第四章 循环系统用药.doc

1、授课章节 第四章 循环系统用药 Circulatory system agents第一节 -受体阻滞剂 -adrenergic block agents 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.-受体阻滞剂的分类，普奈洛尔的结构、命名、理化性质、合成 2.二氢吡啶类钙通道阻滞剂的基本结构，硝苯地平的结构、命名、理化性质 要求熟悉：-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的临床应用 要求了解：-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的最新进展 重点难点 重 点：-受体阻滞剂和钙

2、通道阻滞剂的作用机制，代表药物的结构、命名、性质、合成 难 点：-受体阻滞剂的不同类型的作用特点 知识点：离子通道在新药研究开发中的地位，软药 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合 PPT教学提纲 循环系统用药介绍(10min)心血管活动的调节 作用靶点 特点 按药效分类 按作用机制分类 按药效和作用机制分类 第一节 -受体阻滞剂 器官可同时存在不同 -受体亚型 -受体阻滞剂分类 一、非选择性 -受体阻滞剂(15min)发现过程 结构改造得超短效药物 结构改造得长效药物（降压药） 非选择性 受体阻滞剂的缺点 二、选择性 1 受体阻滞剂(10min)三、非典型?受体阻滞剂(10min)

3、拉贝洛尔结构特点 拉贝洛尔光活体与药理作用 四、-受体阻滞剂的构效关系(5min)五、盐酸普萘洛尔? Propranolol Hydrochloride(10min)理化性质 体内代谢 合成方法（结构剖析） 合成路线 钙通道阻滞剂 什么是离子通道？(10min)离子通道（Ion Channel)的生物学特性 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 钙离子与钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂类药物的分类 一、硝苯地平? nifedipine(15min)化学名 理化性质 体内代谢 合成 结构修饰 二氢吡啶类药物立体结构 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 二氢吡啶类药物的研究方向 进展：(5min)激活开放

4、钙通道的二氢吡啶类化合物 光学异构体的作用不同 二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride(10min)结构特点 化学命名 小结(5min)思考题 1.根据对受体选择性不同，肾上腺素能拮抗剂分为那几类？ 2. -受体阻滞剂的分类如何，各有何作用特点？ 3.写出化学名为 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐的 受体阻断剂药物名称及其化学结构式。 4.指出芳氧丙醇胺类 受体阻断剂的结构特点？ 讲授内容 注释 第一节? -受体阻滞剂 -adrenergic block agents本类药物可竞争性地与 受体结合而产生拮抗神经递质或 激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作

5、用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。 受体可分为 1 和 2 两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的 受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。 受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对 1、2 受体无选择性，在同一剂量时对 1 和2 受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为 受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断 2 受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、1 受体

6、阻断剂：该类药对心脏的 1 受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、2 受体阻断剂：能选择性地阻断支气管或平滑肌的 2 受体，对心脏 1 受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。 受体阻断剂绝大多数都具有 受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。 受体阻断剂的发展概述 受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个 受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，

7、7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因 DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。 在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的 受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环 4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对 受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常

8、。 拉贝洛尔不仅阻断 受体，同时阻断 a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。 在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类 受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的 C1位上，并且在萘环与 -碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其 受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对 1 受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类 受体阻断药见表-1。 表-1 临床常见的芳氧丙醇类 受体阻断药 名称 R R 拟交感活性 心脏选择性 普萘洛尔 propranolol -CH(CH3)2 - -噻吗洛尔*timolol-CH(CH3)2 - -纳多

9、洛尔*nadolol-C(CH3)3 - -左布诺洛尔 Levobunolol-C(CH3)3 - -吲哚洛尔 Pindolol-CH(CH3)2 + -氧烯洛尔 Oxprenalol -C(CH3)3 + 美替洛尔 Metipranolol-C(CH3)3 - -喷布洛尔 Penbutolol-C(CH3)3 + -美托洛尔 Metoprolol -CH(CH3)2 - +阿替洛尔 Atenolol -CH(CH3)2 - +比索洛尔 Bisoprolol -CH(CH3)2 - +醋丁洛尔 Acebutolol -CH(CH3)2 + +艾司洛尔 Esmolol -CH(CH3)2 倍他洛

