1、. 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .1核准日期：修改日期：瑞舒伐他汀钙胶囊说明书【 药 品 名 称 】通 用 名 称 ： 瑞舒伐他汀钙胶囊商 品 名 称 ：英 文 名 称 ： Rosuvastatin calcium Capsules汉 语 拼 音 ： Ruishufatatinggai Jiaonang【 成 份 】化 学 名 称 ： 本品主要成分为瑞舒伐他汀钙，其化学名称为：双（ E） 74（4 氟苯基）6异丙基 2甲基（甲磺酰基）氨基嘧啶5基（ 3R， 5S） 3,5二羟基庚6烯酸 钙盐化 学 结 构 式 ：NF OOHOHSO2Me 2Ca2+分 子 式 ： (C22H27F
2、N3O6S)2Ca分 子 量 ： 1001.14辅 料 ： 乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，微粉硅胶，硬脂酸镁【 性 状 】本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。【 适 应 症 】主要用于：. 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .2对家族性高胆固醇血症患者（低纯合子和杂合子），非家族性高胆固醇患者以及混合高胆固醇（弗雷德里克森 IIa 和 IIb 型）患者作为一种饮食疗法的附加剂以减少增高的血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ApoB 和非 高密度脂蛋白胆固醇含量以及增加高密度脂蛋白胆固醇含量。对单一的高甘油三酯血症（弗雷德里克森 IV 型）患者作为一种饮食疗法的附加剂治疗。
3、对纯合子型家族性高胆固醇血症的附加剂治疗。【 规 格 】10mg（ 以 C22H28FN3O6S 计）【 用 法 用 量 】口服，常用剂量范围为 10-40mg/日，每日 1 次。本品剂量应个体化，根据治疗目标和患者对药物的反应作适当调整。【 不 良 反 应 】本品的安全性和耐受性是该类药物中最好的，并且无药物相互作用。对年轻/老年或男性/ 女性患者不需要调整剂量，并可在早晨或黄昏给药。【 禁 忌 】对本品过敏者禁用。有活动性肝病或意外的持续血清转氨酶水平增高者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。【 注 意 事 项 】高胆固醇血症治疗基本上以饮食疗法，以及运动疗法为主。肾功能损害患者(CLcr 4，基
4、线 2-3)增加， INR必须于瑞舒伐他汀钙给药前检测，并于早期治疗阶段时常检测以确保INR不变。吉非贝齐健康志愿者单剂量瑞舒伐他汀钙和吉非贝齐合用，瑞舒伐他汀钙的平均 Cmax 和平均AUC 分别增加 90%和 120%。此变化具有临床意义。【 药 物 过 量 】无特殊方法治疗，主要以对症和支持疗法为主。血液透析并不能明显地增加瑞舒伐他汀钙的清除率。【 临 床 试 验 】瑞舒伐他汀能降低升高的 LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，升高 HDL-胆固醇水平。它也能降低 ApoB、非 HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高 ApoA-I（见表 1）。本品还能降低 LDL-C/HDL-C、
5、总胆固醇/HDL-C 、非 HDL-C/HDL-C 以及 ApoB/ApoA-I 的比值。表 1 瑞舒伐他汀钙片对原发性高胆固醇血症（IIa 和 IIb 型）患者的量效结果*（相对于基线值改变的平均百分率）剂量 N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I安慰剂 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 05 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 410 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 420 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5. 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .4本品对高胆固醇血症的成年
