1、动物药剂的相互作用与配伍应用摘要 在处方设计、制剂生产、饲料添加剂、预混剂的配制及临床治疗中,为了充分发挥药物的作用或提高疗效,减少药物的不良反应,常将两种以上的药物合用,称为药物的配伍使用。研究药物配伍应用及生产配伍变化原因,原理与防止及克服配伍禁忌的方法,达到提高药剂生产质量与临床疗效的目的,是药剂技术的重要内容,本文以实例介绍药物的相互作用与配伍应用及其试验方法。关键词 动物药剂 配伍 相互作用 实例 1. 物相互作用的物理性与化学性变化的应用11 物理性配伍变化是指药物配伍时发生的如析出沉淀、分离、潮解、引湿、液化和吸附等物理性变化,除少数情况外,它一般对药剂的成分和疗效影响较小,但能
2、使药剂失去应有的外观和均匀性,并妨碍调剂与使用:1.1.1 油类与水混合,虽用力振荡可以混合,但静置后分为两层(油水分离)。1.1.2 植物药材的乙醇液加入水溶液则醇溶性成分析出(物理性沉锭)。1.1.3 含保护胶体的胶浆剂混入糖浆或乙醇或强电解质,则胶浆失去粘性(胶体失性)1.1.3 微晶体的醋酸可的松与水溶液共存,会聚结成大晶体(微晶聚合)。1.1.4 将含结晶水的碳酸钠与醋酸铅共研麿,则释出结晶水而变为湿润(药物湿润)。1.1.5 把水合氯醛(熔点 57C)与樟脑(熔点 171-176C)各等份共研时,同形成低熔混合物(熔点-60C)而变化成油状液(液化与共熔) 1。1.1.6 乳酶生与
3、矽炭银配伍应用时,由于矽炭银有吸附及抑菌作用,可使乳酶生中的乳酸杆菌失去活性(物理性吸附)。1.1.7 吸附性较使的固体粉末(如活性炭、白陶 、碳酸钙)与小剂量的生物碱或抗生素等混合时,则药物粉末被吸附,不能在用药部位或体内完全释放而影响有效浓度(吸附影响药效)1。12 化学性配伍变化则有新物质产生并引起药效改变乃至产生毒性反应,常发生有混浊、沉淀、变色、产生气体、燃烧或爆炸等化学现象,由于变质的药物与产生的新成分与原处方药物不同,可引起疗效减弱或失效,若产生有毒物质还可损害动物体,所以它对调剂工艺或治疗效果影响甚大 12:1.2.1 盐酸肾上腺素与盐酸普鲁卡因两种溶液混合能产生变色反应。1.
4、2.2 巴比妥钠与氯化铵混合后析出氨并游离出巴比妥钠。1.2.3 高锰酸钾与药用炭研和易发生燃烧或爆炸。1.2.4 磺胺类药注射液遇酸类药,例如维生素 C 注射液、硫酸黄连素注射、则磺胺药沉淀析出。2药物相互作用的药理性变化的作用 两种或两种以上药物现已互相协同或相互拮抗而影响到药效变化的,属于药理性配伍变化:2.1 药理作用相同或作用方式相似的药物配伍,可产生作用增加的协同作用。其中有作用强度为两者之和的相加作用,和作用强度大于两者之和的增强作用:2.1.1 磺胺类药、诺氟沙星与抗菌增效剂 TMP 或 DVD 合用(按 1:5),抗菌作用增强(由数倍到数十倍),且磺胺类药可由抑菌作用变成杀菌
5、作用 3。2.1.2 氯丙嗪与水合氯醛配伍使用(氯丙嗪作麻醉前给药),可增强水合氯醛的麻醉时间,增强镇痛作用,并可以减少水合氯醛剂量 1/3-1/2。22 协同作用的另一个方面,是药物配伍之后,出现副作用或毒性增强的变化:氯丙嗪与速尿合用,易引起动物血压持续下降的副作用:强心药产、洋地黄毒苷、咖啡因与钙剂合用,因钙离子有兴奋心肌作用而呈现协同强化作用,易致心肌中毒2.3 药理作用相反或作用机理相矛盾的药物互相配伍,则出现药效拮抗而降低疗效的变化:2.3.1 磺胺类药与含有对氨苯甲酸(PAPA)成分的药物(例如普鲁卡因、尿素、神曲、干酵母)合用,抑菌作用被拮抗 34。2.3.2 可增进动物蛋白质