10、尔 betaxolol -CH(CH3)2 - +该类药物中作用最强的 受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的 8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的 1 受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的 1 受体阻断剂之一，为强效、长效 1 受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的 4倍，美托洛尔的 510倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。 受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱

11、发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效 受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔（esmolol，7-44），由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅 8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。 为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的 受体阻断剂，主要有纳多洛尔（nadolol，7-45）、塞利洛尔（celiprolol，7-46）、塞他洛尔（cetamolol，7-47）等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因

12、水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔（bopindolol，7-48）是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药 12次便可有效地降低血压。 （二）构效关系 1、 受体阻断剂的基本结构要求与 受体激动剂异丙肾上腺素相似，因二者作用于同一受体，显然苯乙醇胺类 受体阻断剂的芳环与氨基间的原子数与异丙肾上腺素完全一致。芳氧丙醇胺类 受体阻断剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表明，在芳氧丙醇胺类的最低能量构象中，芳环、羟基和胺基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，亦符合与 受体结合的空间要求。 2、 受体阻断剂对芳环部分的要求并不严格，可以

13、是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对 受体阻断活性的关系较复杂，一般认为环上 2，6-或 2，3，6-取代的化合物活性最低，可能是其取代基的立体位阻影响侧链的自由旋转，难以形成符合 受体所需的构象。邻位单取代的化合物仍具有较好的 受体阻断活性。芳环和环上取代基的位置对 受体阻断作用的选择性存在一定关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环部分为萘或结构类似于萘的邻位取代化合物，如普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、氧烯洛尔等对于 1、2 受体的选择性较低，为非特异性 受体阻断剂。苯环对位取代的化合物通常对 1 受体具有良好的选择性，如阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等。此外芳环及环上取代基的不

14、同常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔；反之，主要经肾脏代谢。因此在临床应用时，需要考虑患者的耐受性。 3、 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与 激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。例如，在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为 R构型，具有较强的 受体阻断作用，而其 S对映体的活性则大为下降，直至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变，其 S体在立体结构上相当于苯乙醇胺类的 R构型体（7-50，7-51），所以具 S构型的芳氧丙醇胺类阻断药的作用大于其对映体，如左旋的 S构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过

15、速的强度为其对映体的 100倍以上。 4、侧链胺基上取代基对 阻断活性的影响大体上与 激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太小或 N，N-双取代常使活性下降。 盐酸普萘洛尔（propanolol hydrochloride） 化学名 1-异丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162165。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。 本品口服吸收率大于 90%，主要在肝脏代谢，生成 a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出

16、。本品的侧链经氧化生成 2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。 本品为外消旋混合物，其左旋体的 受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。 第二节 钙通道阻滞剂 Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内 Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，

17、减轻心脏负担。因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。 Ca2+通道有多种亚型，其中 L型最为重要，是细胞兴奋时 Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为 1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对 L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。 1，4-二氢吡啶类 1，4 二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。 临床上使

18、用的 1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。 二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式 9-36表示，构效关系研究表明： 1）1，4-二氢吡啶环是必要的，N1 上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。 2）苯环上邻位或间位取代，活性较大；对位取代或无取代

19、，活性降低。 3）C3、C5 位上的羧酸酯取代优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。例如，当以-NO2 取代依拉地平的 3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。 4）C3、C5 位上的羧酸酯不同时，C4 将成为手性碳，具有立体选择性。 5）C2、C6 位上的取代基大多为甲基，将甲基用较大基团取代，可提高活性。如氨氯地平 C2甲基用较大基团取代，活性较强。 硝苯地平(nifedipine)化学名为 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶 3，5-二羧酸二甲酯。 本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味；mp 172174。极易溶于丙酮

20、、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。 硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应，其中光催化氧化反应除芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。 1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素 P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加，这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的 CYP450。 硝苯地平为选择性钙拮抗剂，临床用于防治冠心病心绞痛；还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效；对顽固性 CHF亦有良好疗效。 硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回

