1、造影剂肾病的中国专家共识（草案）首都医科大学附属北京安贞医院 周玉杰造影剂肾病是碘造影剂应用过程中的重要并发症，也是医源性肾功能衰竭的重要组成部分，它不仅对患者的临床预后不利，而且增加患者的医疗费用。由于接受造影检查和介入手术的患者不断增加，因此会有更多的患者应用碘造影剂。与此同时，作为造影剂肾病最主要的危险因素慢性肾脏疾病，目前患病率在世界范围内不断增加，仅美国就有 11%的成人患有慢性肾脏疾病。所以，目前造影剂肾病已经成为放射学家、心脏病学家和肾脏病学家共同关注的问题。临床多学科专家组成的造影剂肾病专家共识工作小组，系统的回顾了目前已经发表的有关造影剂肾病方面的文献，并结合专家们的临床实践
2、经验，共同编写了造影剂肾病的专家共识（见表 1）和处理原则（见图 1） 。共识内容涵盖造影剂肾病的流行病学、发病机制、基础肾功能的评价、危险性评估、高危患者的识别，以及造影剂的应用和造影剂肾病的预防措施等。表 1 造影剂肾病专家共识1在有急性肾功能衰竭危险的患者中，CIN 是造影剂应用后常见、严重的并发症。2在慢性肾脏疾病的患者中（尤其合并糖尿病时） ，CIN 的危险性和临床重要性增加，可通过估算的肾小球滤过率（eGFR）60 mL/min/1.73m2 进行识别。3在不知道血清肌酐或估算的肾小球滤过率的情况下，应进行调查以识别 CIN 高危的患者。4急诊手术时，尽早造影可能获益超过等待，因此
3、手术可在无血清肌酐或 eGFR 的情况下进行。5同一患者如果有多种 CIN 的危险因素，或高危的临床情况，在应用造影剂后， CIN的危险性极度升高(50%)，患者较易发生急性肾功能衰竭，从而需要透析治疗（ 15%） 。6在 CIN 高危的患者中，动脉内给予造影剂时离子型高渗造影剂导致 CIN 的危险性要比低渗造影剂高。目前的证据提示，对于慢性肾脏疾病的高危患者，尤其是糖尿病患者，动脉内给予非离子型、等渗造影剂导致 CIN 的危险性最低 .。7在有 CIN 危险的患者中，大量造影剂( 100 mL)会导致较高比率的 CIN；而在极高危患者中，少量的碘造影剂(30 mL)就能导致 CIN 和急性肾
4、功能不全，从而需要透析治疗，提示 CIN 发生没有阈值效应。8动脉内给予碘造影剂似乎要比静脉内给予有更高的 CIN 危险。9手术前 312 小时以及手术后 624 小时以 1.0mL/kg/h 1.5mL/kg/h 的速度静脉内给予等张的晶体液进行充分扩容能够降低有 CIN 危险的患者患 CIN 的几率。有关比较口服补液与静脉扩容预防 CIN 的资料有限。10目前没有任何辅助药物或机械治疗证明可有效降低 CIN 的危险。预防性血液透析作为降低 CIN 危险的有效措施未被认可。CIN：造影剂肾病；eGFR：估算的肾小球滤过率。一、 造影剂肾病的流行病学由于患者人群和基础危险因素不同，造影剂肾病的
5、发病率在不同文献中的报道存在很大差异。另外，由于不同研究对临床事件的定义标准不同也导致了这种差异的存在。最近报道的多数文献中对造影剂肾病的定义为血清肌酐水平在应用碘造影剂后 24 小时内升高，并在随后的 5 天内达峰值，其中血清肌酐绝对值升高 0.5mg/dl1.0mg/dl(44.2umol/l 88.4umol/l)，或者比基础值升高 25%50%。在临床试验中最常用的造影剂肾病的定义是应用碘造影剂后48 小时内血清肌酐水平升高 0.5mg/dl（44.2umol/l）或比基础值升高 25%。少数几个研究应用了更严格的定义，把造影剂肾病定义为血清肌酐水平较应用造影前升高1.0mg/dl（8
6、8.4umol/l）或比基础值升高 50%。对目前文献中造影剂肾病定义的回顾发现，在过去的 5 年中，造影剂肾病的定义逐渐应用了较低的界限水平，即血清肌酐水平升高0.5mg/dl（44.2umol/l）或比基础值升高 25%。这种转变可能主要是由于在临床试验中为了使终点事件的发生率更高，从而使临床研究结果更容易达到统计学意义。欧洲的泌尿生殖放射协会的造影剂安全委员会把造影剂肾病定义为血管内注射碘造影剂后 3 天内，在排除其它病因的前提下，肾功能发生损害，血清肌酐水平升高 0.5mg/dl（44.2umol/l）或比基础值升高25%。虽然也有其它文献把造影剂肾病定义为除血肌酐水平升高外，同时伴有
