI“1发现在胎儿无疤痕愈合过程中，BMPs及受体均呈低水平表达；StdrdckiI珏)应用外源性BMP-2使胎儿伤口疤痕形成，表皮及真皮增厚，并刺激体外培养的成纤维细胞生长。他们的研究都提示BMPs可能参与了刨伤愈合、疤痕形成的调控。疤痕疙瘩中BMPs表达情况如何国内外尚没有相关报道。BMP02，4是此类蛋白中活性较强的两个，并广泛表达于全身多种器官及
5、组织表面，与受体及拮抗剂相互作用。笔者通过研究BMP24在正常皮肤和增生性疤痕、疤痕疙瘩组织中的分布及其表达，意在揭示BMPs在疤痕形成机制的可能作用。硕士学位论文 瓷料与方法1资料和方法11标本收集实验所用疤痕疙瘩、增生性疤痕及正常皮肤组织各6份均来源于湘雅医院烧伤整形外科临床手术切除后。6份疤痕疙瘩组织中肩部2份、胸部3份、耳垂部1份，病程为1015年，未曾应用药物治疗及放射治疗。6份增生性疤痕组织中颈部1份、面部3份、上肢2份，病程为0510年。6份正常皮肤组织中肩背部2份、胸部2份、腹部2份。12试剂与仪器Human BMP-2，4Affinity Purified Polyclona
6、l AbR&DSystems，lncSP-9003羊SP KitAh京中杉公司DAB显色试剂盒，晶美生物工程有限公司O01 moFL磷酸缓冲液(PBS，pH 73)4多聚甲醛倒置相差显微镜，Olympus，Japaa石蜡切片机微波加热器生物光学显微镜照相机腿S2000高清晰彩色医学图文分析系统13实验方法131包埋及切片将组织标本置于4“C、O01 moFL磷酸缓冲液(PBS，pH 73)中洗去血液，用手术刀片将组织块修成10cmxl0crux05cm大小。迅速置于体积10倍以上体积分数4多聚甲醛中固定，于4“C下过夜。石蜡包埋，10tim连续切片。132免疫组化采用过氧化酶标记的链霉卵白素(
7、SP)法对连续切片进行免疫组织化学染色。2硕士学位论文 资料与方法严格按北京中杉公司试剂盒说明书操作，二氨基联苯胺(DAB)显色。BMP-24抗体工作浓度1：100，羊抗人二抗工作浓度1：100。阴性对照组用PBS代替第一抗体。 于显微镜下观察染色结果，阳性反应部位呈棕黄色，细胞呈淡蓝色。免疫组化步骤：T蒸馏水冲洗，PBS浸泡5分钟，柠檬酸微波修复3H202灭活内源性酶(15m呻，单蒸水洗3次(各2min)切片l滴加正常羊血清封闭液，gig-F3。min，倾去血清，勿洗滴女HHuman BMP-24 Polyclonal Ab，4“0过夜；001moFL PBS液洗涤 3次(爷2min)1L滴
8、加二抗羊抗人抗体，37“0孵育10min，001molL PBS液洗涤3(各2rain)l滴加辣根酶标记链霉卵自素工作液：37孵育l 0Illin，001molL PBS液I 洗涤3次(各2m哟l滴加两滴DAB显色剂，镜下观察背景变黄即终止(1min)，单蒸水洗3次(各2min)苏木素轻度复染细胞核j-封片，观察硕士学位论文 资料与方法133图象分析将各组切片置于相同光照强度下，分别以低倍镜、高倍镜观察组织中BMP的分布情况。BMP阳性反应呈现棕黄色颗粒或片状。随机从每个组织块的切片中各抽取3张，采用HPIAS21000彩色病理图文分析系统(同济医科大学)半定量测定其灰度值，灰度值越小表示染色
9、越深，BMP表达越强。134统计方法统计学处理：数据以i蛔表示，采用单因素方差分析。4硕士学位论文 结果2结果21免疫组织化学染色结果BMP24在3组标本中阳性颗粒分布于表皮层和真皮层毛囊表皮及间质。未加一抗的空白对照组均无阳性染色。正常皮肤6例中见阳性染色定位于表皮层，真皮基质、毛囊。疤痕疙瘩中的染色情况与增生性疤痕中相似，在表皮层和真皮层中均有阳性染色，阳性颗粒在真皮层散在分布于成纤维细胞、基质。图2-1A光镜下来加一抗的空白对照组无阳性襄色SP法x 200硕士学位论文 结果图21B光镜下见正常皮肤中阳性染色定位于表皮层，真皮基质毛囊sP法x 400困2-IC光镜下增生性疤痕中在表皮层和真