21、流即可得到。 此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。 氨氯地平苯环上的硝基被氯取代，母核 2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用，也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，两者作用相同，但前者不良反应轻。 苯噻氮卓类 苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用，还具有一定的降压作用。 盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)化学名为 (2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-2-(

22、二甲氨基)乙基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，熔点 210215(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3(甲醇)。 地尔硫卓分子含两个手性碳 C2和 C3，有四个异构体。其中，2S-cis 异构体的活性最强，此时 C3也为 S构型，即 2S，3S-cis；2R-cis 异构体的活性较弱，2 个 trans异构体几乎无作用。临床用其右旋 2S，3S-cis 型异构体。 地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和 O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地

23、尔硫卓也有血管扩张作用。 地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂，可扩张冠状动脉及外周血管，使冠脉流量增加血压下降，可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量，解除冠脉痉挛。临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。 (三) 芳烷基胺类 芳烷基胺类药物有维拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此类药物大都具有手性中心，其光学异构体的活性大多不同，维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋体活性大于右旋体。 盐酸维拉帕米(verapam

24、il hydrochloride)化学名为 5-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。曾用名异搏定、戊脉定。 本品为白色结晶性粉末，无臭，mp 141145。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯，难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物，淡黄色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。 含有一个手性中心，S(-)型异构体活性强，药用外消旋体。 维拉帕米 S(-)体的代谢较 R(+)体快，首过效应大，生物利用度低。本品的代谢反应有 N-去烷基化和 O-去甲基化，前者无立体选择性，后者存在高度的底物立体选择性，即 S(-)体较

25、R(+)体更易发生 O-去甲基化。主要代谢物 N-去甲维拉帕米有活性，为母体的 20%，并能到达甚至超过母体的稳定血药浓度。 维拉帕米主要阻滞心脏 Ca2+通道，对血管 Ca2+通道也有阻滞作用。可用于抗心率失常和抗心绞痛。 (四)二苯基哌嗪类和普尼拉明类 此两类均属于非选择性钙拮抗剂。除阻断钙离子内流作用外，还具有防治其它心血管疾病的功能。 二苯基哌嗪类有桂利嗪(cinnarizine，9-43)、氟桂利嗪(flunarizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于脑细胞和脑血管，也用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，还能增加脑血流量，

26、减轻脑血管痉挛脑水肿。 普尼拉明类有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。 普尼拉明能阻止胞膜 Ca2+通道和 Na+通道，还具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神经作用。对心脏作用明显高于血管平滑肌，抑制窦房结及房室结功能，负性肌力作用较弱，用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化。 .授课章节 第四章 循环系统用药 Circulatory system agents第三节 钠，钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blockers第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素

27、II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.盐酸普鲁卡因胺、美心律、盐酸胺碘酮、普罗帕酮的结构及应用； 2. 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素 II受体拮抗剂的降压机制 3.卡托普利、依那普利的结构、化学名、性质及应用； 要求熟悉： 1抗心率失常药的作用机理及药效关系 2.抗高血压药的作用原理，抗高血压药的分类及发展

28、； 要求了解： 1.抗心率失常药的分类及发展 2.钾通道的进展 重点难点 重 点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素 II受体拮抗剂 难 点：血管紧张素 II受体拮抗剂的结构 知识点：高血压的形成机制和高血压药的作用靶点 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合 PPT教学提纲 第三节 钠、钾通道阻滞剂 一、钠通道阻滞剂 钠通道在心血管系统的作用(3min)钠通道阻滞剂分类(2min)（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate(10min)结构特点 理化性质 体内代谢 临床应用 （二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride(10min)（三）盐酸普罗帕酮

29、Propafenone Hydrochloride(5min)二、钾通道阻滞剂 心肌细胞膜上钾通道作用(2min)钾通道阻滞剂的作用(3min)（一）盐酸胺碘酮(10min)理化性质 吸收与代谢特点 临床用途及主要副作用 三、抗心率失常药的分类(3min)vaughan williams 对抗心律失常药的分类 I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：b-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 小结：(2min)第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素 II受体拮抗剂 抗高血压药物的作用部位和机理(5min)血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素 II (Ang)的生