7、肾小球滤过率或肌酐清除率下降以及血清尿素氮升高 20%50%等，但是，临床上血清肌酐的变化仍是造影剂肾病最常用的衡量指标。图 1. 应用碘造影剂患者的处理程序：准备透析：一旦发生造影剂肾病应进行透析；静脉容量扩张：包括手术前 312 小时以及手术后 624 小时以 1mL/kg/h1.5mL/kg/h 的速度静脉给予等张晶体液；考虑给予可能有益的药物，如茶碱、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药） 、维生素 C、前列腺素 E；eGFR：估算的肾小球滤过率； CIN：造影剂肾病；NSAID:非甾体类抗炎药；Cr:肌酐。KTUC（一）CIN 发生率对综合医院患者进行的大规模研究
8、显示：医疗措施对 CIN 有重要影响。最近 10 年，由于对 CIN 认识不断深入，采用了降低风险的措施，以及碘化对比剂的肾毒性逐渐降低， CIN的发生率已从约 15%下降至 7%。然而，由于依赖对比剂的操作不断增加，CIN 病例数目也在不断增长。Nash 等发现在 4622 名综合医院住院患者中，肾功能不全的发生率为 7.2%，其中 CIN 是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰的第三大常见原因，占全部病例的 11%，CIN 死亡率 14%。由对比剂引起的医院获得性肾衰的比率（ 11%）与 1979年的报告 12%是一致的。但是在随后的研究中发现，不同操作引起 CIN 发生的比率
9、是不同的：心脏造影后 CIN 发生率较高，非心脏造影后 CIN 发生率较低。如果 Scr 升高 25%即定义为发生 CIN，那么在非选择性心脏病患者中使用对比剂后， CIN 的发生率可能高达 15%。对于有基础肾功能不全的患者，风险会更高。（二）鉴别诊断胆固醇栓子是放射检查后发生肾功能损伤的一个原因，且难与 CIN 鉴别。动脉粥样硬化栓塞导致的肾衰常常发生于伴有心血管疾病和危险因素的老年患者，而且，通常合并有其他特点，如皮肤体征、红细胞增多症和低补体血症。血管造影可能促使其形成，有报道使用华法令也是一个危险因素。动脉粥样硬化栓塞所致的肾损伤可能轻微、无症状，也可能危及生命。与 CIN 的发生不
10、同，肾功能减退通常出现在第 3-8 周，但是其表现也可以是急性或是超急性的。（三）增加死亡率目前已经认识到，继发于对比剂使用后的急性肾衰（ARF）其死亡率较高。在一个纳入16,000 名使用对比剂住院患者的大型回顾性研究中，有 183 人发生 CIN（诊断标准为 Scr 升高 25%） 。虽然 CIN 的发生不足 2%，但是 CIN 的死亡率却高达 34%，而未发生 CIN 的对照组死亡率仅为 7%。在去除了致死性疾病后，以肾衰为表现的 CIN 患者死亡率增加了 5.5 倍。在一项纳入 7586 名患者的回顾性分析中，3.3%的患者在使用对比剂后发生 CIN。发生 CIN的患者住院死亡率为 2
11、2%，而未发生 ARF 的患者死亡率仅有 1.4%。发生 CIN 后，死亡风险的增加会持续很长时间，CIN 后 1 年死亡率为 12.1%，5 年死亡率 44.6%；而没有发生 CIN的患者死亡率分别为 3.7%和 14.5%（P=1.8mg/dL）患者的研究中，37%的患者诊断为 CIN（诊断标准为Scr 升高 25%） 。CIN 患者住院死亡率为 14.9%，而无 CIN 的患者死亡率只有4.9%（ P=0.001） 。累积的 1 年死亡率，二者分别为 37.7%及 19.4%。需要透析的 CIN 患者 1年死亡率为 45.2%，无需透析的 CIN 患者死亡率为 35.4%。因心肌梗死行