10、皮层基质中均有阳性染色卵法x 4006硕士学位论文 结果图2ID光镜下疤痕疙瘩中的染色情况在表皮层和真皮层中均有阳性染色，阳性颗粒在真皮县散在分布于成纤维细胞基质卵法x 40022统计结果分析疤痕疙瘩组及增生性疤痕组中BMP灰度值均明显低于正常皮肤组(PO05)。见表22表2-2三组皮肤标本中BMP-2，4的灰度值(i蜘)7硕士学位论文 讨论3讨论疤痕疙瘩本质上是一种皮肤伤口的病理愈合过程，其最显著的特征是成纤维细胞持续活化所产生的细胞外基质(ECrvO成分，如纤连蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、尤其是胶原的过度堆积，导致真皮的纤维化。增生超出原有损害范围，常严重损害患者容貌外观，并伴有痒痛，影响生
11、活质量。尽管目前尚不清楚疤痕疙瘩的发病机制，近年来，随着细胞生物学和分子生物学在疤痕疙瘩形成机制方面的应用研究的不断深人，对疤痕疙瘩的研究涉及到单个核细胞巨噬细胞，肥大细胞、T，淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等，通过一个复杂的自分泌和旁分泌的细胞因子网络调节着疤痕疙瘩成纤维细胞(KFs)的各种生物特性。人们逐渐发现在伤口愈合过程中由血小板以及各种炎症细胞释放的细胞因子被认为在疤痕疙瘩的发生、发展及转归中起着关键的作用。文献报道促纤维化的代表性细胞因子有转化生长因子B(TOF、血小板衍化生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子CoFGF)、胰岛素样生长因子-I(IOFD及白介素OL)家族的一
12、些成员(如II，4、IL-6、ILll、ILl3)、结缔组织生长因子(CTGF)【131。上述细胞因子均直接或间接作用于疤痕疙瘩成纤维细胞fKFs)的生长和代谢，参与了疤痕疙瘩的病理过程。这个网络除促纤维化细胞因子外，还有抗纤维化的细胞因子，如IL-1、TNF(肿瘤坏死因子)、N吖和a也参与了疤痕疙瘩的病理过程，对上述的促纤维化细胞因子的效应起着不同程度的拮抗和抵消作用。而细胞因子本身，或以待活化的前体形式表达，或依赖于细胞因子结合蛋白发挥效应，以及也许更重要的是，当先前接触到某一细胞因子后，细胞对另一细胞因子的反应可能会发生改变，即所谓细胞因子的印刻作用o05，无里著性差异不同时间实验组烫伤
13、皮肤与对照组组皮肤BMP-2阳性表达变化规律如图24。1806h 72h 1w 2w 4霄时间圆图2-4不同时刻实验纽烫伤皮肤与对照组正常皮肤BMP2麦废值实验组在不同时间点BMP-2灰度值与正常对照组相比，均无显著性差异(P005)。硕士学位论文 小结3讨论创面愈合过程复杂，涉及细胞运动、粘附、通讯、增殖和分化等细胞生物学的各个方面。大致分止血和炎性反应，增殖，成熟和重塑三个阶段。创伤后首先启动的是止血过程。血小板不断分泌各种趋化因子和生长因子。创伤愈合早期血小板a颗粒最先释放TGFB l，并与TGF o、PDGF，bFGF一起聚集到伤口，使单核细胞迁移到伤口并转化为巨噬细胞。血液中中性粒细
14、胞、单核细胞、淋巴细胞受创伤区趋化因子趋化和细胞因子、生长因子、缺氧环境等刺激，与内皮细胞粘附分子互相作用后，穿过血管壁到达创伤区。这些细胞刺激炎症反应调控组织修复。细胞增殖阶段主要表现为角质细胞、内皮细胞、成纤维细胞的迁移增殖分化，达到再上皮化，形成肉芽组织。很多因素可调控再上皮化过程。生长因子如TGF-B、TGFa、EGF、船一EGF、KGF等主要促进角质细胞的增殖；细胞外间质如胶原基质，FN，纤维蛋白，层粘蛋白等主要在再上皮化过程的不同阶段促进或抑制角质细胞的迁移。此外，也有报道M矿，ca2+浓度对角质细胞迁移和分化也有影响。在创伤愈合过程中创伤部位产生新生血管，为创伤部位提供氧、营养物