30、理作用(5min)一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现(10min)有抑酶活性的多肽类似物中 C末端的二肽结构特点 受羧肽酶抑制剂研究启发 合成琥珀酰脯氨酸 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 底/产物与 ACE假想的结合方式 进一步结构改造-巯基的引入 卡托普利 Captopril(15min)结构及化学名 与 ACE相互作用 理化性质 化学稳定性 体内代谢 临床用途及不良反应 合成 同类药物依那普利 Enalapril同类药物福辛普利 Fosinpril二、血管紧张素 II受体拮抗剂 氯沙坦 Losartan(10min)发现 洛沙坦结构特征 化学名 代谢及作用特点 其它 Ang受体拮抗剂：（

31、非联苯四唑类）(2min)小结(3min)思考题 1奎尼丁和奎宁有何异同？ 2.例举几个具有局麻作用的抗心律失常药。 3.卡托普利和氯沙坦的作用机制分别是什么？ 4.写出卡托普利的合成路线 5.钾通道阻滞剂和钾通道开放剂的作用分别是什么，举例说明。 讲授内容 第三节 钠，钾通道阻滞剂 心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类：I 类为钠通道阻滞剂；类为 -受体阻断剂；III 类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物；类为钙拮抗剂。其中，I、III、均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药。 一、钠

32、通道阻滞剂 钠通道阻滞剂可分为 IA、IB、IC 三类。 IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的 IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。 IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量，缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。这三种药物既是抗

33、心律失常药，也是局麻药，因为这两类药物均为钠通道阻滞剂，但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。 奎尼丁(quinidine)化学名为 (9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。 奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸

34、水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， +212(95%乙醇)， +260(HCl)。其游离碱的 pka15.4，pka210.0；1%的硫酸盐水溶液的 pH6.06.8。 奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱，从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁（9-49）和奎宁（quinine，9-60）为非对映异构体，它们各具有 4个手性碳原子，其中两个手性碳的立体化学相同（3R，4S），区别在 C8、C9 的构型。奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大，对房颤病人的抗心律失常效力

35、比奎宁和辛可尼丁大 2倍。 奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症；葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。 本品能产生典型的绿奎宁反应，即在 1滴样品水溶液中加入 1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应。 奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙

36、离子的通透。临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动。 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有 -受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的 -受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但 S型异构体的 -受体阻断作用是 R型的 100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素 P450D6 酶所介导，R 型体与 S型体均与细胞色素 P450D6 酶结合并发生相互抑制作用，但 R

37、型体对酶的亲和力大于 S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少 S型体与酶的结合机率，从而使 S型体的消除减慢，血药浓度增加。 二、钾通道阻滞剂 钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止 K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate，9-62)、氯非铵(clofilium，9-63)、索他洛尔(sotalol，9-64)等。 盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)化学名为 (2-丁基-3

38、-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。 本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158162。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。 本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。 胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达 95%，因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰期平均 25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用。 本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常

39、药物。另外胺碘酮对 、受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。 长期使用本品导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构，故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药，少数病例可发生低血压、心力衰竭等。第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素 II受体拮抗剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素，血管紧张素在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素，血管紧张素作用于血管紧张素受体，产生

40、激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升(图)。 激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽，使血压下降。ACE 使缓肌肽降解为无活性片断，间接引起血压升高。 目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂。 图 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节作用及降压药的作用部位 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素转化为血管紧张素。此类药物可

41、用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI 能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患 CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI 可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。 自 1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、赖诺普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。从结构

42、上看，卡托普利含有巯基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基，其他药物结构中含有二羧基。 卡托普利(captopril)化学名为 1-(2S)-2-甲基 3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。 本品是一种白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型，一种为不稳定型，mp 8788，另一种为稳定型，mp 105.2105.9。极易溶于甲醇，溶于无水乙醇、丙酮，略溶于水，难溶于乙醚，不溶于己烷。卡托普利结构中有两个手性中心，都是 S构型。其结构母体脯氨酸为 L-型，天然氨基酸均为 L-构型。 本品具有酸性，羧基的酸性强 pKa13.7，巯基也显示一定弱酸性