12、PCI 治疗后发生CIN 的患者，其短期、长期死亡率也显著增高：住院期间死亡率 16.2%，1 年死亡率23.3%；与之相比，非 CIN 患者死亡率分别为 1.2%及 3.2%（二者 P1.5mg/dl）的患者不需要透析，2.3%慢性肾病患者需要透析。PCI 术后， 15%不伴有 CKD 的患者发生 CIN，CKD 患者中则有 27%发生CIN。PCI 治疗使得 0.1%肾功能正常的糖尿病患者需要开始透析，对于存在 CKD 的糖尿病患者则有 3.1%的患者需要开始透析。二、CIN 的病理生理学对比剂对肾脏的毒性包括分子直接的化学毒性（离子性、含碘物质） ，渗透毒性，组分中与黏度相关的毒性。关于
13、对肾毒性的相关影响，目前尚无足够证据达成最终共识。但有一点可以确定，对比剂的渗透负荷是导致 CIN 发生的重要因素。（一）肾血流影响在对狗进行选择性肾造影后，可见肾血流量短暂增加（数秒钟） ，随后血管持续收缩（数分钟至数小时） 。注射对比剂后，实验动物肾髓质外层血流量减少。人静脉肾盂造影后，HOCM 与肾血浆流量减少有关（取决于对氨基马尿酸清除率） ，影响最重时为 60 分钟，120分钟恢复正常。高渗对比剂的致血管收缩作用比低渗对比剂强。血浆内皮血管收缩素与肾内血管收缩一致，在对比剂注射后 5 分钟增加，30 分钟回复至基线水平。其它研究显示一氧化氮的效用减弱。（二）直接肾小管毒性渗透性肾病变
14、常用来描述组织学图片的特征，这些特征可见于使用 HOCM 后肾损伤患者的肾组织活检中。最主要的特征是近端肾小管细胞质的空泡形成，这种改变可以是局灶性或是弥漫性。对 211 名患者 10 天内行肾动脉造影或静脉肾盂造影，进行肾组织活检，其中47 例发现渗透性肾病变证据；29 例伴有肾小管萎缩和/或坏死。对 34 例应用 HOCM 行心导管术后死亡的儿童进行肾脏尸体解剖，3 例发现肾髓质坏死，4 例发现临近肾小管上皮细胞胞质空泡形成。毒性还可导致渗透性利尿和肾性贫血。另外，尿酸的沉积和 Tamm-Horsfall蛋白堵塞肾小管加重了组织损伤。行选择性肾脏造影的患者肾小球通透性短暂增加，导致对比剂注
15、射后的最初几个小时出现蛋白尿。尿 2 微球蛋白的增加造成肾小管重吸收的负担。含碘对比剂的其它毒性作用还包括细胞能量耗竭，细胞凋亡，钙离子紊乱和小管细胞极性的变化（三）氧化应激肾脏血管收缩和直接细胞毒性作用后，氧化应激在肾损伤中的作用不可忽视。氧化应激发生在慢性肾衰和糖尿病患者中，是导致内皮功能损伤的重要因素。它可以调控与年龄相关的肾细胞损伤和细胞死亡，特别是细胞凋亡。最近的研究显示氧自由基可提高受损肾脏的基础血管张力，球管平衡反馈调节，使得受损内皮舒张。其它肾毒性药物，如顺铂或庆大霉素，导致的肾损伤与氧自由基产物和由半胱天冬酶内切核酸酶介导的小管上皮细胞死亡有关。因此，尽管目前的证据有限，但是
16、仍有理由关注氧化应激在 CIN 中的作用。注射对比剂后发现尿丙二醛（氧化应激标志物）/肌酐的比值增加，表明肾脏自由基产物增加。进行心导管术后的患者游离的 3-硝基酪氨酸（一种过氧化产物标记物）水平的增加提示：对比剂可促发氧化应激。这种标记物的血浆水平早期轻度增高，但 72 小时后会显著增高，而尿中的峰值出现在术后，且与对比剂剂量相对应。另一氧化应激标志物尿 F2-异前列烷水平，在冠脉造影后肾损伤的患者中迅速升高。（四）对比剂的肾脏滞留很多调查报告了对比剂的肾脏滞留与 CIN 的关系，一项研究显示 24 小时内肾皮质的对比剂滞留（CT 显示）比 24 小时 Cr 水平，在预测 CIN 发展方面有
17、更好的预测价值。在具有肾损伤和/或年龄73 岁的患者中，对比剂肾皮质滞留比率和 CIN 发生都更高。研究发现，在 22-26 小时进行 CT 扫描显示肾皮质平均衰减时间与 BUN 和 Scr 水平的密切相关。另一项研究显示，重度肾皮质滞留者发生 CIN 的可能更高，但是肾皮质滞留并非与 CIN 的发生率相平行。三、基础肾功能评估基础肾功能损害（估测肾小球滤过率，eGFR60ml/min/1.73m2）是预测接受碘造影剂检查的患者发生 CIN 危险的最重要的标志。因此，在应用碘造影剂之前评估基础肾功能以确保采取恰当的策略降低 CIN 危险是非常重要的。单用血清肌酐水平不足以准确评价肾功能，因此美
