1、【摘要】期结肠癌辅助化疗的效果一直以来都存在争议。目前尚无一个随机临床试验证实辅助化疗可给期结肠癌术后患者带来明显的生存获益。有实验表明，对于有不良预后因素患者应该考虑辅助化疗。目前的研究热点是对于 II 期结肠癌的化疗预后及预测因子的研究。本文就期结肠癌的辅助化疗的若干争论和问题，以及关于化疗优势人群的选择问题做一简单介绍。【关键词】结肠癌；期；化学治疗；进展结肠癌是严重危及人类健康的常见恶性肿瘤之一。根据国内部分地区的统计资料，我国结肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。手术切除是结肠癌主要的治疗手段，术后 5 年生存率大约在 70%，有 40%50%患者出现术后复发或转移，其中绝大多数患者失
2、去再治愈的机会。2010 年美国的 Cancer Statistics表明：结直肠癌无论在男性还是女性其预计新发病例及死亡病例人数都位于第三位。因此，除了手术治疗之外，化学治疗在结肠癌的综合治疗中必将成为不可或缺的一部分。目前，对于期结肠癌患者的辅助治疗已经达成共识，但二期患者的辅助治疗目前仍然存在争论。一 期结肠癌患者是否需要给予辅助化疗INT-0035 研究、IMPACT B2 研究及 2002 年 SEER 的数据分析表明：对 II 期结肠癌进行辅助治疗不能取得明显的生存获益。Sharlene Gill Pooled Analysis、Japanese Meta-Analysis Gro
3、up、QUASAR 及 2010 年 NSABP 研究相继给出结果：II 期大肠癌辅助性化疗， DFS 获益仅为 5-10%，但沒转换成 OS 的明显获益。今年 ASCO 的 ACCENT 最新报道可以看到，单药对 II 期患者辅助化疗的 TTR、TRD(time from recurrence to death)和 OS 是“meaningfully improved”。 QUASAR 研究证明 II 期结肠癌接受辅助化疗的临床获益可能不到 5%。在一篇 2010 年 ASCO 的壁报中，W. Gonsalves 等分析了 II 期结肠癌辅助化疗的生存获益情况。该研究分析了 1995-200
4、3 年手术后的 3628 例期结肠癌患者，分别研究诊断时年龄、淋巴结检出数量、病理分级及是否接受辅助化疗对 OS 的影响。结果：在 3628 例 2 期结肠癌患者中，接受辅助化疗的患者与未接受辅助化疗的患者 5 年生存率分别是 62%和 50%(p = 0.0028)。在亚组分析中，接受辅助化疗A 期结肠癌患者的 5 年生存率与未接受化疗的相比为 70% vs. 54% (HR = 0.627, 95% CI = 0.547-0.718) ，而 B 期则为 62% vs. 33% (HR = 0.470, 95% CI = 0.350-0.630) 。所有年龄段接受化疗的患者均获得了生存获；在
5、所有期患者中生存的获益与淋巴结的检出数目和诊断时年龄相关，在B 期患者中分级也与生存相关。结论：辅助化疗或许能给 2 期结直肠癌患者提供长期的获益，淋巴结数目和诊断时年龄是提高 5 年生存有独立的预后因素，组织学分级仅在B 期患者有明显的预后作用。当然，还需要更多的随机对照研究来验证。二 奥沙利铂在期结肠癌辅助治疗中的地位MOSAIC 试验确立了奥沙利铂在有高危因素（ B 期、组织学分级差 3 或 4 级、肿瘤周围淋巴管侵犯、肠梗阻、T3 伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量小于 12）的期结肠癌辅助治疗中的地位。MOSAIC 试验共入组 2246 病例，随机分组接受 LV5F
6、U2 或 FOLFOX4 6 月，主要观查终点为 DFS，次要观查终点为 OS 和安全性。结果： 5 年 DFS 为 73.3% 和 67.4% 分别在 FOLFOX4 和 LV5FU2 组(HR = 0.80； 95% CI， 0.68 to 0.93； P = 0.003)。 6 年 OS 为 78.5% 和 76.0% 在 FOLFOX4 与 LV5FU2 组 (HR = 0.84；95% CI， 0.71 to 1.00； P = 0.046)；其中 6 年OS 在 3 期患者为： 72.9% and 68.7%，(HR = 0.80； 95% CI， 0.65 to 0.97；P =
