1、南华大学教案授课题目（章节或主题） 第三十八章 抗菌药物概论授课时间 年 月 日第 周星期 第 节第 次课 授课时数 3 学时教学课型 理论课 实验课 习题课 讨论课 实习（践）课 其它教学目标与要求：1. 掌握抗菌药物的基本概念。2. 熟悉抗菌药物的抗菌作用原理、耐药性产生途径。3. 了解化学治疗的含义及抗菌药发展的简史；机体、病原体、抗菌药三者之间的关系和抗菌药物的应用原则主要知识点、重点与难点：主要知识点：常用概念及抗菌药物作用机制教学重点：有关抗菌药物的常用概念（如化疗指数、抗菌谱、MTC 和 MIC）教学难点：抗菌药物的作用机制。教学过程设计（包括讲授内容、教学方法、时间分配、教学媒
2、体选用、板书、互动设计等）：大课讲授，使用多媒体课件一、概述（15 分钟）1. 概要介绍化学治疗学（chemotherapeutics）的概念、化疗药物的分类。2. 机体、病原体、抗菌药三者之间的关系和抗菌药物临床应用的关系。3. 常见微生物介绍；抗菌药物发展史二、抗菌药物的基本概念（20 分钟）抗菌药（antibacterial drugs）、抗生素（antibiotics）、抗菌谱（antibacterial spectrum）、抗菌活性（antibacterial activity）、 最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）、最低杀菌浓度
3、（minimal bacterial concentration，MBC）、化疗指数（chemotherapeutic index）、抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）三、抗菌药物的作用机制：结合抗菌药物作用机制示意图讲解（45 分钟）四、细菌的耐药性（20 分钟）1. 概述：介绍耐药性、固有耐药性和获得耐药性的概念2. 耐药性的生物化学表现3. 耐药基因的转移 五、抗菌药物应用的基本原则（30 分钟）借助表格（根据细菌、患者和药物三因素选择抗菌药物）介绍根据致病菌和药物的特点选用药物；抗菌药物的预防性应用；抗菌药物的联合应用；联合用药的可能效果；防止抗菌药物
4、的不合理应用以及患者的其他因素与抗菌药物应用。六、小结、布置思考题（5 分钟）教学小结、复习思考及作业题布置：教学小结：通过生动的临床用药事例以及抗菌药的发展史的讲解，培养和建立学生对抗菌药物章节学习的浓厚兴趣，以有利于抗菌药物各章节的教学。按照教案计划实施，取得较好的教学效果，主要是和临床联系起来，引起学生的兴趣和调动积极性。复习思考题：1. 抗菌谱、耐药性、化疗指数和抗生素后效应的概念2. 抗菌药物的作用机制。3. 细菌耐药性产生的机制。4. 表示抗菌药物抗菌活性的指标。5. 在肝肾功能不良时须避免或慎用的药物。6. 如何合理应用抗菌药物以夫妻及小三的关系为例阐述化疗的研究范畴导言 自我介
5、绍，授课章节化学治疗药物，简称化疗药物 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物。 化学治疗（chemotherapy ）：对所有病原体，包括微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。 教 材 编 排G+- 3839.404142.34467 45 化疗药物的重要性：抗菌药是目前临床使用最多的药物；病毒感染所致疾病目前在我国已有几次爆发流行：非典、禽流感等；恶性肿瘤目前发病率第一；考试重点章节。 化疗的研究范畴，涉及机体、病原微生物、药物三方面关系（以前所学药物主要关注机体和药物，这里多了病
6、原微生物这个“小三”）。细菌进入机体引起疾病，这个是病原体的致病作用；而相应地，机体也具有抗病能力也就是免疫状态和对药物的反应性，也对疾病的发生与发展有着重要作用：机体抗病能力强就能够战胜病原体的致病作用，从而达到疾病康复或者免于疾病，举例：阿米巴、细菌感染，所以说病原体并不能决定疾病的整个过程。化疗药物通过抑制或者杀灭病原体，其作用是机体免遭疾病和促进疾病康复的外来因素，为机体最终消灭病原体和机体康复创造有利条件。但病原体可在某些条件下变化，可能产生耐药性，对原来敏感的药物可以变得不敏感，使药物失效。化疗中，药物可产生不良反应，严重者影响患者健康，危及生命。因此，医生不仅应了解机体及病原体的
7、特性，还应熟悉化疗药物的特点，这样才能充分发挥药物的治疗作用，避免不良反应。使用化疗药物不仅要考虑到药物与机体的相互作用，还要考虑到机体在病原体的作用下抵抗力减弱；化疗药对病原体的杀伤作用是否会对机体产生影响（如青霉素杀灭螺旋体，释放的内毒素会引起赫氏反应）图片讲解病 原 体病 原 体病 原 体化 疗 药化 疗 药 机 体机机 体体 微生物介绍微生物(Microorganism)是广泛存在于自然界中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生物的总称。特点：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异、适应环境能力强、种类繁多、分布广泛【分类】一、真
8、核细胞型微生物 细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。真菌属于此类。二、原核细胞型微生物 细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。三、非细胞型微生物 没有典型的细胞结构，无完整酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于此类。绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益而必需的。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情况下是无害的，而且有的还具有拮抗外来菌的侵袭和定居，并提供人类必需的营养物质（如多种维生素和氨基酸等）。有一小部分微生物