18、国国家肾脏病基金会制定的“肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI） ”建议，临床医师需根据血清肌酐计算 eGFR 值作为评估肾功能的指标，而不是单纯依据血肌酐水平，实验室也应当同时提供 eGFR 的估算值。实验室报告 eGFR 值可以使患者和医生更加准确地理解血肌酐的意义。CIN 共识工作委员会建议，所有患者在使用碘造影剂检查之前均应计算 eGFR 值。共识委员会同意采纳 K/DOQI 推荐的简化 MDRD 公式（肾脏病饮食修正公式）计算成人 eGFR，该公式以标准方法（125I 肾清除率试验）测定的 GFR 作为参照，公式中血清肌酐的测定方法也是目前普遍采用的碱性苦味酸法。MDRD 公式
19、：GFR(ml/min/1.73m2)=186*SCr(mg/dl)-1.154*年龄-0.203*(0.742 女性)*(1.21 黑人)MDRD 公式的有效性已在不同的人群得到验证，如高加索人、非裔美国人、糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者以及肾移植受者。应用碘造影剂之前如不能获得血清肌酐及 eGFR 值，可以通过简单的调查或问卷的形式识别出 CIN 高危患者。紧急情况下，如果使用碘造影剂进行影像检查的获益大于等待的危险，CIN 共识委员会同意在没有评估肾功能的情况下进行操作。四、危险分层（一）主要危险标志CIN 共识委员建议应用“危险标志”代替“危险因素 ”，因为很多指标是不可改变的，也不是致
20、病的直接必然原因。用于危险分层的最重要的指标是基础肾脏滤过功能，这是一个替代指标，反映了肾单位萎缩及肾实质功能下降的程度。一般而言，eGFR60 mL/min/1.73m2）的糖尿患者 CIN 的发生率也有 15%。另外一项回顾性分析显示，糖尿病基础肾功能正常或轻度受损的患者（血清肌酐1.2mg/dL 或 1.2-1.9 mg/dL） ，PCI 术后发生肾衰竭的危险增加；但基础肾功能中重度受损的患者，PCI 术后发生肾衰竭的危险并没有显著增加。但更早的一项试验表明，没有肾损害的糖尿患者应用造影剂和不应用造影剂相比，肾损害的危险并没有显著增加。糖尿病病程很长及出现并发症的患者发生 CIN 的危险
21、增加。最近一项前瞻性的观察研究表明，急性血糖升高是危险因素。在接受心脏造影术的患者，19 例急性血糖升高的糖尿病患者中 42%发生了 CIN，而 19 例血糖正常的糖尿病患者中仅有 1 例发生了 CIN。糖尿病是在肾功能损害的基础上导致 CIN 危险倍增，这是对二者之间相关性最恰当的表述。也就是说，eGFR60ml/min 时，糖尿病进一步增加了 CIN 的危险，并增加了操作后控制血糖及治疗其它合并症的复杂程度。相反，肾功能正常时，单存糖尿病并不必然导致 CIN。（五）心力衰竭心力衰竭（HF）常常与 CIN 危险增加相关，但这种相关性目前仅在接受心导管检查的患者中观察到。使用地高辛和利尿剂（尤
22、其是呋塞米）也与 CIN 危险增加有关，但并非独立相关，因此被认为是 HF 的标志。（六）围手术期血流动力学不稳定几项在 PCI 患者中进行的大规模研究显示， CIN 与血流动力学不稳定相关，如围手术期低血压和使用主动脉内球囊反搏泵（IABP） 。低血压增加 CIN 危险并不奇怪，因为低血压增加了肾缺血的可能性，因此是急症患者发生 ARF 的显著危险因素。使用 IABP 对 CIN 的影响比较复杂，可能的机制包括：使用 IABP 是血流动力学不稳定的标志，是围手术期并发症的标志，也是严重动脉粥样硬化性疾病的标志。使用 IABP 还可能使主动脉斑块处动脉粥样硬化血栓脱落，可能损害肾功能。最后，其
23、他增加 CIN 危险的标志还包括操作相关的红细胞比容下降及穿刺部位的外科修复（失血和/或低血压的替代指标） 。肾毒性药物 Alamartine 等报道，使用肾毒性药物(包括利尿剂、NSAIDs 、环氧化酶-2 抑制剂、氨基糖甙类、两性霉素 B)的患者发生 CIN 的危险有升高的趋势（P=0.07） 。有报道使用利尿剂增加 CIN 危险，但这可能意味着 HF 的存在。研究血管紧张素转换酶（ ACE）抑制剂对 CIN 影响的结果不一致。有报道，已经有肾功能不全的患者使用 ACE 抑制剂增加 CIN危险，在接受非诺多巴治疗的患者中使用 ACE 抑制剂也有增加 CIN 危险的趋势（P=0.08） 。但