15、质和生物活性物质，因此对创伤修复起了重要作用。创伤后新生血管化是直接由内皮细胞形成，迁移形成毛细血管。新生血管化的刺激因子有低氧，乳酸，生物胺和生长因子。VEGF是内皮细胞专一的有丝分裂刺激因子和趋化因子，血小板衍生生长因子(PDCF)、bFGF、TGF-且、血小板衍生内皮细胞生长因子(PI卜ECGF)，血管生成素(angiogenin)、血管营养素(angiotropin)、IL-8、TNF-B也可促使新生血管化。在骨缺损不愈合模型中，BMP-2上调VEGF的表达，间接促进血管化。BMPs是否参与皮肤创伤愈合中血管化，有待进一步证实。成纤维细胞在肉芽组织形成中表现为增殖、迁移。趋化因子、生长
16、因子和细胞外间质对成纤维细胞作用已有很多研究，最近发现TGF-8家族的激活素(activin)也能促进成纤维细胞的迁移和增生。在皮肤创伤模型中已有学者证实BMP促进成纤维细胞及上皮细胞增殖，加速胶原合成。Kim耵F7】等发现PD6F，BMP-2，和BI岍-4对角膜创伤中对成纤维细胞有吸引性趋化作用，使其向伤口转移。皮肤创伤愈合过程中，BMPs是否也对成纤维细胞有趋化作用，有待进一步证实。创伤愈合的最后一个阶段是基质的成熟和重塑期，可能出现疤痕。疤痕形成机理以及如何减轻甚至无疤痕愈合是人们一直关心、不断研究的问题。疤痕产生的机制复杂，与许多因素有关，TGF_B家族，胶原，氨基多糖和蛋白多糖均参与
17、此过程。人们对胎儿早期无疤痕愈合研究发现，外源性使用BMP-2可形成类似成硕士学位论文 小结人样的疤痕，与TGF-B干预结果相似。烫伤愈合的研究机制已取得了很大进展。深II度烧伤早期TGF-B l较高表达促进愈合，而BMP一2的变化如何尚没有相关报道。以往研究显示，BMP-2不仅在成骨细胞，还在胶质细胞、肝、肾等多种组织之中表达，显示其作用的广泛性。胎儿期皮肤创伤无疤痕愈合与BMPs及受体的低表达有关；成年期皮肤创伤再生过程中内源性BMP-6表达增加，抑制再上皮化过程。本课题试图通过对深度烧伤愈合时BMP-2表达变化研究，了解创面愈合时内源性BMP-2的表达调控特点，明确其在早期烫伤愈合过程中
18、的可能作用机制。BMP-2在正常皮肤表皮基底层及真皮成纤维细胞，毛囊根鞘中均有表达，而这些部位存在干细胞。深II度烧伤损失累及真皮，干细胞相对减少导致上皮再生及毛囊重建能力的减弱。愈合时间较长，创面加深，仅能依赖残存皮肤附件上皮增殖达到再上皮化。原本表达BMP-2的部位发生凝圆性坏死，仅余真皮深层基质、成纤维细胞及残存的皮肤附属器中可见阳性表达。本实验首次发现BMP一2阳性染色在家兔深II度烫伤皮肤的愈合过程中与周边正常皮肤相比表达无显著差异。此结果与Shcphard p20!等人发现在成体小鼠的创伤模型中，BlvtP-2、4在创伤早期无变化，BMP-7在第8天上升到较高的水平，是一致的。提示
19、BMP-2在皮肤受损早期可能不作为炎症因子参与止血和炎症反应等过程。或者由于数量级较小致浓度变化检测不到，需进一步采用盯一PcR和地高辛原位杂交的方法从核酸角度检测BMP mRNA表达量的变化。结合第一章实验结论分析，BIl4P-24在疤痕疙瘩及增生性疤痕中高表达，表明其与疤痕形成直接相关。家兔上皮化时间大概为34W，之后为基质的成熟和重塑期，可能出现疤痕。本实验所选时间点为4W前，证实在疤痕疙瘩形成之前嘲P-2无明显变化，说明BMP一24的高表达可能是疤痕疙瘩形成后的一种异常表现。至于其具体作用机制，尚待进一步深入研究。长期以来人们对创面愈合的处理往往处于被动状态，难以作出有效、主动的调控和
20、努力。随着基因工程技术的飞速发展，近年来，关于生长因子外源性应用已成为烧伤创面冶疗的热点课题。TGFB 1、EGF、bFGF等均已应用于临床治疗并取得良好疗效。深II度烧伤自然愈合需23周，在创面愈合早期局部使用适量外源BMPs是否有可能促进创面愈合，仍需进一步通过体内及体外实验使用受体激动剂和拮抗剂共同干预，观察上皮伤口愈合时间和疤痕形成的影响。醐P一4、6均与上皮再生，毛囊的发育与重建有着密切关系，可继续深入研究，明确不同的BMP蛋白在创伤愈合机制中的可能作用。硕士学位论文 小结4小结BMP-2在皮肤组织损伤后早期可能不参与愈合过程。硕士学位论文 参考文献参考文献【1】Urist M R