9、可以由空气、饮食物、用品等通过呼吸道、消化道或接触等途径到达人体，能引起人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称为病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引起疾病，称为条件性病原微生物 常见病原微生物 常见病原微生物引起的疾病及选药病原微生物 所致疾病 药物选用金葡菌疖、痈、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎青霉素；四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素溶血性链球菌 蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸道感染、猩红热、败血症 青霉素肺炎链球菌肺炎球菌大叶性肺炎、脑膜炎青霉素；四环素或大环内酯类抗生素淋球菌 泌尿生殖系统的化脓性感染 淋必治；青霉素制剂大肠杆菌 泌
10、尿系统感染、胆囊炎、腹泻、败血症增效磺胺、四环素、庆大霉素伤寒杆菌 伤寒、副伤寒 、食物中毒、败血症 氯霉素、增效磺胺痢疾杆菌 细菌性痢疾 呋喃唑酮、氟哌酸 、磺胺类破伤风杆菌 破伤风 青霉素破伤风抗毒素白喉杆菌 白喉 青霉素白喉抗毒素 结核杆菌 各种结核病 接种卡介苗；异烟肼、利福平、链霉素 绿脓杆菌 烧伤及创伤感染、败血症庆大霉素、羧卞西林、第三代头孢、环丙沙星肺炎支原体 呼吸道感染四环素、大环内酯类、交沙霉素、强力霉素立克次体 流行性斑疹伤寒、恙虫病 四环素、氯霉素、强力霉素；磺胺类促进其生长衣原体 砂眼、性病淋巴肉芽肿、泌尿生殖系统炎症、衣原体肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四环素、大
11、环内酯类螺旋体 钩体病；梅毒；回归热 青霉素 放线菌 慢性化脓性炎症、瘘管、肉芽肿 青霉素真菌 深部真菌病、阴道及肠道真菌病、皮肤指甲真菌病 二性霉素、制霉菌素、灰黄霉素 第三十八章 抗菌药物概论 细菌分类1. G球菌 (需氧)2. G杆菌 (需氧)3. G球菌 (需氧)4. G杆菌 (需氧)5. 厌氧菌6. 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体7. 其他 :如分支杆菌 抗菌药物发展史简介 古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱虫药 古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病 我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈在史书上有所记载 16 世纪水银被用于治疗梅毒 17 世纪金鸡纳树皮用于治疗
12、疟疾 1929 年，英国人 Fleming 的偶然发现青霉素 1935 年德国学者 Domag k 报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用 1940-50：从土壤中分离得到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括氯霉素（1947 年）、新霉素（1949 年）、土霉素（1950 年）、红霉素（1952 年）、四环素（1953 年） 1952 年瓦克斯曼发现链霉素肺结核绝症诺贝尔奖 1953 年：Neuton 和 Abraham 发现头孢菌素 C，对青霉素酶稳定 1959 年：Beecham 研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核 6-APA
13、60 年代：半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽 70 年代：头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素 80 年代：头孢菌素发展到第三代，新型 -内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起 90 年代-现在：对细菌耐药机制研究不断深入，针对细菌耐药性开发新品种，主攻方向仍为-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药头孢发展到第四代，90 年代上市与正在研究的新的 -内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等喹诺酮类新品种的开发侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应第一节 抗菌药物常用术语一、常用术语1. 抗微生物药（antimicrobial drugs）：
14、能抑制和杀灭病原微生物，用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，选择性作用于病原微生物，对人体细胞没有损害。分抗菌药、抗真菌药、抗病毒药。2. 抗菌药（Antimicrobial agents）：能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。包括人工合成抗菌药（磺胺、喹诺酮）和抗生素3. 抗生素（antibotics）：由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。分为天然（微生物产生）和人工半合成（对天然的进行结构改造）4. 抑菌药（bacteriostatic drugs）：抑制微生物生长、繁殖能力而无杀灭细菌作用的药物。如磺胺类、四环素类、红霉素类等；5.