6、合成作用的喹乙醇(抑菌促生长剂)与抗生素(土霉素、杆菌肽锌等)合用,因后者能抑制蛋白质的合成而对抗喹乙醇的促生长作用。2.4 某些药物相互作用,可使毒性增加或产生药物依赖性(成瘾性毒害),即出现“药源性疾病”:2.4.1 可的松类皮激素与四环素抗生素合用,继发真菌性伪膜型肠炎,牛、羊则易引起细菌二重感疾病(药源性疾病)。2.4.2 广谱抗生素(如土霉素、四环素)与抗凝血药同服,因抗生素能抑制胃肠内正常微生物生长,使维生素 K 合成减少,抗凝血药作用增强,容易产生出血倾向。2.5 在特殊情况下,常将有提起拮抗作用的药物按临床治疗的需要,有意识地配伍使用,以矫正组成药的副作用或发挥处方药物的双重作
7、用:将安钠咖与溴化物(溴 化钠)合用制成安溴注射液,可发挥咖啡因和溴离子对大脑皮层兴奋与抑制过程的双向调节作用,用于动物癫痫与马疝痛的治疗。3 体内过程的配伍变化 药物配伍不但在体外,也能在动物体内发生药效的变化,其中有药效之间发生的物理与化学反应,这些都能影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等环节,因而关系到疗效与安全:3.1 影响药物的吸收:能改变胃肠道的 PH 值及药物在消化道内溶解度的药物配伍,可影响药物在消化道内的吸收:3.1.1 盐酸麻黄碱与氢氧化铝同服用于猪和犬、因后者使胃酸液 PH 提高,使得可溶于水的麻黄碱的分子型增加南昌有利吸收,其显效时间提前,平喘作用增强。3.1.2
8、药物和饲料添加剂中的钙、镁、铁等离子,在消化道内能与四环素、土霉素形成络合物,从而减少药物的吸收和在肠内的有效浓度 5。3.2 影响药物在体内的分布:多数药物吸收进入血液循环以后,首先与血浆蛋白以不同比例进行可逆结合,起着贮存药物、调节血药浓度和维持药效的作用,若改变药物与血浆蛋白的结合率,就会影响药物的血中浓度,从而影响其分布、作用强度与持续时间:3.2.1 只有游离的药物分子才有药理活性,能与血浆高度结合的药物分子可首先与血浆蛋白饱和,而结合较差的则被置换,游离于血浆中使浓度升高,产生药理效应。 3.2.2 阿斯匹林、氨基比林、安替匹林、保泰松、羟基保泰松均能置换与白浆蛋白结合的青霉素,使
9、血中青霉素浓度增加,作用加强。3.2.3 大剂量的磺胺类药与青霉素合用(并非混合注射),能降低与血浆蛋白结合的青霉素,增加后者的血中浓度与抗菌作用(但用磺胺类药的正常剂量时两药的疗效都有下降)。3.3 影响药物的代谢:大多数药物在动物体内的代谢(通过氧化、还原、分解和结合等反应)受药物代谢酶(肝药酶、细胞酶系如单胺氧化酶 MAO 以及血浆中的胆碱酯酶等)的作用下,反应生成代谢产物,经肾排出体外。能影响药物代谢过程任何一个环节的配伍用药,特别是对上述酶系有“酶促”或“酶抑”作用者,均可延缓或加速药物的消除速度而影响药效。例如:3.3.1 强的松、氯酶素、四氯化碳、单胺氧化酶抑制剂则是肝药酶活性的
10、抑制剂(酶抑作用),它们与某些药物合用时,药物代谢作用减缓,作用时间延长,毒性增加。药理试验证明,先注射驱虫药四氯化碳引起家兔肝药酶的活性降低后,再静脉注射水合氯醛,家兔的麻醉时间比对照组大大增加。3.3.2 有机磷酸酯类杀虫剂(如敌百虫、敌敌畏)能抑制动物血中胆碱酯酶的活性,引起体内乙酰胆碱递质蓄积发生中毒。若及时使用硫酸阿托品注射,因其能阻断乙酰胆碱与效应器细胞胆碱能受体的结合,可收到对症解毒的效果 6。3.4 影响药物的排泄: 进入动物体内的药物,经过代谢变化生成代谢产物或不经代谢以原形药物主经肾排出体外。能影响肾小管排泌功能的药物,必然会影响从肾排泄之药物的血中光浓度 7。如:3.4.