21、Bone formation by autoinductionScience，1965，150：893【2】Mehlet MF，Mabie PC，Zhang DM，et a1Bone morphogenefic proteins in thenenms systemTrends Neurosci1997,20：309【3】Botchkarev VA,Sharov AABMP signaling in the control of skin developmentand hair follicle growthDifferentiation2004 Dec；72(9-lo)：51226f4】My
22、ia zawa l(Shinozaki MHara TFumya TMiyazone k Two major Smadpathways in T(限惋ta superfamily signallingGenes cells2002 Dec；7(12)：l 191-204【5】Groppe J，Greenwald J，Wiater ERo&iguez-Leon J,Economid黜AN，Kwiatkowski W，Affolter M，Vale WW，Belmonte JC，Choe SStructm_al basis ofBMP signalling inhibition by the cy
23、stine knot protein NogginNature2002 Dec12；420(691们：636-4261 Lou J，Tu Y，Ludwig FJ,Zhang J，Manske PREffect of bone morphogeneticprotein-12 gene transfer on mesenchymal progenitor cellsClin Orthop 1999Dec：(333-9)【71 Hnelsken JVogelErdmann B，Cotsarelis G，Birchmeier WBeta-Catenincontrols hair follicle mo
24、rphogenesis and stem cell differentiation in the skinCell2001 May 18：105(4)：533-45is】Tao IIYoshimoto Y Yoshioka II，Nohno T，Noji S，Ohuchi HFGFl0 is amesenehymally derived stimulator for epidermal development in the chickembryonic skinMech Dev2002 Aug；1 16(1-2)：39-49【9】Kaiser S，Schirmacher P，Philipp气P
25、rotschkn M，Moll l，Nicol K Blessing MInduction of bone morphogenetic protein-6 in skin woundsDelayedreepitheliazation and sc盯formation in BMP-6 o、删旧p咒嚣ing wansgenic miceJInvest Dermatol 1998 Dec；1 1 l(6)：l 145-52 ，【101 Wankell M，Munz B，Hubner G，Hans wj WolfE，Goppalt A，W伽ner SImpaired wound healing in
26、 Wansgeulc mice overexpressing the acfivinantagonist follistatin in the epidermisEMBO J 2001 Oct l；20(19)：5361-72【ll】HwangEA,Lee H-B,Tark KCComparison，of bone morphogenetic proteinreceptors expression in the fetal and adult妣Yonsei Med J 42：581-5862001f12】Steinicki FJ，Longaker MT，Holmes DVanderwall K
