1、第四章 镇痛药镇痛药(Analgesics)是指作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（Opioid Agents）。它们通过与体内的阿片受体(Opioic receptor)结合呈现镇痛及多种药理作用，连续使用易产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，因此也称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药(Narcotic analgesics)。受国家颁布的麻醉药物管理条例管理。一、镇痛药的分类镇痛药按其来源可分为:阿片生物碱类；合成镇痛药；半合成镇痛药和内源性阿片样肽类四类。按其作用机理可分为：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂三类。阿
2、片受体通常认为至少可被分为 (mu)、(kappa)、(delta)三种亚型。吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为 受体激动剂，强啡肽为 受体激动剂，脑啡肽为 受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。 二、阿片生物碱类：吗啡是阿片生物碱中的主要成分，具有强的镇痛活性。其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。可待因镇痛作用为 Morphine 的 1/10，主要用作镇咳药。蒂巴因为半合成镇痛药的原料。 （一
3、）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）1吗啡的化学结构：天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由 5 个环稠合而成的刚性结构。A、B 和 C 环构成部分氢化的菲环，C 和 D 环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有 5 个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C 环呈顺式，C/D 环呈反式，C/E 环呈顺式，环 D 呈椅式构象，环 C 呈半船式构象，环 A 以直立键连接在环 D（哌啶环）的 4 位上。(-)-吗啡的构象呈三维的“T“形，环 A,B 和 E构成“T“型的垂直部分，环 C,D 为其水平部分，吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(
4、-)-吗啡有活性。 2吗啡的性质： （1）吗啡结构中 3 位有酚羟基，呈弱酸性。17 位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 （2）3 位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受 pH 和温度影响，pH4 最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。（3）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 （4）吗啡与生物碱显色剂甲醛硫
5、酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。（5）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。吗啡为 阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。（二）磷酸可待因 (Codeine Phosphate)磷酸可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在
6、氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱 激动剂，镇痛作用为吗啡的 1/10，主要用作镇咳药。三、合成镇痛药 对吗啡的结构进行改造发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等 。(一) 吗啡喃类 吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉 4，5-醚键，3和 17 位为氢，7、8 位双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate) 镇痛作用为
7、Morphine 的 4 倍，为 受体激动剂。17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷(Butorphanol Tartrate),为 受体拮抗剂、受体激动剂，这种混合的激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药一般成瘾性小。（二）苯吗喃类 苯吗喃类也称苯并吗啡烷类。此类药中用于临床的喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新，为混合的激动-拮抗剂，它是 受体激动剂、 受体弱拮抗剂，镇痛作用弱于吗啡(1/6),成瘾性小。非那佐辛(Phenazocine)为 受体激动剂，镇痛作用为吗啡的 10 倍。赛克洛斯(Cyclocine
8、)又名氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛。 （三）哌啶类 哌啶类合成镇痛药又可分为 4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和 4-苯胺基哌啶类（例如芬太尼）。1 盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁(Dolantin)；盐酸唛啶(Meperidine Hydrochloride)。化学结构可看作吗啡 A、D 环类似物，虽为酯类药物，但由于 4-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致水解。哌替啶为 激动剂，镇痛作用弱于吗啡（1/10），维持时间短。2 枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate)化学名：N-苯基-N-1-
9、(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐。为 激动剂。镇痛作用强于吗啡 75100 倍，但持续时间短，临床用于镇痛和辅助麻醉。在 Fentanyl 结构中哌啶环 4 位导入含碳或含氧基团，例如阿芬太尼(Alfentanil),舒芬太尼(Sufentanil)等镇痛作用强，持续时间短，临床用于辅助麻醉。（四）苯基丙胺类（氨基酮类）盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 美沙酮为 激动剂，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效，镇痛作用与吗啡相当，可口服，在肝脏被代谢，其中间代谢物美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半
10、衰期比 Methadone 长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。美沙酮耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也用作戒毒药。（五）氨基四氢萘类 地佐辛（Dezocine）属氨基四氢萘类，化学结构为吗啡 A、B 环类似物，具有激动-拮抗双重作用。四、半合成镇痛药 埃托啡（Etorphine）是以蒂巴因（Thebaine）为原料半合成得到的高效镇痛药，结构特点为 6 位和 14 位间引入了亚乙烯基链，镇痛作用较 Morphine 大大加强，动物实验为吗啡的 200010000 倍，但因其治疗指数低，主要用作研究阿片受体的工具药物。二氢埃托啡(Dihydroetorphine)为 Etorphin
11、e 的氢化物，镇痛作用更强，耐受性形成快，成瘾性强。丁丙诺啡(Buprenorphine)为 受体强部分激动剂、 k 受体部分激动剂和 受体拮抗剂，属混合的激动-拮抗剂，结构中 17 位氮原子上有环丙烷甲基取代，6 位和 14 位间有亚乙基桥链，镇痛作用强于吗啡，呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。 五、阿片受体拮抗剂 在具有刚性结构的吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、14-羟基二氢吗啡酮等分子中，将氮原子上的甲基以 35 个碳的取代基，例如：烯丙基(allyl),环丙烷甲基(cyclopropylmethyl,CPM)或环丁烷甲基(cyclobutylmethyl,CBM)等取代，可得到阿片受体拮抗
12、剂(Opioid antagonists)或混合的激动拮抗剂，而用这些基团取代哌替啶或美沙酮结构中的 N-甲基时不能得到拮抗剂。盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是以蒂巴因为原料半合成得到。为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。以环丙烷甲基代替纳洛酮结构中 17-烯丙基，得到纳曲酮(Naltrexone)为纯拮抗剂，但作用时间较纳洛酮长，作用较强。烯丙吗啡(Nalorphine)是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，成瘾性小，在它的启发下发展了具有激动-拮抗双
13、重作用的拮抗性镇痛药。 六、内源性阿片样肽类 1973 年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephlin)，即亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met),二者仅碳端残基不同。它们在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如 内啡肽(-endorphin)为 31 肽，以及 -内啡肽的多种生物活性片断， 内啡肽（1-16 片段）、-内啡肽
14、（1-17 片段）、 -内啡肽（1-27 片段）。强啡肽(Dynorphine)为 17 肽，这些内源性阿片样物质统称内啡肽，但由于易与 -内啡肽造成混淆，现在常使用阿片样肽类(Opioid peptides)这一术语。 七、阿片受体模型 分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了 3 点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构部分：具有一个碱性中心，此中心在生理pH 下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中 C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。 吗啡及
15、吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象(Pharmacophoric conformation)。三点结合的受体模型是在提出多重阿片受体理论及内源性阿片肽类发现之前，不能解释这些发展，也不能区别激动剂和拮抗剂，在此模型基础上已提出了一些新的阿片受体模型。复习测试题 见：仉文升、雷小平主编药物应试指南3238 页。复习题（平时作业） 1 写出吗啡的化学结
16、构，指出其手性碳原子的位置，为是么说吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？2 吗啡具酸、碱两性，与结构中那些功能团有关？ 3 为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色? 氧化反应的主要产物及反应机理是什么？ 4 全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。5 化学名为 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式，说明其稳定性如何？6 写出盐酸美沙酮的化学结构，说明为什么作用时间比吗啡长？ 7 说明半合成镇痛药丁丙诺啡的结构特点，其成瘾性如何？ 8 说明阿片受体拮抗剂的结构特点，举出一例药物，写出化学结构式。9 简要说明什么是脑啡肽？ 10为什么说合成镇痛药与吗啡有相同的药效构象？