11、1 青霉素若与羧苯磺胺伍用,因后者能竟争性抑制肾小管上皮细胞的主动转运,减少前者从肾小管的排泌,而使药效延长。3.4.2 巴比妥类(酸性药物)中毒时,内服碳酸氢钠或注射乳酸钠,使尿液的 PH 值上升,前者的排泄量便可增加,并减轻其毒性。3.4.3 庆大霉素与碳酸氢钠合用,由于尿液变碱性,使前者排泄量减少,药效延长,但若反复多次给药,易使前庭神经受到损害,引起药源性听力障碍。3.5 影响药物的活性:3.5.1 胃蛋白酶在 PH 值 1.5-2.5 活性最强,PH 值 5 以上全部失活;淀粉酶在 PH 值 6.8 时作用最强,所以上述酶剂都不宜与碳酸氢钠合用内服;胰酸在 PH 值 8。4 时活性最
12、高故不宜与酸性的胃蛋白酶同服 89。3.5.2 维生素 C 对青霉素 G、氨苄青霉素、头孢茵素、红霉素、土霉素、四环霉、强力霉素、卡那霉素、链霉素、氯霉素、新霉素、林可霉素等多种抗生素有灭活作用,因此不宜混合注射。4 体剂的配伍变化之应用:粉剂、片剂等的配伍变化包括气相、液相和固相的多相体反应:4.1 药剂吸湿影响药物的稳定性:例如水溶性药葡萄糖、氯化钠、硫代硫酸钠、氯化钙、青霉素 G 等可与水蒸气分子产生物理性吸附可结合,可水分子在药物粉末的毛细血管中凝聚,使药物潮解或液化,影响其化学稳定性、可生物稳定性、或剂型的稳定性,故需防湿保存。4.2 药物共熔现象:这对药物可产生不利影响与有利作用两
13、个方面。4.3 药物润湿或液化:许多分子间引力微弱的药物,例如氨基比林、阿斯匹林、非那西汀、咖啡因、樟脑、抗坏血酸等,在互相混合时由于生成低熔点的混合物,在窒温下即呈现润湿或液化。硫酸亚铁、硫酸锰、硫酸锌、硫酸铜等含结晶水的化合物,在混合粉碎时由于共熔现象发生润湿性粘结,影响药物粉啐 10。4.4 促进药物的吸收:氯霉素与尿素(76:24)的共熔物在消化道内比氯霉素易于吸收;2 分子氨基比林(熔点为 108C)与 1 分子巴比妥(熔点为 190C)的共熔物(熔点为 97)比两药单服的退热镇痛药效好。4.5 用于药物的超级粉碎:灰黄霉素与氯仿共熔物经过减压加热除去熔媒分子后可得到 1-2 微米的
14、微细粒子,这种超级粉碎法已在制剂中应用。4.6 巧避共熔于调剂:用阿斯匹林(226。8 克)、非那西汀(16.20 克)、咖啡因(34.4克)制备复方阿斯匹林(APC)片时,三药混合会发生共熔现象,若采取分别制粒然后压片则可以克服。5溶液剂与注射剂型的配伍变化之应用:5.1 调剂发生的化学性配伍变化规律:非离子型药物(如葡萄糖)水溶液加酸、加碱改变其 PH 值则发生变色及悬浮物;钙、镁离子能与硫酸盐、碳酸盐、磺酸盐、磷酸盐等溶液反应生成沉淀;阳离子型的有机化合物例如生物碱的强酸性盐(如梳酸阿托品水溶液),另入碱类使 PH 值升高后有机碱游离沉淀;阴离子型有机化合物如磺胺类药、青霉素的钠盐水溶液
