欧盟更新激素替代疗法第三版核心药品特性概要.doc

1、药物警戒快讯2010 年 6 月 7 日第 7 期（总第 84期）内容提要美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险美国修订说明书警示丙硫氧嘧啶的肝损害风险美国 发 布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴复方制 剂 的 药 品安全性信息加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险欧盟更新激素替代疗法第三版核心药品特性概要欧盟撤销丁苯羟酸的销售许可国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 评 价 中 心 2 http:/ 1 美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险2010 年 3 月 19 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他

2、“他汀类” 药 品相比，使用最高批准剂量 80mg 的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。辛伐他汀是降胆固醇药，以单独成份的通用名及商品名 Zocor销售，也有与依折麦布的复方制剂 Torin 以及与烟酸的复方制剂Simcor 销售。肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的 风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。 导致横纹肌溶解症的已知风险因素包括高龄（65 岁）、甲

3、状腺功能减退以及肾功能不全。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“ 他汀类” 药 品的说明书中。此通告的发布是基于 FDA 正在评估的临床数据 -“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。FDA 也正在对来自其他临床试验、 观察性研究、不良事件报告和处方药使用的数据进行审查，以便更好地了解高剂量辛伐他汀与肌肉损害之间的关联性。SEARCH试验评估了 6031 名服用 80mg 辛伐他汀患者与 6033 名服用 20mg 辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步结果显示，与 20mg 辛伐他汀组相比，80mg 辛伐他汀组出现肌病的患者更多（ 52 例0.9% vs. 1 例0.02

4、%）。FDA 对原始数据的 进一步分析显 示，80mg 辛伐他汀组患者中有 11 例（0.02%）发生了横纹肌溶解症，而 20mg 组未出现横纹肌 2 溶解症病例。FDA 将在完成评估后更新此风险 信息。FDA 曾就辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病 发生风险的安全性问题发出过多次警告。2008 年，FDA 警告当辛伐他汀剂量超过20mg 时，与胺碘酮联用发生横纹肌溶解的风险 升高。2010 年 3 月，FDA 批准对 辛伐他汀的说明书进行修订，警告 华裔患者不要联合使用 80mg 的辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸 产品，并对联合使用40mg 或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也 应慎重。因为正在

5、进行的“心脏保护研究 2”（HPS2）的中期结果显示，华裔患者联合使用 40mg辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸产品（1g/天），肌病的发生率（0.43%）比非 华裔患者肌病的发生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病风险，FDA 还要求生产企业修改辛伐他汀 说明书， 强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处方日剂量超过 40mg 的辛伐他汀。辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV 蛋白酶抑制 剂、奈法 唑酮联合使用；与吉非贝齐、 环孢素、达那唑联合用药，辛伐他的剂量不应超过10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过

6、20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂 量不应超过 40mg。尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告， 2010 年 FDA 的一 项对处方药品使用数据的回 顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍会被处方高剂量的辛伐他汀。FDA 建议医疗专业人员在给患者使用辛伐他汀之前， 应了解患者的既往病史和用药情况，并与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。建议患者不要自行停药，如果出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以 3 及无法解释的虚弱等症状，应咨询医疗专业人员。（美国 FDA 网站）编者提示：检索 SFDA 网站相关数据库 ，辛伐他汀共涉及国内生产企业几十家，涉及进

7、口企业 4 家。辛伐他汀致肌损害相关信息参见药物警戒快讯2008 年第 9 期。美国修订说明书警示丙硫氧嘧啶的肝损害风险2010 年 4 月 21 日，美国食品药品管理局（FDA）在甲亢治疗药物丙硫氧嘧啶的药品说明书中添加黑框警告，纳入了有关严重肝损伤和急性肝功能衰竭的报告信息，其中包括成人和儿童患者使用该药品导致死亡的病例。这一新增警告还声明，对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物。另外，已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，因此丙硫氧嘧啶可能成为妊娠早期或妊娠前患者的治疗选择。丙硫氧嘧啶可以有效地降低甲状腺

8、激素水平并减少甲亢的症状。FDA 已发现 34 例与丙硫氧嘧啶相关的严重肝 损伤报告，包括 23 名成年患者和 11 名儿科患者。在 23 例成年患者报告中，有 13 例死亡和 5 例肝移植病例；在 11 例儿科患者报告中，有 2 例死亡，7 例需要接受肝脏移植， 1 例在患者列入移植名单时死亡。FDA 共收到 5 例和甲巯咪唑相关的严重肝损伤报告，均涉及成年患者，并有 3 例死亡。根据这些发现以及对医学文献的回顾，FDA 得出的结论是， 对于成年 4 患者和儿科患者来说，丙硫氧嘧啶引起临床严重肝损伤甚至致命的风险比甲巯咪唑更高。FDA 的审查结果发现，产前使用甲巯咪唑而 发生先天畸形的病例共