6、患者有效，不论这些患者是否伴有高甘油三酯血症，也不论患者的种族、性别和年龄，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高胆固醇血症患者中，本品也显示出相应的治疗效果。根据 III 期临床研究数据的汇总，本品在治疗大多数 IIa 和 IIb 型高胆固醇血症患者（LDL-C 的平均基线值约为 4.8mmol/L）以达到欧洲动脉粥样硬化协会（EAS ）指导原则的 目 标 中 有 效 ； 接 受 10mg 治 疗 的 患 者 中 约 80 达 到 EAS 对 LDL-C 的 目 标 （ 3mmol/L） 。在国外一项对杂合子家族性高胆固醇血症的研究中，共 435 例患者接受瑞舒伐他汀2080mg 的治疗。结果
7、显示，在剂量递增至 40mg（治疗 12 周）后，LDL-C 减少53，33的患者达到 EAS 对 LDL-C 的目标（3mmol/l）。同时有开放性、剂量递增的研究观察了 2040mg 的瑞舒伐他汀对 42 例纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗效果。在这整个人群中，LDL-C 平均降低 22%。在有限数量患者的临床研究中，当本品与非诺贝特合用时，对降低甘油三酯有额外的疗效；本品与烟酸合用时，对升高 HDL-C 水平有额外的疗效。鉴于本品对死亡率和发病率影响的研究尚未完成，瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究（METEOR ）中
8、，984 名年龄在 45 至 70 岁、冠心病发病低危（Framingham 10 年发病危险10%）、伴有亚临床动脉粥样硬化（经检测颈动脉内膜- 中层厚度 CIMT 证实）患者随机接受每日一次 40mg 瑞舒伐他汀或安慰剂治疗两年，这些患者的平均 LDL-C 为 4.0 mmol/L（154.5mg/dL）。结果发现：与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可以显著降低 12 个颈动脉节段最大 CIMT 的进展速率（-0.0145mm/年95% 置信区间-0.0196，-0.0093；p0.0001 ）。与基线值相比，瑞舒伐他汀治疗组的变化为-0.0014mm/年-0.12%/年（无统计学差异） ，而安慰剂
9、组则进一步进展，为 +0.0131mm/年1.12%/年(p0.0001)。迄今 CIMT 的降低与心血管事件风险降低之间的直接联系尚未得到证实。在中国进行的进口药品注册临床研究的结果：在中国进行的注册临床研究为随机、双盲、两组平行分组、采用瑞舒伐他汀钙片10mg 进行的为期 12 周的阳性药物对照研究。在第 12 周时，使用瑞舒伐他汀钙片 10mg仍未达到 ATPIII LDL-C 目标的患者，增加瑞舒伐他汀钙的剂量至 20mg 延续治疗 8 周，此阶段为开放性、非对照研究。. 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .5来自各危险分层的 201 例患者接受了瑞舒伐他汀 10mg 12 周的
10、治疗。本研究随机时的基线血 LDL-C 为 19220.2mg/dl。研究结果显示，瑞舒伐他汀 10mg 治疗 12 周后血LDL-C 的降低百分比率为 45.6%；血 TC 和 ApoB 的降低百分比率分别为 33.2%和40.3%；同时，瑞舒伐他汀 10mg 使 HDL-C 和 ApoAI 分别升高 6.6%和 12.5%，使 TG 降低 22.8%。瑞舒伐他汀 10mg 使 78.0%的受试者的 LDL-C 达到美国国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第三次专向调查报告（NCEP ATP III）的靶目标，在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为 56.5%。
11、未达标的患者增加剂量至 20mg 一日一次，共服 8 周，降脂幅度和达标率进一步增加。在起效时间上，瑞舒伐他汀 10mg 在治疗 6 周时已经发挥最大调脂作用，并持续至12 周研究结束。本研究中，与瑞舒伐他汀药物相关的不良事件发生率为 6.6%，与对照药相当；研究者判断无药物相关的严重不良事件。有 1 例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件，研究者判断与药物无关。试验期间无死亡病例报告。研究中未出现 CK 升高超过正常值上限10 倍或肌病的受试者，有 1 例 ALT 升高超过正常值上限 3 倍，无不适主诉，研究结束后随访恢复正常，无其它具临床意义的生命体征、实验室指标或心电图改变。有 13 例患者