15、与 PH 值低的弱酸溶液配伍则发生沉淀;两种相反电荷的药物(如新洁尔灭与钠肥皂)合用在溶液中则发生沉淀而失效。5.2 注射剂与附加剂产生的变化:例如盐酸氯丙嗪注射液中的维生素 C(加入抗氧化剂)易氧化变色;维生素 B1 注射中的亚硫酸钠(抗氧化剂)可使 B1 开环失效。5.3 注射剂或输液中的主药与金属盐产生变色反应:例如四环素可与 Fe+生成红色、与Mg2+生成绿色、与 Al3+生成黄色的络合物。5.4 注射液加入输液中引起的不易见性配伍变化:例如在复方氯化钠输液中加入四环素,输液中的钙离子在中性条件下与四环素形成络合物而发生沉淀,但此络合物在酸性条件下有一定的溶解性,是一种不易见的配伍变化
16、;将强碱性的磺胺类注射液与青霉素 G 混合使用,青霉素 G 分解为青霉酸而失去抗菌活性。5.5 维生素的配伍变化:维生素 B1 与 B12 配伍,B12 易被破坏;维生素 A、D、E 与Ca2+、Mg2+等金属离子接触活性降低。5.6 中草药成分之间的配伍变化:例如用黄芩、黄柏、黄连提取制备三黄注射液或口服液时,黄连、黄柏中的小蘖碱与黄芩中的黄芩甙发生沉淀反应(它在调剂过程中被滤除而使清热抗菌效力下降)。6抗生素与合成抗菌药的配伍变化与应用6.1 杀菌作用抗生素之间(如青霉素 G 与链霉素)合用抗菌协同:抑制性抗菌剂(如土霉素、氯霉素、磺胺类)能减弱杀菌抗生素的作用;抑菌抗生素之间合用无抗协同
17、作用。6.2 青霉素 G、链霉素、红霉素、杆菌素的配伍:链霉素能增强青霉素 G 对革兰氏阳性菌的抗菌作用;金银花可提高青霉素对耐药金葡萄的抗菌作用;青霉素 G 与杆菌肽锌合用有协同抗菌作用;红霉素常用量为抑制作用,能减弱青霉素的杀菌效力;青霉素与磺胺类药(为抑菌性抗菌剂)合用(不是指混合注射),前者单用疗效 90%,后者单用疗效 87%,两者合用疗效下降到 75%;青霉素水溶液与酸、碱、醇、维生素 C 接触易发生水解而失效;青霉素 C 与土霉素、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素 E、维生素 C 注射液、阿托品注射液混合注射抗菌作用减效 1112。6.3 头孢菌素(先锋霉素)类、庆大霉素、卡那霉素的
18、配伍:头孢菌素类与氨苄青霉素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素等合用有不同程度的协同抗菌与治疗抗感染作用;卡那霉素与链霉素合用能加重对耳内听神经的致聋毒性;卡那霉素与肌松药(琥珀胆碱)合用能加重神经肌肉的麻痹和呼吸抑制 13。6.4 氟喹诺酮类及喹乙醇的配伍:金属离子 Ca2+、Fe2+、Mg2+能降低诺氟沙星、恩诺沙星、环丙沙星等的抗菌活性;喹乙醇与抗菌中草药(如黄连、蒲公英)合用能互相协同或增强抗菌作用。6.5 磺胺类及其它抗菌剂的配伍:抗菌增效剂(TMP、DVD)能使磺胺类药抗菌作用增效;TMP与蒲公英合用(制成注射液)有协同、增效抗菌作用 14。7不合理配伍变化的处理原则和方法:7.1 调剂