15、杀菌药（bactericidal drugs）：有杀灭细菌作用的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。5.1 浓度依赖性杀菌药：如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类；药物浓度越大，作用越强，临床一般建议大剂量一次给药5.2 时间依赖性杀菌药：如 -内酰胺类；抗菌作用与药物浓度的持续时间有关，此类药物达 4-5倍 MIC 时抗菌活性达到饱和抑菌药和杀菌药分类是相对的，并随病原体的种类而改变，如青霉素对大多数的格兰阳性细菌来说是杀菌药，但对肠球菌仅是抑菌药；相反，氯霉素对大多数革兰阴性菌是抑菌性的，但对敏感流感嗜血杆菌来说是杀菌性。6. 抗菌活性（antibacterial activity）：指抗
16、感染药抑制或杀灭病原体的能力。一般用体外抗菌试验来测定，用 MBC 或 MIC 来评价。最低抑菌浓度（MIC）：细菌培养 24 小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少 99.9%的最低药物浓度目前常以抑制 90%病原体生长的最低抗感染药浓度即 MIC90 来评价。MIC901mg/L，为高敏；MIC90 介于 1mg/L4mg/L，为中敏；MIC90 介于 4mg/L32mg/L，为低敏；MIC9032mg/L，为耐药。意义 MIC 和 MBC 值低表示细菌对该药敏感，值高表示细菌对药物敏感性差或耐药。比较抗感染药的抗菌能力时是有用
17、的，但结果与体内的抗菌活性不一定平行，也不能说明抗菌活性持续时间的长短。一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓度的 1/21/10 ，因此使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为 MIC 和 MBC 的 2 10 倍。通常各种抗菌药用常规剂量后血药浓度是已知的，而药物对细菌的 MIC 和 MBC 各不相同，因此根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中具有很重要的意义7. 抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药物的抗菌范围。临床选药的基础。窄谱：针对某种细菌起作用，如异烟肼 ；广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺
18、旋体及原虫等多种病原微生物也有抑制作用，如四环素、氯霉素8. 耐药性（Resistance） 细菌对药物敏感度或消失导致该药的疗效或消失。如金葡菌对青霉素的耐药性高达 90。耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！9. 首次接触效应（first expose effect） 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。如氨基糖苷类抗生素 10. 抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）：细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度低于 MIC 或者消失后，细菌生长仍
19、受到持续性抑制的效应(抗菌后效应)。机制：可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能，因而仍处于受抑制的状态PAE 反映了抗生素消除或大大低 MIC 时，细菌生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确定抗菌药物剂量与用药间隔的依据对于具有明显PAE 的药物最佳给药间隔为血药浓度超过 MIC 的时间加上 PAE 的时间，既不影响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药物不良反应，减少给药次数
20、。 11. 化疗指数（chemotherapeutic index，CI）半数动物致死量和治疗感染动物的半数有效量的比值，即 CI = LD50 / ED50 或5%动物致死量和治疗感染动物的 95%有效量的比值，即 CI = LD5 / ED95化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。但需注意过敏反应（青霉素）第二节 抗菌药作用机制 (Mechanism of antibacterial agents)知己知彼，百战不殆 细菌的结构基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞抗菌药物的作用机制：干扰病原体生化代谢，影响其结构和功能，病原体失去正常生长繁殖的