43、，pKa29.8。 卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶，阻断血管紧张素 I转化为，并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。 本品能引起皮疹和味觉障碍，与结构中的巯基有关。 卡托普利的合成是用 2-甲基丙烯酸和硫羟乙酸加成，得到外消旋 2-甲基-3-乙酰巯基丙酸，该酸经氯化反应转化为酰氯后与 L-脯氨酸反应生成乙酰卡托普利的 R,S体和 S,S体的混合物。加入二环己基胺成盐，因其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离，得到(S,S)-体。碱水解除去保护基得到卡托普利。 依那普利（9-75）为一前药，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-

44、79）含有两个羧基，为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。 (二)血管紧张素受体拮抗剂 长期使用 ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。 常用的血管紧张素拮受体抗剂有氯沙坦(losartan，9-80)、缬沙坦(valsartan，9-81)、依贝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素拮抗剂，它们克服了肽类血管紧张素受体拮抗剂沙拉新不能口服，易代谢，半衰期短等缺点。 氯沙坦(

45、losartan)化学名为 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1,1-联苯-4-基甲基-1H 咪唑-5-甲醇。 本品为淡黄色结晶 mp 183.5184.5。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其 pKa56，能与钾离子成盐。 氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为 35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶 CYP2C9和 CYP3A4氧化形成 EXP-3174（9-84）。EXP-3174 为一种非竞争性 AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的 1014 倍，因此，服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。 氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素受体 AT1，具有强力、

46、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性心力衰竭。 .授课章节 第四章 循环系统用药 Circulatory system agents第五节 NO 供体药物 NO Donor Drugs第六节 强心药 Cardiac Agents第七节 调血脂药 Lipid Regulators授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、化学名、性质和临床应用； 2氯贝丁酯、非诺贝特、辛伐他汀的结构及应用； 要求熟悉： 1抗心绞痛药的结构类型 2. 调血脂药的分类和作用 3. 强心苷药物的结构特征、作用原理

47、及代表药 要求了解： 1. 强心药的分类及特点 2. 降血脂药的类型及发展 重点难点 重 点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素 II受体拮抗剂 难 点：血管紧张素 II受体拮抗剂的结构 知识点：高血压的形成机制和高血压药的作用靶点；强心苷使用注意事项 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合 PPT教学提纲 NO供体药物 NO Donor Drugs概述(10min)NO生物功能的发现 NO生理作用的研究 98年获诺贝尔生理医学奖科学家 NO倍受重视的原因 内源性 NO的产生机制 NO供体药作用机制 NO供体药的分类 一、硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites

48、(10min)1、作用特点 2、作用机制 3、硝酸甘油 化学名 理化性质 碱性下迅速水解为醇、烯或醛 鉴别反应 吸收与体内代谢 临床应用 二、非硝酸酯类药物(2min)1、吗多明 三、抗心绞痛药 Antianginal drugs (1min)硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites钙拮抗剂 Calcium antagonistsb-受体阻断剂 b-Blockers小结：(2min)第六节 强心药 一、概述(10min)强心药的作用 强心药特点及其分类 强心甙类药物的发现 二、地高辛 Digoxin (10min)结构特点 糖基部分的结构 强心甾烯及蟾蜍二烯 作用机制 临

49、床应用及其安全性 三、其它强心甙类药物(2min)四、其它类型强心药(2min)小结：(2min)第七节 调血脂药 一、概述(10min)血脂(Blood-Lipid)脂蛋白(Lipoproteins)高血脂的原因 高血压与血脂转运 高血脂与动脉粥样硬化 调血脂药的分类 二、羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂(10min)羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂的发展过程 羟甲戊二酰辅酶 A还原酶作用部位 结构特点 作用特点 体内活化 代谢 应用 常用药(5min)辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 他汀类药物的不良反应(3min)他汀类药物的发展方向(2min)三、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 一）苯氧基烷酸类(10min)二）烟酸类：烟酸衍生物(5min)三）其他类(5min)1、不饱和脂肪酸类调血酯药 2、阴离子交换树脂类调血脂药 3、右旋甲状腺素 小结：(3min)思考题 1写出硝酸异山梨酯的