19、的配伍与配伍困难的处理 :7.1.1 更换处方中的有关成分(包括主药与赋开形剂);7.1.2 溶液剂可改变溶媒或添加助溶剂;增溶剂,抗氧剂,粉剂添加吸湿剂,抗粘结剂等;7.1.3 改变调配顺序;7.1.4 调整溶液的 PH 值;7.1.5 改变剂型;7.1.6 改进包装或贮存条件;7.2 治疗处方或临床用药中配伍变化的处理:7.2.1 磺胺胍+矽炭银+乳酶生/治疗猪消化不良与下痢/乳酶生的药效被拮抗/处理:可分别间隔投药。7.2.2 卡那霉素+氨茶碱注射液混合肌肉注射/治疗马支气管炎与咳、喘症/硫酸卡那霉素的酸性液与氨茶碱的碱性液混合后发生复分解反应,出现浑浊、减效/处理:分开部位注射。7.2
20、.3 用氨基比林注射液溶解稀释硫酸链霉素/治疗猪丹毒/溶解不完全,出现粘性物质,影响注射与疗效/处理:链霉素可改换为青霉素 G 钾或钠。7.2.4 用磺胺嘧啶钠注射液溶解、稀释青霉素钾(或钠)/肌肉注射治猪细菌性热性病/青霉素被碱性破坏失效/处理:因有化学性配伍,不宜混合注射,只选用其中一种药物注射即可 15。7.2.5 链霉素与磺胺嘧啶钠注射液添加入 5%葡萄糖注射液中静脉注射/治牛支气管肺炎/链霉素碱游离、磺胺嘧啶沉淀析出,影响注射操作和疗效/处理:磺胺嘧啶钠添加入葡萄糖注射液中静脉注射,链霉素另作肌肉注射。7.2.6 喹乙醇+土霉素作饲料添加预混剂/作仔猪抗菌促长用/有药理性配伍禁忌/处
21、理:只用其中一种便可。喹乙醇亦不宜与北里霉素、维吉尼素等抗生素合用作饲料添加预混剂。7.2.7 青霉素 G 钾+氢化可的松注射液,混合后作穴位注射/治疗牛急性眼结膜炎、角膜炎/青霉素被可的松注射液中的稀醇破坏而失效/处理:要分开两点进行注射,不宜混合使用。7.2.8 青霉素钾或钠+氯霉素注射液+氨基比林注射液混合肌肉注射/治疗猪细菌性热性病/氯霉素为抑菌性抗生素,并能促进细菌胞壁(粘肽)的合成,干扰青霉素抑制细菌胞壁的合成的作用/处理:从处方中除去氯霉素。 参考文献1谢 麟,长 青兽用药剂术手册M广西科技出版社1999.24-392高清芳现代临床药学M.北京人民卫生出版社1997.12-203
22、胡双明临床用药的几个问题佛山兽医专科学校学报1999,(1):40-414奚念朱药剂学M北京人民卫生出版社1997.24-295温承明许占平常用家禽药物知识M北京人民出版社1995,-18-216王明俊李公吉 畜禽用药指南M农业出版社1991,-442-4477刘明平常用兽药科学使用指南M中国致公出版社2000,-4-68 谢 麟论动物药剂的相互作用四川畜牧兽医2000,27(10):-36-379胡功政家畜用药指南M中国农业出版社2000,-30-3410剂崇悌周士琨因体药剂的稳定性M北京人民卫生出版社1984,-34-3911谷钧相李作员抗菌药物的合理应用中国兽药杂志1993,27(3):-52-5412孙明祥许英雷抗菌药物与甲氧苄啶联合抗菌作用的测定中国兽药杂志2001,35(4):-25-3613陈 科胡丽华药物的矛盾反应中级医刊1990,25(1):-46-4814李宝生裴忠强正确使用兽药山东家禽2001,21(5):-24-2615邓束丰兽药规范M农业出版社1979,-20-27