21、能力从而产生抑制或杀灭病原体的作用记忆：从外到内：细胞壁细胞膜细胞质：蛋白质核酸（DNAmRNA）叶酸（合成核酸前体嘧啶和嘌呤的前体物质）一、抑制细菌细胞壁的合成所有细菌（除支原体）均具有细胞壁，哺乳动物则无。它可保持细菌外形同时维持渗透压，防止细胞溶解，若出现缺损，则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。举例：蜗牛、乌龟细胞壁主要由肽聚糖(粘肽, G+)、磷脂(G-)组成肽聚糖（粘肽）构成各种细菌肽聚糖中的聚糖骨架均相同，但四肽侧链的组成极其联结方式随菌种而异G+菌聚糖骨架：M: N-乙酰胞壁酸和 G: N-乙酰葡糖氨，两者间由 1、4 糖苷键相连四肽侧链：L-丙、D- 谷、L-赖、D-丙五肽
22、交联桥：5 个甘氨酸 14 M: N-G: N-G-菌聚糖骨架：同 G+ 菌四肽侧链：L-丙、D- 谷、DAP（二氯基庚二酸）、D-丙五肽桥：无肽聚糖（粘肽）合成三个阶段第一个阶段：在细胞质中合成 N-乙酰胞壁酸五肽（Park 核苷酸）由葡萄糖合成 N-乙酰葡糖胺和 N-乙酰胞壁酸 -6- -6-ATPADP GlnGlu-6- N-6-CoA CoAN-UDP PiNADPHNADPN-1- N-UDPUTP Pi第二个阶段：在细胞膜上由 N-乙酰胞壁酸五肽与 N-乙酰葡萄糖胺合成 肽聚糖单体双糖肽亚单位 G -M -P -M -P -UDPUDP-GUDPUDP -MP-Pi P -5 -
23、tRNA 5 tRNAG -M -P -G -M 第三个阶段：已合成的双糖肽插在细胞膜外的细胞壁生长点中，并交联形成肽聚糖G+细胞壁 G-菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量约占干重 50%80% 较薄，肽聚糖仅占 1%10%，类脂质 60%菌体内含氨基酸、蛋白质、核苷酸等，渗透压高菌体内无大量营养物质，渗透压低肽聚糖层外有脂多糖、外膜及脂蛋白成分，外膜由磷脂、脂多糖及特异性蛋白组成，构成保护屏障抑制胞壁粘肽合成，主要作用于 G+菌，对 G-菌作用较弱，是繁殖期杀菌药。如 - 内酰胺类、杆菌肽、万古霉素等 N-乙 酰 胞 壁 酸 前 体乙 酰 胞 壁 酸 前 体N-乙 酰 胞 壁 酸乙 酰 胞 壁 酸消
24、旋 酶消 旋 酶合 成 酶合 成 酶N-乙 酰 胞 壁 酸乙 酰 胞 壁 酸 -乙 酰 葡 萄 糖 胺甘 氨 酸 肽 聚 糖 单 体肽 聚 糖 单 体 转 肽 酶 肽 聚 糖 单体 交 叉 连接磷 霉 素磷 霉 素 环 丝 氨 酸 环 丝 氨 酸 万 古 霉 素万 古 霉 素杆 菌 肽杆 菌 肽 -内 酰 胺 类内 酰 胺 类二、影响细胞膜通透性细胞膜位于胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成，具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能。细胞膜通透性升高会导致细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。如：氨基苷类抗菌药通过离子吸附作用多肽类抗菌药与 G- 菌胞浆膜
25、磷脂结合多烯类抗真菌药与真菌胞浆膜固醇类物质结合咪唑类抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成以氨基糖苷类抗生素为例我们来看个动画，加深对这种抗菌机制的理解首先，带正电荷的氨基糖苷类抗生素通过离子吸附作用，附着于细菌体细胞膜带负电荷的磷脂上，造成细菌细胞膜缺损，屏障保护作用被破坏。 另一方面，由氨基糖苷类抗生素导致的错误翻译所形成的异常的、无功能的蛋白质也可能插入细菌细胞膜，破坏了膜的完整性，增加了膜的通透性。细胞膜通透性的增加，也就是细菌体的屏障作用丧失，一方面增加了氨基糖苷类抗生素进入细胞播放动画内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；另一方面，使细菌体胞内 K+、腺嘌呤核苷酸