9、有 29 例，大约是使用丙硫氧嘧啶（9 例）的 3 倍。目前，已明确使用甲巯咪唑而导致先天畸形主要为颅面畸形（占 90%），且 这些出生缺陷与妊娠期间前 3 个月使用了甲巯咪唑有关。但和丙硫氧嘧啶相关的情况尚不清楚。黑框警告中的建议和用药指南中的要求是以 FDA 对丙硫氧嘧啶的上市后报告审查结果以及与美国甲状腺协会、美国儿童健康和人类发展研究所和小儿科内分泌临床小组的会议讨论结果为依据的。FDA 要求向每一位收到丙硫氧嘧啶处方的患者提供用 药指南，以帮助患者了解该药品已知的收益和潜在风险，这也是风险评估和降低计划（REMS）的一部分。医 护人员应注意 药品标签中这一新增安全信息，并遵循上述建议

10、。患者在每次接到处方时应仔细阅读用药指南，了解该药品的风险和收益。（美国 FDA 网站）编者提示：检索 SFDA 网站相关数据库 ，丙硫氧嘧啶共涉及国内生产企业几十家，涉及进口企业 3 家。丙硫氧嘧啶肝损伤风险相关信息参见药物警戒快讯2009 年第 9 期。美国发布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴复方制剂的药品安全性信息帕金森病治疗药物 Stalevo 为恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴 组 5 成的复方制剂。近日，美国食品药品监督管理局（FDA ）通过对 Stalevo的一项名为 STRIDE-PD 的临床试验数据进 行评估，该试验将使用Stalevo 与使用卡比多巴/左旋多巴（商品名为 Sinem

11、et）这两组患者的临床效果进行了比较，数据显示，与使用卡比多巴/左旋多巴的患者相比，更多使用 Stalevo 的患者罹患前列腺癌，提示使用 Stalevo 的患者可能会面临较高的前列腺癌风险。STRIDE-PD 研究是对 Stalevo 用于治疗帕金森病进行评估的首项长期临床试验。此次研究共纳入 745 名帕金森病患者，其中有 541名完成治疗。在完成治疗的患者中，分别有 265 名患者接受了 Stalevo治疗和 276 名接受了卡比多巴/左旋多巴联合治 疗。治疗时间为 2.6-4年，平均治疗时间为 2.7 年，受试者的平均年龄约为 60 岁，白种人（95.2%）和男性（62.7%）占大多数

12、。在研究中接受随机治疗的男性患者共计 467 名。与卡比多巴/左旋多巴治疗组相比，Stalevo 治疗组患者的前列腺癌 发病率较高。具体而言，在 Stalevo 治疗组 的 245 名男性患者中出 现了 9 例前列腺癌（3.7%，95%可信区间：1.69%-6.86%），而卡比多巴/左旋多巴治疗组的 222 例男性患者中仅有 2 例（0.9%）。接受 Stalevo 治疗的患者前列腺癌发病率为 14 例/1000 患者年，而接受卡比多巴/ 左旋多巴治疗的发病率为 3.2 例/1000 患者年。Stalevo 治疗组患者在诊断为前列腺癌之前的治疗持续时间为 148-949 天（平均 664 天）

13、。以往对 Stalevo 用于帕金森症患者的短期临 床试验的评价并未发现该药物具有较高的前列腺癌风险。FDA 表示目前还尚未得出Stalevo 能够 增加前列腺癌风险的结论,正在探索新的方法以更好地 评价 Stalevo 的 风险。FDA 表示会及时通告该药的安全性信息。同 时提醒患者，未 经 6 医师允许，勿擅自停止使用 Sralevo 治疗；提醒医生，对处于易患前列腺癌年龄段的男性患者,应根据前列腺癌筛查指南的要求密切观察患者的病情发展。（美国 FDA 网站）编者提示：检索 SFDA 网站相关数据库 ，我国尚无企业生产复合多巴制剂，3 个企业的卡比多巴/左旋多巴在我国进口。加拿大修订说明书

14、警示莫西沙星严重肝损伤风险2010 年 3 月 22 日，加拿大卫生部向医护人员和公众发布有关修改处方类抗菌药莫西沙星（moxifloxacin ，商品名：Avelox）药品说明书的通知。更新的药品说明书中增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险这一重要安全信息。莫西沙星属于喹诺酮类抗菌药，用于治疗各种细菌引起的感染，包括呼吸道感染。其剂型包括口服片剂和注射液。加拿大卫生部对该药物的安全性进行了评价，结果表明莫西沙星可能导致罕见但可致命的肝损伤风险，包括肝衰竭。肝损伤的症状包括腹痛、食欲丧失、皮肤和眼睛发黄、严重瘙痒、深色尿（dark urine）、浅色 粪便（pale-coloured sto

15、ols）。出现上述症状的患者应当立即停药并与医护人员联系。这一信息已经添加在“警告和注意事项” 部分，以及莫西沙星 产品专论中的“消 费者信息 ”中。建 议患者阅读加拿大产品专论中的“消费者信息”部分，熟悉这一抗生素的安全信息。 对于莫西沙星的使用如有任何问题或疑虑请咨询药师或医生。 7 （加拿大卫生部网站）编者提示：检索 SFDA 网站相关数据库 ，莫西沙星为拜耳公司在我国进口。欧盟更新激素替代疗法第三版核心药品特性概要自 2001 年开始，激素替代疗法（雌激素单用或雌激素与孕激素联用，HRT）药 品的核心药品特性概要被定期更新。欧盟于近期发布第三版核心药品特性概要的修订信息。最新修订的证据

