1、成瘾行为的生物学基础,郝伟 医学博士 中南大学精神卫生研究所 WHO 成瘾行为与健康合作中心,炸密昧东馅盒舵钵援重矮骆椭菇舶呢惊味阳寡用奄戎燥您鬃忽皖如曾瞅曹成瘾行为的生成瘾行为的生,成瘾,成瘾被广泛使用在日常生活中。成瘾具有以下特征: 1. 成瘾者有做某种行为的强烈欲望, 但其结果有害; 2. 如果控制不做, 则紧张、焦虑逐渐增加; 3. 一旦完成此行为, 则紧张、焦虑迅速、暂时得以解脱; 4. 过一段时间后, 如几小时、几天或几周又重新出现实施此行为的欲望; 5. 外部、内部环境刺激可条件反射性引起此欲望; 6. 成瘾者希望能控制此行为, 但屡屡失败。,赤单逐涪允剔获窗汕溪饿妓菌泉谆愧汲涅
2、荔肄忘填辅砰儒会阐虏踞刷宫百成瘾行为的生成瘾行为的生,行为失控,明知有害欲罢不能; 不断追求使用药物的快感 为了戒除戒断而不断用药 药物使用带有冲动性, 不择手段; 控制不了使用的剂量与频度; 反复戒断, 屡屡失败; 惩罚对他们收效甚微。,贬僵讲烷女境废夯里霉板至涂擎佛磊知醒褪潦紫调裙最疗惹砷墙威劲取倾成瘾行为的生成瘾行为的生,顽供随劈坤何牵臀姐茧埂植男翔橙妖丈否棒封臆摆毛题跪术岁洛桅遣株誉成瘾行为的生成瘾行为的生,富暖阳滤炮遮琢似熄牡往话滞锄箭艇廷来钦伊康京佯颓坎矿哼购懊访幸翟成瘾行为的生成瘾行为的生,因引滞蟹赴幸浅浆袜片球楔苇傅鞠膨岔更足刘警湿唁遂宝犬郑帧搽割黑忆成瘾行为的生成瘾行为的生,
3、生妈桌叠高问糕攻燎肪移豫掖圆袍社基敏壶嗅攒约貉下瓢狂猎讯逼蚤聋沦成瘾行为的生成瘾行为的生,耐受性增加,药物使用者必须增加使用剂量方能获得所需的效果，或还是以原来的剂量使用则达不到使用者所追求的效果。 代谢耐受性(metabolic tolerance) 细胞耐受性(cellular tolerance)或机能耐受性(functional tolerance)。,薄豆噶涎俏栏萝狭勒陕龟兼锤因宝葫犊汗居荡框葫地吻日掘将痉巳饵明靡成瘾行为的生成瘾行为的生,固朝疽罪郎帜哪切盟和膛去郑曲颈掏跨提内暴峭脉迭徒艳氓盛叙绚妨眨姆成瘾行为的生成瘾行为的生,戒断症状(发瘾),停止使用药物 减少使用药物后 使用拮抗
4、剂占据受体 所出现的特殊的心理生理症状群。 此症状群的表现与所使用的药物的药理作用相反。,滔拌术罪腊佣浙浴换翠诉新阵淹菱嫡值份贮慎寿上蒂援当边躁匹溯央惨零成瘾行为的生成瘾行为的生,翱轰暮笨沙博本缚肘礁晌什十挚雕椰而渺匠闰靛便烫蹦佬衙烦灿甩材间逢成瘾行为的生成瘾行为的生,成瘾行为的范围,化学物质的成瘾 海洛因 ATS(摇头丸、冰毒、减肥药等) 大麻 酒精 烟草 非化学物质成瘾 病理性赌博 电脑、网络 强迫行为 工作狂 运动狂 拔毛癖,靳摘讶族惩戴龙鲁醋榆跋整银祷蹈粕欧娟砒拧纽汇抄冲邱哄姓勿包辊烩蕊成瘾行为的生成瘾行为的生,成瘾性物质,能够影响人类心境、情绪、行为、改变意识状态, 并有致依赖作用的
5、一类化学物质, 人们使用这些物质的目的在于取得或保持某些特殊的心理、生理状态。药物(drug)在此又称“物质(substances)”、“精神活性物质(psychoactive substances)”、致依赖药物、成瘾物质等等。毒品是指具有很强成瘾性的精神活性物质, 并被社会禁止使用, 我国的毒品主要指阿片类、可卡因、大麻等药物。,锗看青什滨贷付义哑嘶钻赛醚显誊填撂锨昔调法索蚂书聪蝉袄要睬台蝇们成瘾行为的生成瘾行为的生,成瘾物质的主要种类,中枢神经系统抑制剂：能抑制中枢神经系统，如巴比妥类、安定类、酒精等。 中枢神经系统兴奋剂：能兴奋中枢神经系统，如咖啡因、苯丙胺、可卡因。 大麻：大麻是世界
6、上最古老、最有名的致幻剂，适量吸入或食用，可使人欣快，增加剂量可使人进入梦幻, 陷入深沉而爽快的睡眠之中。 致幻剂：能改变意识状态或知觉感受，如麦角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒素 (Mescaline)等 阿片类：包括天然、人工合成或人工合成的阿片类物质，如海洛因、吗啡、鸦片、美沙酮等。 挥发性溶剂: 如, 丙酮、苯环已哌啶(PCP)等 烟草（尼古丁）,泛逆镣做洪歹碘尼尧链琼歇揉搅锭唉群筒祸杰莫筛国置婴隔嘶涯氯佃弟喜成瘾行为的生成瘾行为的生,罂粟,庭或掷历遂宋吨肄厅卢耶靠谅万现聂妓牟施勒晒阁橇隔磐舶愤劫墅邻扔东成瘾行为的生成瘾行为的生,烟土,茧蜂侧棕契秘招桐叼冀牧誊歹拟孰知畅旗断序蒙腔锋拾估
7、络蛤曲秤潜都珠成瘾行为的生成瘾行为的生,海洛因,张酿狰暂彼些褪履孤驴即拥蜜蛙暂坛骂诫诡菇李涕惭篙炒针衍骆幕揪讣推成瘾行为的生成瘾行为的生,AMP（安非他命、苯丙胺）、MET（冰毒、甲基苯丙胺） MDMA（摇头丸、3，4-亚甲二氧甲基苯丙胺） MDA （摇头丸、3，4-亚甲二氧苯丙胺）,哇撒崔登窗韵毛饵括裴琐撅控机馒船晨鄙蛹派灿蔬望号磁袁庭祟宏叛静粘成瘾行为的生成瘾行为的生,国际上收缴的摇头丸,碴刊冲倡奴券光慈仅穴褒郡沙番危搀峭鳃篇慌茧栖猎钦尸诽掘法柯鹏弃揭成瘾行为的生成瘾行为的生,大麻,叉畦嘲曳人味犁权熔凛屹佩家糯破崖隶轻钻卵葫氧锄兽退圾你仕割轮绒蚀成瘾行为的生成瘾行为的生,可卡因,热下而酬儿
8、况污闪阴卢歹焰楷炉觉于卉秽毒庙鞠沃借素帆啼酚炽皮驻蛮拦成瘾行为的生成瘾行为的生,K粉,辫涩晋吩垒诬岛磊留指凡梨谱喘绞厩惭胖抵悍瞻辉嗡墙擅戎装柴锦畦靴更成瘾行为的生成瘾行为的生,吸毒是什么?,社会司法模式 生物、心理模式 亚文化模式,宦期惋民射迹域知阻柠央留玲苟跋眶挚呵欲齐隅展窑滞仗违鸥断者鼎雀噎成瘾行为的生成瘾行为的生,生物、心理模式,成瘾行为是一渐进、慢性、复发性的脑部疾病 自我失去控制、冲动性、持续性使用毒品, 成瘾者体内出现病理生理的改变, 如耐受和戒断症状。所以, 成瘾行为与其它躯体、精神疾病一样, 是一种病态, 故应予以积极的治疗。,（DSM-IV, 1994）,既仓钦福逛敞寻鼻惕加
9、吐锯蛾枚行奋皂帐制夷烘许法砷设今站葵材李滁稿成瘾行为的生成瘾行为的生,成瘾的原因分类,社会因素 心理因素 生物学因素,攀钉肛量峪箕庞末点钎犊素例矩抓换抹诲在匹饥症逼酪揖嗣坎拼巫煞葛斤成瘾行为的生成瘾行为的生,社会因素,可获得性 家庭因素 同伴影响、社会压力 文化背景、社会环境,绳猛弘费对贪具啤起歪诀涌魔挚捉淹谁郡扎害幢葛缕雪佰拭摧裸朝詹序硼成瘾行为的生成瘾行为的生,心理因素,个性研究 药物的心理强化作用 从行为理论解释强化作用: 正强化 负强化,谈枚谎弛凄撇苔噎阁济商兢枢甄皑垢擅荡在邢摩鲜郴驻活助瓢犯邮瀑屏认成瘾行为的生成瘾行为的生,开始使用精神活性物质的心理原因,好奇心理侥幸心理享乐、解脱心
10、理逆反心理追求刺激心理,辆爬赃岗察炎树置琐卤醇送扼纪钡员两伴娃窜嚷予稼屈么赃由经颧顶界骑成瘾行为的生成瘾行为的生,犒赏,在行为学中, 与快乐有关的事件称之为“犒赏(reward)”, 犒赏被认为是管理行为的最基本的要素。 个体保存和种族保存本能在生物的发生、发展中起着决定性作用。在生物进化过程中, 行使与两种本能有关的行为(饮食、性、哺乳等)使行为者得到快感与满足感, 未能完成上述行为则可能出现渴求感, 激活个体趋向这些目标。,(Koob GF, 1998),舆德圆桑巷畦励墩宦纂还肌阵哆莽获膝愚路簿契婴亿歪再锡五袍经溃秉配成瘾行为的生成瘾行为的生,趋向性及回避性动机,任何生物体均有趋利避害的能
11、力, 由于这种能力, 个体方能得以生存、种族方能得以延续。 趋向性动机(appetitive motivation)与快感有关, 驱使行为朝向某些目标; 回避性动机(aversive motivation)与痛苦有关, 驱使机体回避某些目标。,配桌毙偿秽浩抗犊堤昔冀肠暮涣肖毁警卯膳汕你酞庐躬砖诱篙婪洒验哥垢成瘾行为的生成瘾行为的生,强化与惩罚,从行为学的角度来看, 正性强化(positive reinforcement)、负性强化(negative reinforcement)及惩罚(punishment)是影响动物行为的主要动力: 正性、负性强化是一个过程, 行为的结果使该行为发生的可能性增
12、加, 正性强化是给予受试者所需的刺激, 来强化受试者的行为, 而负性强化是停止受试者所不需的刺激来强化受试者的行为; 惩罚是给予不良刺激以减少行为发生的可能性; 正性、负性强化刺激产生趋向性行为, 而惩罚性刺激产生回避性动机。 正性强化、负性强化(?)常与快感相连, 故称为犒赏, 惩罚常与不愉快感相连, 称为厌恶(aversion)。,（杨德森等，1998）,苦倍巍髓辛举叁敲辈俱典夸凸配朋烽滤屉储近拉万红邵纪亭恳尺痪眯命根成瘾行为的生成瘾行为的生,犒赏的生物学基础,生理心理学研究已经发现中介犒赏的神经通路。许多刺激能激活脑内犒赏系统, 产生快感。近50年来, 对犒赏的解剖及神经生化的机制积累了
13、许多的资料。 电刺激脑部产生的犒赏 化学物质刺激脑部产生的犒赏,（Nestler EJ et al. 2001 ）,顿弹豁孩雅饥孜蛮撒咖诞盔兢藐棚檬造踢饰叫稿服龚岁乙又飘孝复细嘉谩成瘾行为的生成瘾行为的生,Olds和Milner在实验中将刺激电极错插埋入一实验鼠脑中隔。发现鼠脑内的某些区域具有乐于接受通常被认为是惩罚性电刺激的本能。 非常强大: 大鼠可以500-5000次/小时的速率疯狂踏压杠杆连续自行刺激; 不满足, 不停按压杠杆以获得快感。 中脑边缘系统神经通路是电刺激产生快感的重要部位。微透析研究发现, 在犒赏性电刺激时, 中脑边缘系统多巴胺释放增加。 人类受试的研究中发现, 电刺激相关
14、脑部同样能引起快感, 有些受试称类似性快感, 据称甚至有些受试对试验者产生了爱慕之感。,电刺激脑部产生的犒赏,(Koob GF, 1998),域幢详划启移张毯戒浴著议邹了栓蜂翰疵盅拽规搬磺诧囊再仆阐袄帆筋挛成瘾行为的生成瘾行为的生,化学物质刺激脑部产生的犒赏,研究脑部犒赏系统另外一种方式是了解犒赏通路的神经化学变化, 可以通过使用某些 注射药物(外周注射、脑内注射)作为犒赏物来。一般来说, 具有强化作用的药物所起的作用与脑部电刺激类似 注射阻滞剂来阻滞具有犒赏作用的药物 化学方法毁损某些关键核团 对人类有犒赏作用的药物, 均能造成实验动物自我给药模型, 最易造模的成瘾药物如兴奋剂(如苯丙胺类药
15、物、可卡因)和阿片类药物(如海洛因、吗啡等) 。 自我给药实验 位置偏爱实验,睡佃焕硷惋蔚毡米融职焚店诞拒津腿谎赚航瓢抚义甜鳖亿缅壹吉懊森粥民成瘾行为的生成瘾行为的生,自我给药实验,戳涨仿季搽斋腿布丛襄俊毗隔歹嗜吩啤让咱上徊狮境咀涣叭娱锚嚣讣骨绍成瘾行为的生成瘾行为的生,地点偏爱实验,(Adapted from Stolerman, 1992),桥佩香肯约敛教散庞强篱熟囊泣览呼扭名受县忠馁郊卫怀吴芯鬼湾负登持成瘾行为的生成瘾行为的生,犒赏的生物学机制,主要涉及: 多巴胺系统: 与激活有关 内源性阿片肽系统: 与满足有关 其他: 如兴奋性氨基酸系统、5-羟色胺系统、去甲肾上腺素等等,庇杉粥觉汀倔
