1、FDA2011 年 6 月 16 日批准 Clegene 公司Istodax 注射液的一个新适应症江苏奥赛康药业股份有限公司 技术中心 唐建华整理编写 2011-7-8 Istodax(romidepsin)注射液是由美国 Gloucester Pharmaceuticals 公司开发的抗癌药物 romidepsin(商品名为 Istodax)于 2009 年 11 月 9 日获得美国 FDA批准上市。新适应症FDA 批准了 Istodax 注射液用于治疗至少有 1 年治疗史的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)患者。Istodax 是一种表观遗传治疗，属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药。该药还适
2、用于治疗至少有 1 年全身性治疗史的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者。FDA 批准这个新适应证是基于 2 项研究的结果。第一项研究是有关 Istodax的期多中心、国际性、开放性、单组研究，其受试者为对既往至少 1 年的全身性治疗无应答的 PTCL 患者；第 2 项研究是有关 Istodax 的单组临床试验，受试者为对既往治疗无应答的 PTCL 患者。最常见且最严重的不良反应包括感染、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、无力或倦怠、白细胞减少、发热、恶心以及呕吐等。由于 Istodax 经 CYP3A4 系统代谢，故应尽可能避免联用强CYP3A4 抑制剂和强 CYP3A4 诱导剂。另外，联用中等强度的
3、CYP3A4 抑制剂和 P-糖蛋白抑制剂时应谨慎。对于同时接受 Istodax 和华法林钠衍生物治疗的患者，建议进行密切监测。Istodax 的情况简介 Istodax 为一双环缩酚酸肽（一类有交替肽和酯链连接的聚合化合物） 。其结构式：分质量：540.71分子式：C 24H36N4O6S专利情况 ： 2Romidepsin 在中国有两个制备的改进专利，都未授权CN200780051908.3 制备 romidepsin 的改进方法 法律状态为公开CN200780051928.0 制备 romidepsin 的改进方法 法律状态为公开剂型和规格：（DOSAGE FORMS AND STRENG
4、THSISTODAX is supplied as a kit which includes a sterile, lyophilized powder ina single-use vial containing 10 mg of romidepsin and 20 mg of the bulkingagent, povidone, USP. In addition, each kit includes 1 sterile vial containing2 ml (deliverable volume) of the Diluent composed of 80% propylene gly
5、col,USP, and 20% dehydrated alcohol, USP.）ISTODAX 每盒中含 10 mg romidepsin 冻干粉，含 20 mg 聚乙烯吡洛烷酮（USP） ，此外每盒包括 2 ml 稀释液由 80%丙二醇（USP）和 20%无水乙醇（USP）组成。作用机制 Romidepsin 是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs 在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节。HDACs 还脱去乙酰基非-组蛋白蛋白，例如转录因子。在体外，romidepsin 引起乙酰化组蛋白的蓄积，和诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡有 IC50 值在
6、纳克分子范围。在非临床和临床研究中观察到 Romidepsin 的抗肿瘤作用机制的特点尚未完全确定。药代动力学 吸收 在晚期癌症患者中跨越剂量范围从 1.0 至 24.9 mg/m2 当 4 小时静脉给药时，Romidepsin 表现线性药代动力学。在 T 细胞淋巴瘤患者中 28-天疗程第 1，8 和 15 天在 4-小时阶段静脉输注接受 14 mg/m2 romidepsin，最高血浆浓度(Cmax) 和血浆浓度至无限时的时间曲线下面积(AUC0-) 的几何均数分别为 377 ng/mL 和 1549 ng*hr/mL。分布 浓度范围 50 ng/mL 至 1000 ng/mL，Romide
7、psin 在血浆中高度蛋白结合(92%至 94%)与 1-酸性-糖蛋白 (AAG)是主要结合的蛋白。代谢 在体外主要地通过 CYP3A4 与次要贡献来自CYP3A5，CYP1A1，CYP2B6，和 CYP2C19，Romidepsin 进行广泛代谢。在体外治疗浓度时，romidepsin 不竞争性地抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 ，CYP2E1，或 CYP3A4。排泄 在有 T 细胞淋巴瘤患者中在 28-day 疗程的第 1，8 和 15 天静脉输注 4 小时给予 romidepsin 后 14 mg/m2。28-天疗程的第 1，8 和 15 天，末端半衰期(t1
8、/2)约为 3 小时。在重复给药后观察到血浆 romidepsin 浓度无积蓄。年龄，性别或种族的影响Romidepsin 的群体药代动力学分析显示年龄，性别，或种族( 白人相比黑人)似乎不影响 romidepsin 的药代动力学。肝损伤的影响 没有进行肝损伤对 ISTODAX 的研究。群体药代动力学分析表明轻度肝损伤总胆红素(TB) 正常上限(ULN) 和天冬氨酸转氨酶(AST) ULN；或 TB 1.0 - 1.5 ULN 和任何 AST对 romidepsin 药代动力学无明显影响。因为中度(TB 1.5 - 3ULN 和任何 AST)和严重(TB 3 ULN 和任何 AST)肝损伤对的