16、主要来自于女性健康倡导（WHI）试验（发现更多心脏病、中 风、静脉血栓栓塞和乳腺癌病例）和百万女性研究（MWS）（新发现了卵巢癌病例和更多乳腺癌病例），还包括冠心病和乳腺癌的重要荟萃分析，以及有关中风、子宫内膜和卵巢癌的新的观测资料。第三版药品特性概要的修订内容包括：添加了易栓症（thrombophilic disorders）这一新增禁忌症；添加或修改了关于早绝经、雌激素单一疗法导致子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、静脉血栓栓塞和冠心病的风险警告；修改了关于乳腺癌、子宫内膜癌、静脉血栓栓塞和中风这些不良反应的用语。第三版药品特性概要更加明确地认为，对于大多数60岁以上的女性来说接受HRT的风险可能

17、大于收益，早绝经期间服用HRT的风险低一些。此外，它还包含更加明确的证据证明，子宫切除的女性采用雌激素单一替代疗法要比雌激素与孕激素联合疗法的风险更低。以下是已经确定的特殊风险：乳腺癌：鉴 于在近期的多项研究（包括 WHI）中风险发生率很低 8 或为零，还不确定单用雌激素治疗会增加乳腺癌的风险。从 WHI 试验得出的新证据显示，和雌激素与孕激素联合治疗的患者相比，接受雌激素单一治疗的患者出现乳腺癌的风险并没有增加。子宫内膜癌：在 MWS 研究中，在随后采用联合治疗或继续接受 HRT 治疗的患者中没有发现该风险。卵巢癌：在雌激素与孕激素联合替代疗法中风险可能略有增加。MWS 中显 示出不管采用单

18、一或联合疗法，病例都会有所增加。冠心病：接受雌激素与孕激素联合治疗的患者可能出现中风的风险更高，并会随着年龄的增加而增大。从 WHI 试验得出的新证据显示，和雌激素与孕激素联合治疗的患者相比，接受雌激素单一治疗的患者出现冠心病的风险并没有增加。中风：WHI 试验资料显示，雌激素单用和联用的 HRT 治疗患者出现中风的风险都同样会增加，这取决于治疗的时间长短。静脉血栓栓塞：已 经确定必须增加血栓性疾病（如 C 蛋白、S 蛋白或抗凝血酶缺乏症）这一禁忌症。从 WHI 试验得出的新证据显示，和雌激素与孕激素联合治疗相比，雌激素单一治疗出现静脉血栓栓塞的风险更低。（EMA网站）欧盟撤销丁苯羟酸的销售许

19、可2010 年 4 月 22 日，欧洲药品管理局（EMA） 发布信息称，其人用药品委员会已对丁苯羟酸的风险/效益进行了 评估，并建议撤销含丁苯羟酸药品的销售许可。 9 丁苯羟酸是一个非甾体抗炎药，自 20 世纪 70 年代在欧盟成员国上市，经 皮肤或直肠给药，用于湿疹、皮炎、痔疮和肛裂的治疗。人们对丁苯羟酸引起接触性变态反应的了解已有一段时间，该不良反应导致一些欧盟国家对该药品的使用采取了限制措施。最近的一次评估是由德国药品管理局完成的，根据评估结果，德国决定将丁苯羟酸撤出市场，并将此 结果通知了欧盟人用药品委员会。委员会在欧盟范围内对该产品进行了评估，包括德国评估的数据、其他欧盟国家制药企业

20、提供的数据，以及企业对欧盟有关丁苯羟酸提出的一系列问题的回应。评估发现，丁苯羟酸的一些严重接触性变态反应的风险较高，这些风险在以前常用丁苯羟酸治疗疾病（如湿疹等）的患者中更高；丁苯羟酸的过敏反应与疾病本身相似，可能导致误诊或治疗延误；因难以区分治疗失败和不良反应，可能造成不良反应的低报。此外，支持丁苯羟酸有效性数据也非常有限，大多数研究数据都来自丁苯羟酸 20世纪 70-80 年代的产品研发时期，标准较低；委 员会对近期的药品对照研究也进行了审查，发现丁苯羟酸未显示出有效性。因此，委员会得出结论：基于现有的数据，丁苯羟酸的效益未大于风险，建议在欧盟范围内撤市。EMA人用药品委员会的意见已经被提交至欧盟委员会，以供其做出行政决议。（EMA网站）编者提示：检索SFDA网站相关数据库，丁苯羟酸仅有乳膏剂，共有3家企业获准生产，分别是海南三叶制药厂有限公司、广州远东制药有限公司、湖南迪诺制药有限公司。未检索到进口批准文号。