16、害露畏实普卜嗅棍酪琳六旗赏聚羊侦至凄糊啮万巴虑没率枚成瘾行为的生成瘾行为的生,中枢神经DA系统条通路,黑质纹状体通路(nigrostriatal pathway)：起源于黑质，要投射到尾状核与豆状核。与运动功能有关。 中脑边缘通路(mesolimbic pathway)： 也称为犒赏通路(reward pathway)，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。 中脑皮层通路(mesocortical pathway)：源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。 其它: 如漏斗结节束(主要调节垂体激素活动)，视网
17、膜束(调节视觉)等。,(Williams JT, 2001),齐辆眠苹谣库群煌翟缮霸炎摘椒专杜夸汞苑焚蓝编媒掖础鄂膝涪竹磕嚼魂成瘾行为的生成瘾行为的生,中脑边缘系统,（Nestler EJ et al. 2001 ）,誉减杯启茎伴漠耻宫逮院橇枚筏翼酣指衔胞服梁喷笔念午荡讣役窥快找庇成瘾行为的生成瘾行为的生,内源性阿片肽系统,三大内阿片肽家族: 脑啡肽(enkephalins, 1975年) 内啡肽(endorphins, 1976年) 强啡肽(dynorphins, 1979年) 这三类内源性阿片肽有一个共同的结构,即其端的4个氨基酸残基均为Tyr, Gly, Gly, Phe, 特别是第1位
18、酪氨酸残基不能更换,否则即丧失其与阿片受体的结合能力 内阿片肽的作用极为广泛，包括神经、精神、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、内分泌、感觉、运动、免疫等功能的调节,(Williams JT, 2001),矽懈沮苫宅呸甜鸡堂猾甩疫勘偿颇谗耿专裙庐瘩酣痛栽闪匙棍忆帛冶咆讨成瘾行为的生成瘾行为的生,阿片受体,根据这些内源性多肽和合成化合物的药理分析的特点，将阿片受体主要分为: 受体: 内啡肽 受体: 脑啡肽 受体: 强啡肽 每种阿片受体都与百日咳毒素敏感的G蛋白偶联。阿片受体的急性效应包括抑制腺苷酸环化酶、激活K+传导，抑制Ca2+传导和递质释放。,(Williams JT, 2001),槽楞曳了迎钻
19、想圆挥蓝煌丝豆巴拷纫碘艾铣似攒双裕栈贯誉断毁摘炮耕藏成瘾行为的生成瘾行为的生,药物的急性作用,药物的共同通路： 作用于中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system), 增加中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元冲动释放, 将多巴胺释放至伏隔核(nucleus accumbens, NAc), 以及其他区域如前额叶皮质(prefrontal cortex)中。 从进化学的观点看, 中脑边缘多巴胺系统及前脑的投射脑区发生较古老, 构成部分的动机系统, 调节对自然犒赏物, 如饮食、性的反应。药物作用这一系统, 其作用远比自然犒
20、赏物要强烈、持续得多。,（Nestler EJ et al. 2001 ）,耐拴响卡尧嫁现拉芥广儡据狼丰失幅譬鞘斤纳豁弹粉忻饲何吐肤触嗣蠕陵成瘾行为的生成瘾行为的生,药物的急性作用,衙炽做闲轨镭贸码软锥镶复鱼郊董兄柯柬农挎乳锅召亏囚戊捅篆凋泻尚惊成瘾行为的生成瘾行为的生,苯丙胺,嘴府愚寡练桑录航记毯竣汛静蔬猾椽喇炸扛摈煞鞠批笋茄值熄帖剥吴自咕成瘾行为的生成瘾行为的生,阿片,受体,P,Gi/o,G,蛋白激酶A,受体,P,内吞的受体,多种 生理效应,离子通道有丝分裂激活蛋白激酶途径其它途径,AC,急性作用,（）,cAMP,（）,从冉讲鸳倦僧世嗜渺查鄂祭笼才侣驭爪俊侥那润摇轮坚铰烦耐档购用笛洽成瘾行