27、 Harrison MI廿gman硕士学位论文 参考文献C,HoWYBone morphogenetie protein-2 mduces scar formation and skinmaturationinthe secondtrimesterfetusPlastReconstrSurg 101：1219，1998【13】陈晓栋，张国成促纤维化细胞因子与瘢痕疙瘩国外医学皮肤性病学分册2002年第28卷第l期P31【14】Kassai Y，Itoh NDiscovery of a novel BMP antagonist,ectndin,and its role intooth morpho
28、genesisTanpakushitsu Kakusan Koso2006 Apt；51(4)：335-41【15】Oxburgh LDudley AT，Godin RE，Koonce CH，Islam A，Anderson DC，BikoffElL Robertson EJBMP4 substitutes for loss of BMP7 during kidneydevelopmentDev Bi012005 Oct 15；286(2)：637-46Epub 2005 Sep 8【16】Hocking JC，McFarlane SExpression of Bmp ligands and
29、receptors in thedeveloping Xenopus retinaInt J Dev Bi012007；51(2)：1615【17Heil【dnheimo，KStage-specific expression of decapentaplegic-Vg-related genes2，4，and 6(bone morphogenetic proteins 2，4，and 6)during human toothmorphogenesisJDenL Res73(3)：590，1994，jig】Vogel，A，Roberts-Clarke，D，and Niswander,LEffec
30、t of FGF 011 geneexpression in chick limb bud cells in vivo and in vitroDevBi01171(2)：507，1995【19】Jian91Liu Y-H，Wideli乜RB，Ktmdu RK,Maxson RE,Chuong CMEpidormal dysplasia and abnormal hair follicles in Wansgemc miceoverexpressing homeobox gene MSX-2JIn vest Dermatol 113：230-237199920】Shephard P，Caune
31、wald M，Ha血ct M，Krieg T，Smoh HBone morphogeneticproteins in skin wound headingJ Invest Dcrmatol 2000；1 15：561【21】李发美，李遇伯，孟繁浩，熊志立成骨细胞的骨形成调控机制Study on theModulated Mechanism of Osteoblastic Formation生命的化学2004年Ol期CHEMISTRY OF LIFE 2004 V0124 No1 P：44-46【22】杨志勇，邢新，袁斯明，张敬德瘢痕疙瘩组织中胰岛素样生长因子结合蛋白3的表达中国临床康复第9卷第