26、、酶等重要物质外漏，不能维持其正常的结构和功能，使细菌死亡。因此，氨基糖苷类抗生素干扰细菌胞浆膜的通透性是通过两方面的机制产生的：离子吸附作用；插入异常膜蛋白而破坏细菌的屏障作用。三、抑制细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成过程细菌核糖体为 70S，由 30S 和 50S 亚基组成；而哺乳动物细胞核糖体为 80S,由 40S 和 60S 亚基组成。抗菌药不影响人蛋白质合成动画演示中心法则(genetic central dogma)，是指遗传信息从 DNA RNA蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从 DNA 传递给 DNA，即完成 DNA 的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则
27、。在某些病毒中的 RNA 自我复制（如烟草花叶病毒等）和在某些病毒中能以RNA 为模板逆转录成 DNA 的过程（某些致癌病毒）是对中心法则的补充。mRNA: 信使 RNA。由 DNA 经 hnRNA 剪接而成，携带遗传信息的能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸,其上每 3 个核苷酸决定一个氨基酸，称为“三联密码”tRNA：转运 RNA。DNA 分子上的 tRNA 基因经过转录生成 tRNA 前体，然后被加工成成熟的tRNA，由一条长 7090 个核苷酸并折叠成三叶草形的短链组成。主要是携带氨基酸进入核糖体，在 mRNA 指导下合成蛋白质。即以 mRNA 为模板，将其中具有密码意义的核苷酸顺序翻译成
28、蛋白质中的氨基酸顺序，tRNA 与 mRNA 是通过反密码子与密码子相互作用而发生关系的。rRNA 即核糖体 RNA 是最多的一类 RNA，也是 3 类 RNA（tRNA,mRNA,rRNA)中相对分子质量最大的一类 RNA，它与蛋白质结合而形成核糖体，其功能是作为 mRNA 的支架，使 mRNA 分子在其上展开，实现蛋白质的合成。rRNA 占 RNA 总量的 82%左右。rRNA 单独存在时不执行其功能，它与多种蛋白质结合成核糖体，作为蛋白质生物合成的“装配机”蛋白质合成分三个阶段：播放动画1. 始动阶段：相应 AA 在酶和 ATP 的参与下活化，生成氨基酰-tRNA 。随后，第一个氨基酰t
29、RNA（aa1-tRNA）、mRNA 和核糖体 30S 亚基结合，形成 30S 始动复合物，再与 50S 亚基结合，形成 70S 始动复合物，是蛋白质合成的基础2. 肽链延伸阶段：核糖体上，有 A 位：氨酰基结合位；P 位：肽酰基结合位；70S 亚基相当于装配机，30S 亚基 A 位上的 mRNA 在移位酶的作用下可移动至 P 位，空出来的 A 位接受新的活化氨基酸 aa2-tRNA，在肽酰基转移酶的作用下，P 位的氨基酸转移到 A 位上，形成肽链并释放出 tRNA；肽链在移位酶的作用下移位至 P 位，如此反复，使肽链不断延长。3. 终止阶段：mRNA 上出现终止密码，肽链释放因子进入 A 位
30、，肽链释放，自动盘绕成特殊立体构型，核糖体解离。药物机制某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。氨基苷类 蛋白质合成全程抑制药四环素类 30S 亚基抑制药氯霉素林可霉素类 50S 亚基抑制药大环内酯类 氨 基 苷 类氨 基 苷 类 四 环 素 类氯 霉 素 类大 环 内 酯 类林 可 霉 素 类四环素类：特异性结合 30S 亚基上的 A 位，阻止氨基酰 tRNA 进入 A 位，阻止肽链延长氯霉素类：可逆性结合 50S 亚基上的肽酰转移酶，阻止 P 位肽链末端羧基与 A 位氨基酰 tRNA 的氨基发生反应，阻止肽链延伸大环内酯类、林可霉素类：不可逆结合 50S
31、亚基的靶位阻止肽酰基 tRNA 移位和肽酰基的转移反应氨基糖苷类抗生素：蛋白质合成的全过程 起始阶段：抑制 30S 亚基始动复合物和 70S 亚基始动复合物的形成； 延伸阶段：与 30S 亚基的 P10 蛋白结合，致 A 位歪曲，mRNA 错译，阻止移位；异常的无功能蛋白质合成 终止阶段：阻止终止密码子与 A 位结合，肽链不能释放；阻止 70S 亚基解离四、抑制核酸合成利福平：抑制依赖于 DNA 的 RNA 多聚酶，从而抑制的 mRNA 合成。氟喹诺酮类：抑制 DNA 螺旋酶抑制 DNA 复制和 mRNA 的转录抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等：
32、抑制病毒 DNA 合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用五、影响叶酸代谢 磺胺类药与甲氧苄啶可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍细菌的叶酸代谢，进而影响核酸合成，抑制细菌的生长和繁殖。61谷 氨 酸 食 物+ 二 氢 叶 酸 合 成 酶 二 氢 叶 酸 还 原 酶二 氢 蝶 啶 二 氢 叶 酸 四 氢 叶 酸+对 氨 苯 甲 酸 一 碳 单 位(PAB) 核 酸 合 成 第三节 细菌耐药性耐药性又称抗药性，系病原体与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失，致使药物疗效低或无效一、产生原因耐药性是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式：天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它
33、微生物，保护自身安全的化学物质人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生耐药性。另外跟人们滥用、局部用、单独用、长期应用抗生素或者剂量不足有关二、分类：1. 固有耐药性（intrinsic resistance ，天然耐药性）：是由细菌染色体基因决定而代代相传、不会改变的耐药性，如肠道杆菌对青霉素、链球菌对氨基苷类天然耐药； 2. 获得耐药性（acquired resistance）：细菌与抗生素接触后，大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭（如金葡菌
34、产生 -内酰胺酶对青霉素的耐药）。特点为不再接触抗生素可消失；可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。三、耐药机制1. 产生灭活抗菌药物的酶1.1 水解酶：-内酰胺酶，由染色体或质粒介导，水解 -内酰胺环从而对 -内酰胺类抗生素耐药1.2 钝化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到氨基糖苷类抗生素药物分子上使药物失活。1.3 其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素2. 抗菌药物作用靶位改变2.1 靶蛋白数量增加：可在药物存在的情况下使细菌正常的细胞壁合成等不受药物影响2.2
35、药物与靶位亲和力：如 -内酰胺类与 PBPS 结合 2.3 靶位结构改变 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）产生 PBP2链霉素：P10 蛋白改变 利福平：RNA 多聚酶 亚基的改变3. 改变细菌外膜的通透性细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性耐药。如很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。正常情况下通常由 OmpF 和 OmpC 组成非特异性跨膜通道，允许抗生素通过。3.1 细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如 OmpF 通道蛋白丢失，G-杆菌对氨基甙类耐药；铜绿假单胞菌还存在特异的 OprD 蛋白通道，该通道允许亚
36、胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药3.2 产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药。4. 细菌代谢途径的改变：代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的 PABA，竞争磺胺对二氢叶酸还原酶的抑制5. 影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(active efflux system)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统主动流出系统活性增强，加速药物从菌体内泵出。四、细菌耐药性的预防1. 合理使用抗感染药 详见后述“抗感染药的合理应用”内容。2. 防止耐药菌的交叉感染 对耐药
37、菌感染者应采取隔离措施。对经常接触感染性疾病的医疗工作者，应定期检查带菌情况，如发现带菌，应即暂时调离岗位，以避免交叉感染。3. 加强药政管理，避免滥用抗感染药 建立细菌耐药性监测网，及时公布耐药信息；坚持分期、分批、交替使用抗感染药；坚持对症用药、处方用药；严格控制新抗感染药的审批标准，强化质量监控；尽量避免将临床应用的抗感染药作为畜用或动物促生长剂使用。4. 开发新药 努力开发新的具耐酶活性的抗生素或酶抑制药。五、耐药基因的转移方式（自学）1. 突变（mutation）发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动
38、子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达2. 转导（transduction）转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌 DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代3. 转化（transformation）细菌将环境中的游离 DNA 掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化4. 接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合编码多重耐药基因的 DNA 可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一第四节 抗菌药的合理使用一、尽早确定病原菌确立正确诊断是合理使用抗感染药的先决条件。由于每一种抗感染药都有自己独特的抗菌谱和抗
39、菌活性，因此，在使用抗感染药前 ，应尽一切努力分离出病原体并进行药敏试验。临床诊断、细菌学鉴定和药敏试验是选用抗感染药的重要依据。二、按适应证选药根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应、肝肾功能、生理状态等选药并调整剂量和疗程。原则：安全、有效、价廉、方便 熟悉抗感染药的适应证、抗菌活性、药动学特性、不良反应、药源和经济性，正确选用抗感染药。在感染性疾病的病原学诊断尚未建立时可依据临床经验，选用相应的抗感染药 选用恰当的给药方案、剂量和疗程口服给药适用于轻、中度感染；注射用药适用于中、重度感染。一般来说，应以各药的药动学参数来制定给药方案。近年来发现抗感染药本身的药效因素对剂量方案具有明显的影
40、响。氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑等具有浓度依赖性杀菌性质和延长的后续效应，需要提高峰药浓度的剂量方案；而青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等则具有时间依赖性杀菌性质和短的或缺失的后续效应，需要提高至最长接触时间的剂量方案；碳青霉烯类、万古霉素、氯林可霉素、大环内酯类等除具有时间依赖性杀菌性质外，还具有停药后延长的后续杀菌效应，其剂量方案宜以提高至最长接触时间为佳。显然，青霉素类或碳青霉烯类等抗感染药若能制成缓释剂型，则抗菌活性会明显提高。抗感染药一般应持续用至体温正常、症状消退后 3 日4 日，重度感染时宜适当延长疗程。急性感染在用药 48 小时72 小时后，若效果不明显，应调整剂量或改用它药 按患
41、者的生理、病理、免疫等状态合理用药 儿童、老人、孕妇具有与正常成年人不同的生理特点和药代谢特点，对药的反应性可表现出明显不同。肝、肾功能损害或免疫功能低下时，抗感染药的临床效果与正常状态时相比也将产生明显差异。因此，在这些状态下使用抗感染药时，应十分慎重。三、抗菌药的预防应用抗感染药的预防性应用约占抗感染药使用总量的 30%40%。在内科领域，多用于预防肺部感染和继发性感染；在外科领域多用于预防术后感染。近年来，预防用药有增多的趋势，而实际有效者不多。因此，抗感染药的预防性应用应该严格把握指征，仅用于有效的和可能有效的预防。盲目地滥用，不仅难以达到预期的效果，相反，还会扰乱机体的内环境，打破体
42、内的微生态平衡，诱发多重感染和耐药菌的产生，也会增加不良反应。指征：1. 苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；2. 在流行性脑膜炎发病的季节，SD 口服预防流脑 ；3. 进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不超过 3 个月；4. 青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；5. 用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性