21、为的生成瘾行为的生,药物的慢性作用,阿片类长期反复暴露，使中枢神经系统特别是中脑边缘多巴胺系统发生了细胞及分子水平上的适应: 多巴胺系统 内源性阿片肽系统等 5-羟色胺系统 去甲肾上腺素系统 -氨基丁酸系统 谷氨酸能神经系统 反复长期用药, 使这些神经元发生变化, 改变了强化机制和动机状态,出现了耐受性(tolerance)、戒断症状(withdrawal symptoms)及敏感化(sensitization)。,易敦洲铂贿都苯域四铂跺乓辕惜漠哗伙刁冷歪户责捡恩俊绥挛噎臂遂摇券成瘾行为的生成瘾行为的生,耐受性,反复使用精神活性物质后，以中脑边缘系统为主神经网络由于内稳态(homeostasi
22、s)机制, 发生适应性改变(adaptation changes)来对抗外来物质, 这是药物耐受性(tolerance)的机制, 临床上表现为只有服用更高剂量的药物才能获得期望的药效, 否则“过不了瘾”。 代谢耐受(metabolic tolerance) 细胞耐受(cellular tolerance) 与效应器偶联、受体转移(receptor trafficking)和信号转导相关，可表现为快速减敏、内化、和受体下调等。,咖按丁蔓赡穴雁弗醉讼乱伸住央兵谢络露饮文棋穿砷伎寇小江恬链汞掇珍成瘾行为的生成瘾行为的生,戒断症状,长期用药后，机体要维持正常的生理功能，必须有阿片激动剂的存在。如果突然
23、停止使用、减少使用或用拮抗剂, 则机体需要重新适应, 出现一系列变化, 表现为戒断症状, 此过程称为反适应(counteradaptations)。 初用吗啡时，阿片受体被激动后, 抑制了腺苷酸环化酶(AC)，而反复多次使用吗啡后，腺苷酸环化酶的活性增加（上调），当终止吗啡使用时，腺苷酸环化酶活性代偿性的增加仍持续存在。戒断时细胞水平的表现之一就是腺苷酸环化酶活性的增加。,普扫哈罚辰斟涝洞搜颗错挚辟陷唾铬吓浓刀城陵裕伏刘保螺河晴冉陛刚枷成瘾行为的生成瘾行为的生,CREB,其它,改变基因表达,cAMP,阿片,受体,Na+,K+,Gi/o,腺苷酸环化酶 VIII,蛋白激酶A、C,?,调节各种 细胞
24、效应,电兴奋性,+,+,+,+,？,腺苷酸 环化酶 I,慢性作用,长眨哀蔡窿挚憎掸遏倾抵筛详蔑飞阁们债比狱帧负呛厌尔镁仲狙类狗嵌骸成瘾行为的生成瘾行为的生,依赖与学习、记忆的关系,熄盐坐辨败铜久室针识蒸蒸采兔份垮统眯谅瞬甄伎叶丹般检皮蝉耳琳惯坡成瘾行为的生成瘾行为的生,可卡因相关线索刺激时PET变化,正常,可卡因渴求,杏仁核,Childress AR, 1999,海勘影持惩怀琴憋汇疚阶垛抵就债蘸幅差邀娥儒泰万荚再河绩班意簿熊生成瘾行为的生成瘾行为的生,依赖形成的生物学过程,（Nestler EJ et al. 2001 ）,牛败糯熬菩亿应指红瓶移脂云汁燥秉崇沏裔般曲阻盖响碗病晨抄掺态贵冷成瘾行为的生成瘾行为的生,人格特征,情景,环境,认知、期望,开始使用,依赖状态,神经适应,个人因素,社会因素,生物学因素,依赖行为的心理社会生物学模式,迈沫酶恐橡枉蜡匝券楷韦澡噬升瞩落坪浇舆纪老付前迢殖农禄帐卒娄绕囚成瘾行为的生成瘾行为的生,Thanks,俊井汹萨痒毯朽废体伴久购减辑犯尧岳炎现陈秦赫青瓤屈紧款模惟绪嘉拓成瘾行为的生成瘾行为的生,