9、药代动力学的影响不知道，有中度和严重肝损伤患者应谨慎治疗见在特殊人群中的使用。肾损伤的效应对 ISTODAX 没有进行肾损伤的研究。群体药代动力学分析显示 romidepsin的药代动力学不受轻度(估算的肌酐清除率 50 - 80 mL/min)，中度(估算的肌酐清除率 30 - 50 mL/min)，或严重( 估算的肌酐清除率 30mL/min)肾损伤的影响。虽然如此，未曾研究末-期肾病对 romidepsin 的药代动力学的影响。因此，有末端肾病患者应谨慎治疗见在特殊人群中的使用。临床研究 在有 CTCL 患者中 2 项多中心，单组临床研究中评价 ISTODAX。总体而言，167 例有 C
10、TCL 患者在美国，欧洲，和澳大利亚被治疗。研究 1 包括 96 例被确诊 CTCL 既往全身至少 1 次治疗失败后患者。研究 2 包括 71 例初步诊断为CTCL 至少接受 2 次既往皮肤靶向治疗或 1 次或更多次全身治疗患者。用ISTODAX 治疗患者每 28 天在第 1，8，和 15 天输注时间 4 小时，起始剂量 14 mg/m2。在两项研究中，患者可被治疗直至研究者和局部管理人员辨别疾病进展为止。按照一个组合终点包括累及皮肤，累及淋巴结和内脏，和异常循环 T-细胞(“Szary 细胞”)的评估评价疾病客观反应。两项研究的主要有效性终点都是根据研究者评估的总体客观疾病反应率(ORR)，
11、而被定义为证实完全缓解(CR)或部分缓解 (PR)患者的比例。CR 为无疾病的证据而 PR 为疾病改善 50%。在两项研究中次要终点包括缓解时间和至缓解时间。发送顾红下面内容未发2009 年 11 月 9 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准注射药物 Istodax （romidepsin）用于治疗一种名为皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL ）的罕见癌症。皮肤 T 细胞淋巴瘤是一种名为 T-淋巴细胞的抗感染白细胞缓慢生长的癌症。大多数病例在开始时伴有皮肤干燥、红疹和瘙痒，并可能加重。可能发生肿瘤的皮肤会出现溃疡并引发感染。在一些病例中，CTCL 可扩散至血液、淋巴结或内部器官。在美国，每年约有
12、 1500 个新的 CTCL病例。伴有皮肤局部 CTCL 的患者可接受局部药物或光疗治疗，一旦病情恶化，则可能需要进行化疗。Istodax 可干扰细胞复制程序。该药被计划用于在已使用至少一种其他类型的化疗后病情仍趋于恶化或复发的 CTCL 患者。FDA 药物评估和研究中心的肿瘤药品办公室主任 Richard Pazdur 博士表示， “这次批准证明了 FDA 有关发展和批准用于治疗罕见和少见疾病药物的承诺。 ”FDA 于 2009 年 11 月 6 日批准 Istodax 上市。之前已批准用于治疗 CTCL的药物包括 Zolinza （vorinostat） 、Ontak （denileuki
13、n difitox ）和 Targretin （bexarotene） 。Istodax 的评估是基于 2 项共纳入 167 名患者的临床研究。在这 2 项试验中约有 35%的患者出现治疗反应，表现为肿瘤的大小减小。在其中 1 项研究中，治疗反应的持续中位时间为15 个月，另一项研究为 11 个月。研究中有 6%的患者已完成治疗，并通过体格、实验室和 X-射线检查未发现肿瘤迹象。常见副作用包括恶心、疲劳、感染、呕吐、食欲减退、血红细胞计数降低、血小板计数减少以及白细胞组成减少。Istodax 可能引起心电图（ECG）改变。在伴有某些心律异常风险的患者中应考虑做定期的血液检验以监测电解质，以及定
14、期的 ECG 监测。Istodax 由位于美国马萨诸塞州剑桥市的 Gloucester 制药公司销售。2011 年 6 月 16 日，Clegene 公司宣布，美国食品药品管理局(FDA)批准了 Istodax 注射液(romidepsin)的一个新适应证：用于治疗至少有 1 年治疗史的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)患者。Istodax 是一种表观遗传治疗，属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药。该药还适用于治疗至少有 1 年全身性治疗史的皮肤 T 细胞淋巴瘤患者。是否适合使用 Istodax 治疗，应根据应答率判断。目前该药的临床收益尚未得到证实，比如总生存状况的改善。FDA 批准这个新适应证
15、是基于 2 项研究的结果。第一项研究是有关 Istodax 的 2 期多中心、国际性、开放性、单组研究，其受试者为对既往至少 1 年的全身性治疗无应答的PTCL 患者；第二项研究是有关 Istodax 的单组临床试验，受试者为对既往治疗无应答的PTCL 患者。对 PTCL 患者进行的 Istodax 研究显示，最常见且最严重的不良反应包括感染、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、无力或倦怠、白细胞减少、发热、恶心以及呕吐等。由于 Istodax 经 CYP3A4 系统代谢，故应尽可能避免联用强 CYP3A4 抑制剂和强CYP3A4 诱导剂。另外，联用中等强度的 CYP3A4 抑制剂和 P-糖蛋白
16、抑制剂时应谨慎。对于同时接受 Istodax 和华法林钠衍生物治疗的患者，建议进行密切监测。http:/ 96197521 基于二缩酚酸肽的内寄生虫组合物,新的二缩酚酸肽及其制备方法 2. 94191522 环缩酚酸肽 PF1022 衍生物 3. 99118744 制备杀内寄生虫组合物的方法 4. 200610117579 抗癌活性化合物缩酚酸肽类天然产物的衍生物 5. 93104409 缩酚酸肽衍生物及其制造方法和用途 6. 94193914 环状缩酚酸肽化合物或其盐及其制备方法和用途 7. 200780017493 具有形状记忆性能的多嵌段共聚物 8. 200780050264 缩酚酸肽及其治疗用途 9. 200780047838 缩酚酸肽及其治疗用途