43、坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；6. 胃肠道，胸腹部手术后用药 13 天：可用头孢唑啉或哌拉西林，加甲硝唑或克林霉素、庆大霉素、新霉素 无效或导致耐药的预防 如：病毒性疾病、昏迷、休克、心力衰竭、肺纤维囊性病、肾病综合征、免疫缺陷及应用免疫抑制药、血液病、无菌手术等，目前多认为预防用药不仅无效，反而易致耐药菌感染和不良反应。手术名称 抗菌药物选择颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选用头孢曲松或头孢哌酮乳腺手术 第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头
44、孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑 四、抗菌药物的联合使用1. 目的：疗效；延迟或耐药菌出现；扩大抗菌范围；各抗菌药剂量；各抗菌药不良反应。2. 指征： 病因未明的严重感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后调整用药。如急重症感染 单一药物难以控制的严重感染或混合感染，如细菌性心内膜炎；腹腔脏器穿孔所致的腹膜感染 长期用药易产生耐药性，如结核病、深部真菌病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。 使毒性较大的抗菌药减少剂量，两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素毒性反应 药物不易渗入的部位感染，如细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎，青霉素 + SD 预防流脑3. 联用抗菌药的结果抗感染药按
45、作用性质分类情况繁殖期杀菌药（类） 静止期杀菌药（类） 快速抑菌药（类） 慢速抑菌药（类）青霉素类 氨基糖苷类 四环素类 磺胺类头孢菌素类 多粘菌素类 大环内酯类 卷曲霉素喹诺酮类 杆菌肽 氯霉素 紫霉素利福霉素类 林可霉素类 环丝氨酸万古霉素 呋喃类 TMP磷霉素亚胺培南氨曲南1+2：协同（增强）；1+3：拮抗（可能）；1+4：协同；2+3：相加或协同；2+4：相加；3+4：无关同类中相同作用机制者联用多呈无关作用，少数呈拮抗作用；同类中不同作用机制者联用获协同或相加作用4. 影响联合用药的因素：4.1 菌种与菌株：单用青霉素治疗肺炎球菌性脑膜炎，病死率为 30.2%，而若以金霉素（类）并用
46、青霉素（类）来治疗，则病死率可高达 71.4%。4.2 药物的剂量及给药顺序：青霉素（类）与庆大霉素（类）联用，本应获协同作用，但若二者配伍静滴使用时，则由于青霉素的 -内酰胺环可使庆大霉素失效，结果二者的抗菌作用均降低。为了使抗感染药联合应用在体内产生满意的协同作用，用于联用的药应具备如下条件：抗菌谱广，这对病因未明的严重感染尤为重要；至少有一种抗感染药对病原菌具较高抗菌活性；体外试验呈协同或相加作用；具有相似的药动学特征。可能有效的抗感染药联合病原体 抗感染药联合 备注肠球菌属 氨苄西林庆大霉素；青霉素庆大霉素；万古霉素链霉素或庆大霉素用于心内膜炎或败血症患者草绿色链球菌 青霉素链霉素或庆
47、大霉素 用于病原菌对青霉素中度敏感的心内膜炎结核杆菌 利福平异烟肼或乙胺丁醇 据病情加用链霉素或 PAS 或吡嗪酰胺布氏杆菌属 四环素链霉素或庆大霉素；SMZ-TMP氨基糖苷类布氏杆菌病易复发，联合疗法宜应用二、三个疗程铜绿假单胞杆菌 哌拉西林或羧苄西林、呋苄西林、头孢他啶庆大霉素或妥布霉素、阿米卡星；头孢他啶喹诺酮类；头孢哌酮酶抑制药用于各种严重感染金黄色葡萄球菌 利福平庆大霉素或万古霉素、头孢唑啉；氯唑西林或头孢唑啉万古霉素；酶抑制药-内酰胺类；苯唑西林或氯唑西林氨基糖苷类用于心内膜炎和败血症肺炎杆菌 妥布霉素或庆大霉素第二或三代头孢菌素类、哌拉西林用于严重肺炎和败血症其它革兰阴性杆菌(主
48、要为肠杆菌科)氨基糖苷类哌拉西林或第二、三代头孢菌素、氨苄西林、羧苄西林；-内酰胺类酶抑制剂或美西林；SMZ-TMP阿米卡星或多粘菌素类联合药敏有重要价值深部真菌（念珠菌、隐球菌）两性霉素 B氟胞嘧啶 两性霉素 B 剂量应酌减，以减少毒性反应卡氏肺孢子虫 SMZ-TMP5. 联合用药产生协同作用的可能机制5.1 作用于同一机制的不同环节 如磺胺药与 TMP 联用时，病原菌的叶酸代谢受到双重阻断，磺胺药抑制二氢叶酸合成酶，而 TMP 则抑制二氢叶酸还原酶，抗菌活性增强，抗菌谱亦增广。又如美西林与其它青霉素类合用情况，前者主要作用于青霉素结合蛋白 2，而其它青霉素则主要作用于青霉素结合蛋白 3，二者合用，作用增强。5.2 作用机制不同，效应协同 细胞壁渗透性改变：如青霉素可使细菌细胞壁受损，从而可增加氨基糖苷类抗生素渗透入细菌胞浆内而发挥作用；细胞膜渗透性改变：如两性霉素 B 可损伤真菌细胞膜，从而有利于 5-氟