12、出现轻度（小于正常值上限 3 倍）的 ALT 升高。其中 5 例基线 ALT 值已轻度升高，但小于正常值上限的 1.5 倍。在使用本品 20mg 的延续治疗中，无严重不良事件。无肌病发生，无具临床意义的肝酶升高或其它实验室指标改变。【 药 理 毒 理 】瑞舒伐他汀钙是人工合成的他汀类药物，是选择性 HMGCoA 还原酶抑制剂。HMGCoA 还原酶抑制剂是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 向甲羟戊酸转化的限速酶，而甲羟戊酸是固醇包括胆固醇的前体。瑞舒伐他汀钙使肝脏合成胆固醇减少，肝脏 LDL-受体代偿性上调，导致循环中 LDL-C 和其他含载脂蛋白 B 的颗粒摄取和代谢增加，最后致血浆 LDL
13、-C、极低密度脂蛋白、胆固醇和 TG 水平下降。 瑞舒伐他汀钙是一种肝细胞选择性、相对亲水性的他汀类药物。瑞舒伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症患者，非家族性高胆固醇患者以及混合高胆固醇患者的血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ApoB 和非高密度脂蛋白胆固醇含量。瑞舒伐他汀钙也能降低甘油三酯含量以及增加高密度脂蛋白胆固醇含量。. 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .6对单一的高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀钙能降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯含量，以及增加高密度脂蛋白胆固醇含量。 瑞舒伐他汀钙对冠心病的发病率和死亡率的影响尚无定论。【药代
14、动力学】1.吸收临床药代动力学研究，成人口服瑞舒伐他汀钙给药后，血浆药物浓度于给药后 3 至5h 达峰值。血浆药物峰浓度(Cmax)和血浆浓度- 时间曲线下面积均随给药剂量成比例增加。瑞舒伐他汀的绝对生物利用度大约为 20%。根据 Cmax 推算，食物可使瑞舒伐他汀的吸收下降 20%，但是，通过 AUC 推算，食物对瑞舒伐他汀的吸收程度无影响。早间或晚间给药未见瑞舒伐他汀的血浆浓度上差别。瑞舒伐他汀给药后对低密度脂蛋白胆固醇明显下降与食物以及每日中给药的时间无关。2.分布瑞舒伐他汀的平均稳态分布容积为 134L。瑞舒伐他汀 88%与血浆蛋白结合，绝大部分为白蛋白，为可逆性结合且不依赖于血浆药物
15、浓度。3.代谢瑞舒伐他汀的代谢不多，约有 10%给药剂量为代谢物。主要代谢物有 N-去甲基瑞舒伐他汀，主要通过细胞色素 P450 2C9 作用形成， 体外试验表明，N-去甲基瑞舒伐他汀对HMG-CoA 还原酶抑制活性近乎瑞舒伐他汀的 1/6 至一半。总的说来，血浆中对 HMG-CoA 还原酶抑制活性 90%归结于瑞舒伐他汀。4.排泄瑞舒伐他汀钙口服给药后，瑞舒伐他汀及其代谢产物主要通过粪便排泄(90%)。瑞舒伐他汀的消除半衰期(t1/2)约为 19h。瑞舒伐他汀静脉内注射给药，约 28%的全身清除率通过肾脏排泄，72% 通过肝脏排泄。【 贮 藏 】 遮光，密封，在阴凉（不超过 20）干燥处保存
16、。【 包 装 】 . 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .7铝塑，12 粒/板。每盒一板。【 有 效 期 】暂 定 24 个 月【 执 行 标 准 】【 批 准 文 号 】 【 生 产 企 业 】企 业 名 称 ： 西 安 葛 蓝 新 通 制 药 有 限 公 司生 产 地 址 ： 西 安 市 高 新 区 锦 业 路 69 号 C 区 12 号邮 政 编 码 ： 710077电 话 号 码 ： 029-68669636传 真 号 码 ： 029-68669636网 址 ： . 瑞舒伐他汀钙胶囊生产申报资料 No.5 .8说明书起草说明本品说明书样稿根据国家食品药品监督管理局根据药品说明书和标签管理规定（局令第24号）及“ 药品说明书规范细则（暂行）” 的要求，在参照瑞舒伐他汀钙片(可定)进口市售品说明书的基础上，结合本品及临床前研究同时申报的片剂临床研究试验结果，对临床前研究申报资料中所写说明书进行了相应修改。具体如下：药品名称、性状、药理毒理、药代动力学、适应症、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年患者用药、药物相互作用、药物过量、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业等内容。参考文献1.瑞舒伐他汀钙片说明书 常州金远药业制造有限公司2. 瑞舒伐他汀钙进口片说明书 IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED
