1、核准日期：2008 年 02 月 22 日 药品名称通用名称：阿德福韦酯片商品名称：亿来芬英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets汉语拼音：Adefuweizhi Pian 成份 主要主要组成成分：本品主要成分为阿德福韦酯。化学名称：9-2-二（新戊酰氧）甲氧 氧膦基甲氧-乙基 腺嘌呤化学结构式：分子式：C 20H32N5O8P分子量：501.48性状本品为白色或类白色片。适应症 适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT 或 AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。规格 10mg 用法用量患者必须在有慢性乙型肝
2、炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人（1865 岁）对于肾功能正常的患者，本品的推荐剂量为一日 1 次，一次 1 片（10mg），饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超 过推荐剂量使用。患者 应当定期 监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每 6 个月 1 次。据文献报道下列情况可以考虑是否停药：1. 根据拉米夫定的治 疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生 HBeAg 血清转换后，继续治疗 6 个月，检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。2. HBeAg 阴性的患者，建议长期治疗，至少达到 HBsAg 发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医
3、生 对患者进行严密监测。3. 在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。肾功能损害患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此 肾功能不全的患者需要 调整给药间期。肌 酐清除率50ml/min的患者不需要调整给药间期。肌 酐清除率4000 倍)，阿德福韦对任何一种下列常见的人体 CYP450 酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9 、CYP2C19、CYP2D6和 CYP3A4。阿德福 韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导 CYP450 酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福 韦作 为抑制剂或底物，由 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性很
4、小。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg 阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10mg 阿德福韦酯与 100mg 拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。10mg 阿德福韦酯与经肾 小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因 为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用 药物的血清浓度升高。药物过量每日服用阿德福韦酯 500mg 两周和 250mg 十二周会引起胃 肠道不良反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。如果发生药物过量，必须监测 患者是否有中毒的证据，必要时
5、采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福 韦经体重校正后的血液透析清除率中位数 为 104ml/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。药理毒理作用机制：本品是一种口服抗病毒药。阿德福 韦酯在体内代 谢成阿德福韦，阿德福 韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在 细胞激酶的作用下进一步被磷酸化 为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通 过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1M，但 对人类
6、 DNA 多聚酶 和 的抑制作用较弱， Ki 值分别为1.18M和 0.97M。抗病毒活性：在转染 HBV 的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制 50%病毒 DNA 复制的浓度(IC 50)为0.22.5M。耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清 HBV DNA 的患者进行了长期耐药性分析(96144 周) ，确定了 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 414 倍，产生这种变异的 6/6 名患者的血清 HBV DNA 发生反跳。rtAl81V 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 2.53 倍，
7、 产生这种变异的 2/3 名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率 048 周为 0%(0/629)，4996 周为 2%(6/293)，97144 周为1.8%(3/163)，3 年的累计发生率为 3.9%。交叉耐药性：在 HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtVl73L)的重组 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关 变异 HBV 的患者中，阿德福韦酯也显示了抗 HBV 作用，其血清 HBV DNA 下降的中位数为 4.3log10 拷贝/ml 。含 DNA 多聚酶
8、突变(rtTl28N 和 rtRl53Q 或 rtWl53Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的 rtN236T 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 23 倍，而与阿德福韦耐药相关的rtAl81V 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 3 倍。毒理研究：慢性毒性：在动物试验中，以 组织学改变和/ 或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在 动物试验中观察到的 肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的 310 倍。遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代
9、谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢 活化时，阿德福 韦酯能诱导染色体畸 变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代 谢活化时 Ames 试验结果为阴性。生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的 19 倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠 经口给予阿德福韦酯(暴露量分 别约为人治疗剂量 10mg/天下的 23 和 40 倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能 产生明显母体毒性的 剂量时(相当于人体暴露量的 38 倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水 肿，眼泡凹陷， 脐疝和尾巴扭 结)的发生率增加。在静脉注射剂量相当于人暴露量
10、 12 倍时，未见不良影响。致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治 疗剂量时暴露量的 10 倍和 4 倍时，未见致癌作用。药代动力学据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体药物。口服给药后，阿德福 韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福 韦酯的药代动力学相似。口服阿德福 韦酯10mg 后，阿德福韦的生物利用度为 59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10mg 后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数 时间为 1.75 小 时( 范围: 0.584.0 小时)。C max 的中位数为 16.70 (9.6630.56) ng/ml，AUC0-的中位数
11、为 204.40 (109.75356.05) ngh/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为 7.48 1.65h。阿德福韦在浓度范围为 0.125g /ml 时体外与人血浆或血清蛋白结合率4%。静脉注射 1.0 或 3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为 39275 和 3529ml/kg。临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数 组织有分布，分布 浓度最高的 组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。根据体外实验结果，和已知阿德福 韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。口服阿德福 韦酯 10mg 稳态 24h 从尿中回收阿德福韦 4
12、5%。健康成年中国受试者空腹口服单剂量 10mg、20mg、40mg 阿德福韦酯， AUC0-24 分别为：229.4137.00、433.62111.33 和 706.66185.85ngh/ml；AUC0-分别为:233.0737.16、 437.85111.13和 712.21185.31ngh/ml；半衰期分别为 6.810.84、7.451.13 和 7.681.75h；药物达峰时间 Tmax 分别为 1.280.36、1.140.6 和 1.110.4h；峰浓度 Cmax 分别为 23.534.87、47.948.34 和85.3118.79ng/ml。轻度肾损害(肌酐清除率 50
13、ml/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人(肌酐清除率50ml/min)或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔(见下表)中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。食物不影响阿德福韦的药代动力学。贮藏 遮光、密封，在阴凉（不超过 20）干燥处保存。包装 双铝箔包装。 14 片/小盒、28 片/小盒。有效期 24 个月执行标准 YBH00462008批准文号 国药准字 H20080032 生产地址：山东省济南市工业北路 243 号 邮政编码：250100 电话号码：(0531)83128888 传真号码：(0531)83126688 网址：www.qilu-