24、 Dangash 等认为慢性肾病患者术前使用 ACE 抑制剂可降低 CIN 危险（OR 0.61；P=0.005） 。一项临床研究表明，与对照组相比，围手术期应用卡托普利可减少 CIN 的发生率。考虑到使用 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂带来的长期获益，许多人这两类药物仍应作为治疗 CKD 和糖尿病患者的基石，无论是否使用造影剂。总之，应用这些药物会使基础血清肌酐升高 10%-25%，造影前后评估肾功能时对此应予考虑。顺铂具有剂量依赖性的蓄积肾毒性，与肾小管上皮细胞坏死有关。2 例既往使用过顺铂的患者造影后出现 ARF（其中 1 例可逆转） 。其他合并症（七）贫血 最近有报道称，
25、基础红细胞比容下降是 PCI 术后发生 CIN 的预测因子。采用五分位方法，1/5 红细胞比容最高的患者 CIN 的发生率（23.3%）是 1/5 红细胞比容最低的患者（10.3%）的 2 倍以上。eGFR 和红细胞比容最低的患者 CIN 的发生率最高。导致 CIN 危险增加的红细胞比容阈值为41.2%（男性）或34.4%(女性) 。肾功能正常的患者肾髓质外层的氧分压很低，因此在造影剂诱导的血管收缩和贫血的双重作用下氧供进一步下降，足以导致肾髓质缺氧。因此认为贫血在 CIN 的发生中可能具有作用。（八）肝病 一项研究显示，肝、肾联合损害的患者发生 CIN 的危险特别高。但更多新近围绕肝损害的影
26、响的研究表明，肝硬化本身并不是 CIN 的危险因素。一项回顾性的病例对照研究显示，肝硬化和非肝硬化患者接受强化 CT 扫描后 CIN 的发生率没有显著差别。其它前瞻性研究也发现，肝硬化患者使用造影剂对肾功能没有副作用。对 60 例肝硬化合并肾衰竭的患者研究发现，没有 1 例肾衰竭是由造影剂导致。这种情况不同于接受动脉内化疗栓塞的肝癌患者，在这些患者严重的肝硬化是 CIN 的危险因素。（九）累加危险危险因素具有累加效应，危险因素数量的增多将导致 CIN 危险急剧升高。这种累加危险由 Cochran 及其同事首次证实，他们发现接受肾动脉造影的患者中，具有多重危险因素的患者发生 CIN 的危险高达
27、50%。其他研究者的结果与 Cochran 一致，也证实了多重危险因素与 CIN 危险增加的相关性，无论在外周动脉造影还是 PCI 患者。一项在外周动脉疾病患者中进行的研究显示，具有 4 个独立危险因素的患者接受动脉造影检查后约 50%发生了CIN。在急性心肌梗死接受直接 PCI 治疗的患者中，具有 4-5 个危险因素的患者全部发生了CIN。在肾病透析患者中同样发现了危险因素的累加效应。不同的研究中，危险评分最高的患者因 CIN 需要接受透析治疗的患者比率达到 12.6%和 16%；另一项根据不同模型计算的糖尿病严重肾损害患者因 CIN 需要接受透析治疗的患者比率更是达到了 84%。危险因素具
28、有的这种累加效应促使建立预后评分系统以简化危险评估，满足临床需要。五、高危状况分析（一）术前进行冠状动脉造影的冠脉搭桥术（CABG ）急性肾功能衰竭是心脏外科手术的常见并发症，而且大约高达 5%的患者在心脏外科手术后需要肾脏移植术 93-95。在 CABG 手术之前通常要行冠状动脉造影检查来了解冠脉的病变情况，而冠脉造影术中所用的造影剂有可能会增加患者心脏外科术后发生肾功能衰竭的风险。在一项对 649 名行 CABG 或心脏瓣膜手术的患者进行的前瞻性研究显示，共计有 17%的患者发生肾功能障碍（血肌酐升高30%） ，其中 3.2%的患者需要透析治疗；同时研究进一步发现：术前 48 小时使用造影剂是患者术后发生肾功能障碍的独立预测因素 96。另一项对 2222 名患者进行的大型多中心研究表明，在接受 CABG 治疗的患者中，肾功能不全的发生率为 7.7%，其中 1.4%的患者在术后需要进行透析治疗，这项研究也发现：在外科手术前