7、 0.023)。 MOSAIC 试验亚组分析的结果显示，随访 6 年后期患者仍然没有显示出使用 FOLFOX 的 DFS 优势（HR=0.84， 95%CI 0.62-1.14，P=0.258 ）。亚组分析却显示高危期患者使用 FOLFOX4 具有较长 DFS 的趋势（HR=0.74，95%CI 0.52-1.06），表明这部分患者可能会从中获益；然而，MOSAIC 试验发现低危期患者未能从 FOLFOX 方案中获益。在 2010 年 ASCO 的一篇壁报上，将 MOSAIC 试验中的 II 期患者长期随访结果根据危险因子不同进行了分析，对高危 II 期辅助化疗仍是认可的，但不推荐用于低危患者
8、。MOSAIC 试验奠定了奥沙利铂在高危 期结肠癌辅助治疗中的地位。但奥沙利铂的外周感觉神经毒性使其在使用过程中受到一定程度的限制。使用 FOLFOX 化疗的患者 3 级外周感觉神经毒性发生率为 12.4，安全性的长期随访结果显示大多数能逐渐缓解。然而 4 年后这些患者中仍有 15.5患者存在神经毒性，表明这种由奥沙利铂诱发的神经毒性在某些患者可能是无法完全逆转的。2010 年 ASCO 在其 Education session 中发表了Management of oxaliplatin-induced neurotoxicity ，提醒我们做好奥沙利铂的毒性管理，使患者能够顺利实施治疗，从而
9、使患者最大程度地从含奥沙利铂的联合方案治疗中获益。三 关于 II 期结肠癌辅助化疗获益人群的选择鉴于 II 期结肠癌辅助化疗的绝对临床获益不足 5%，如何选择 II 期结肠癌辅助化疗获益人群将成为今后研究的重点。在一些回顾性研究中，一个有趣的分子预后因素是错配修复缺失（dMMR）。一项研究显示，采用免疫组化（IHC）检测的 MMR 蛋白和聚合酶链反 应（PCR）检测的微卫星不稳定性（MSI）可发现结肠癌生物类型的两种表现，即 dMMR 对应 MSI-H，错配修复正常（pMMR）对应低度微卫星不稳定性/微卫星稳定（MSI-L/MSS）。2003 年 Christine M. Ribic 等进行的
10、一项回顾性研究提示， MSI-H患者并不能从 FU 的辅助化疗中获益。 2008 年 D. J. Sargent 等进行的一项荟萃分析亦显示，在 期患者中，具有 dMMR 者接受辅助化疗较未经治疗者并无生存优势，5 年无病生存（DFS）率反而显著缩短（72%对 87%）。乳腺癌 21 基因 RS 给一部分特殊病人治疗带来很好的指导意义。今年 ASCO 也发表了类似的对 CRC 领域的探索，口头陈述的 12-gene colon cancer Recurrence Score 和 poster 的 ColoPrint都给我们留下了深刻的印象。目前，反映 II 期结肠癌高危风险生物标志物是基于回顾
11、性分析发现的，还没有前瞻性的研究来证明它们在个体化治疗选择中的有效性。目前正在进行的 ECOG 5202 研究计划入组 3610 例 II 期大肠癌患者，试验分层是否存在微卫星不稳定性（MSI）以及是否存在 18q 杂合性缺失（LOH）。将实验分为高危组和低危组：高危组（MSS 和 18qLOH）分为 A 组和 B 组，A 组给予 FOLFOX，B 组给予 FOLFOX+贝伐单抗；低危组（MSI+或无 18q 缺失）给予临床观察。这一研究正在进行中，我们希望它能给我们带来更多有意义的结果。四 结语鉴于以上的争论和研究结果，以及目前国内的手术和病理检查过程中存在的不确定因素，同时兼顾国内的医疗体
12、制、医疗环境和肿瘤患者的心理因素，对高危患者应考虑给予术后辅助化疗，方案可选用 5-FU/LV、卡培他滨或 5-FU/LV/奥沙利铂（3 种均为 2A 类）；目前并无证据支持伊利替康，单克隆抗体用于II 期结肠癌患者的辅助治疗；有关 期患者是否需行辅助化疗的临床决策，应该让医生和患者进行个体化讨论，包括对疾病特征的详细解释、疗效的相关证据以及治疗可能引起的毒副作用，最终让患者做出选择。我们期待更多的临床研究关注这一领域，尤其关于基于生物标志物的治疗有效人群的富集的研究。我们希望在不久的将来可以对所有 II 期结肠癌患者真正做到“Tailored Therapy ”！II 期结肠癌患者的辅助治疗一直在争论中前进，必将还有更进一步的争论，但争论的过程本身就是共识产生的过程，相信我们正走在“ 共识” 的大道上！