32、14期200504，14出版Chinese Journal ofClinical Rehabilitation 2005 V019 No14 P83【23】杨力，李荟元，张琳西，郭树忠，韩岩Smad3反义寡核苷酸对瘢痕疙瘩成纤维细胞生长增殖的影响中国美容医学2002年6月第ll卷第3期P20024】李荟元，刘建波，夏炜，鲁开化，郭树忠增生性瘢痕动物实验模型的建立与应用中华整外科杂志2001年9月第17卷第5期P276【25】黄沙生长因子在烧伤创面修复中的作用人民军医2004年第47卷第2期(总第531期)PPl09硕士学位论文 参考文献【26】Ferguson MW01c-ane SPhilo
33、s Tram R Soc Lond BScar-flee healing：fromembryonic mechanisms to adult therapeutic interventionBiul Sci2004 May 29；359(1445)：83950【27Kim WJ,Mohan RR,Mohan l氇Wilson SEEffect of PDGF,IL-lalpha,andBNEP2，4 On corneal fibroblast chemotaxis：expression of the platelet-derivadgrowth factor system in the cor
34、neaInvest Ophthalmol Vis Sci1999 Jun；40(7)：1364-72硕士学位论文综述骨形态发生蛋白研究概况骨形成蛋(bonemorphogeneticproteins，BMPs)是一种高效骨诱导物质，能够诱导血管周围的未分化问充质细胞向骨软骨细胞发生不可逆地分化。骨形成蛋白属于转化生长因子B(TOFp)超家族成员，该家族已经发现40多个成员。包括BMPs、生长和分化因子(ODFs)、活化素(aetivim)、抑制素(iIlllibins)、缪勒管抑制质(Mullcrmn inhibitor substan，MIS)和TGF-13llJ。随着胚胎学、分子生物学、细
35、胞生物学等学科的发展，对BMPs的研究也不断扩展和深化。研究结果表明，在动物生长发育中，BMPs及其相应的受体几乎遍及动物体内所有内脏及体表器官。很多研究表明B，和受体复合物结合后激活至少两条信号转导通路：规范信号通路包括的Smad家族蛋白，非规范的信号通路BMP-MAPK通路。信号转导研究揭示Smadl，5，8直接下调BMP受体分子，在BMP信号转导中起重要作用12j。目前认为BMPs不再是单纯的骨诱导因子，而是具有多种生物学功能的分化蛋白。在细胞增生、分化、凋亡及原始细胞的定向、定型过程中发挥重要的作用【3】。近年来的研究从转基因和基因敲除小鼠及从人和动物自然发生BMPs的突变和相关基因变
36、异表明,BMPs可影响脊椎动物的组织和器官发育，如心脏、神经和软骨发育，几乎胚胎整体分化的每一关键步骤都受到BMPs的调控，在生后BMP对维持组织内环境的稳态起了重要作用，并且参与很多病理过程。BMP调节中胚层心脏形成区和第二心脏区域心腔末梢边缘心肌细胞的分化，在心室，室间隔，房室管和流出道的形成，心脏重建中均发挥重要作用14J。BMP信号促进星状胶质细胞的增殖和成熟，体内少突胶质细胞髓鞘形成但不影响少突胶质细胞前体的发育，暗示了BMP信号紧密的调节保证正常的神经胶质发生is。BMPRIA，BMPRlB受体双敲除小鼠表现小脑形态较小，失去纹理，粒细胞大量减少，表明骨形成蛋白信号在胚胎期小脑的发育是必需的旧。骨重建过程中包括上调各种BMP和他们受体，许多证据证明BMP信号通道在骨重建中起重要作用。选择性敲除BMP-2基因的小鼠揭示BMP-2在骨重建中的重要性。重建人BMPs和BMPs的基因治疗成功的应用到骨修复中牙齿的再植【7。临床前期研究和临床研究表明B硼P2可应用于骨缺损，骨折，脊柱融合术，骨质疏松，牙根管的手术121。遗传研究表明家族肺动脉高压Pdd-I Fla于肺动脉平滑肌细胞中BMPRII突变导致TGFP和BMP的异常生长，对我们认识肺疾患提供更多的线索is。在多种肾病模型中，均可发现BMP-7可对抗肾纤维化，减少肾小管上皮的凋亡萎缩，减轻肾小球炎症和肾间质纤维化，
