1、1脂肪细胞因子的研究进展学生姓名：李冯云 学号：20085071124生命科学学院 生物科学专业指导老师：陈玉栋 职称：副教授摘 要：脂肪细胞因子是一类由白色脂肪细胞分泌的细胞因子或激素。研究表明，肥胖的发生主要是由于脂肪细胞因子分泌异常、脂肪细胞大量增多以及细胞内脂质过度沉积产生的。同时，脂肪细胞因子也在一些癌症的 发病机理和发展过程中起重要作用。本文简要综述了脂肪 细胞因子的生物学特性，以及其与肥胖和癌症关系。关键词：脂肪细胞因子；肥胖；癌症Abstract: Adipokines are cytokines or hormones secreted by white adipocytes
2、. Research has suggested that obesity is characterized by abnormal secreted adipokines, greatly increased adipocytes and excessively accumulated lipids. In addition, adipokines also play an important role in pathogenesis and progression of certain cancers. The biological character of adipokines and
3、the relationships between adipokines and obesity and cancers are briefly reviewed.Key words: adipokines; obesity; cancer前言现代社会中，不合理的饮食结构和不良的生活习惯导致肥胖发生的频率愈来愈高，它已经逐渐成为威胁世界人民健康的主要问题。而且研究表明，肥胖是胰岛素抵抗、型糖尿病、高血压、高脂血症及冠状动脉粥样硬化性心脏病等代谢性疾病发生的重要诱因 1。因此，了解肥胖的发病机制，对预防与降低肥胖及肥胖相关性代谢综合症具有重要意义。早在 1994 年，洛克菲勒大学 Zhang2等
4、利用分子生物学的方法成功克隆了人和小鼠的 Obese 基因，并鉴定了它们所表达的蛋白质瘦素。这是第一次发现哺乳动物的脂肪组织能够分泌肽类激素。从此，人们对脂肪组织的认识发生了巨大变化。脂肪组织不仅是能量“贮存仓库” ，而且是一个重要的内分泌器官，能够大量的分泌包括肿瘤坏死因子 (TNF-)、瘦素(Leptin)、抵抗素(Resistin)、脂联素(Adiponectin)、内脏脂肪素(Visfatin)和 Chemerin 等细胞因子和激素，其具有调节机体新陈代谢和炎2症、免疫应答等相关的重要功能。本文主要介绍脂肪细胞因子瘦素、脂联素的生物学特性及它们与肥胖和癌症的关系。1瘦素1.1 瘦素的生
5、物学特性瘦素（Leptin）是由白色脂肪组织合成分泌 3，合成的多少取决于脂肪细胞体积的大小。当进食较少时，脂肪细胞体积较小，Leptin 分泌的也少 4。后来的研究表明，棕色脂肪组织 胎盘 肌肉和胃黏膜也可合成少量 Leptin。Leptin 是 obese 基因的编码产物，人和小鼠体内的 Leptin 均是一种由 167 个氨基酸残基组成的蛋白质。在分泌进入血液时，会去除其中由 21 个氨基酸残基组成的N 端信号肽，形成成熟的 Leptin，表明 Leptin 是一种分泌蛋白，成熟的 Leptin 含146 个氨基酸残基，相对分子质量为 16KD，具有强亲水性，单链、球形分子，以单体形式存
6、在于血浆中。正常人血清中 Leptin 大部分以结合形式存在，而肥胖患者血清中大部分以游离形式存在。Leptin 作用于 Leptin 受体，对机体代谢起着调节作用。Leptin 受体分布广泛，是一种多靶器官、多功能的激素。Leptin 可能的作用机制包括：（1）抑制食欲 Leptin 可作用于下丘脑的摄食和饱感中枢，使人或动物产生饱感，减少摄食，同时能降低下丘脑神经肽 Y（neuropeptide Y, NPY）的表达 ，此神经肽有刺激摄食的作用，抑制了下丘脑神经肽，也就抑制了食欲。 （2）增加能量消耗 可能是 Leptin 刺激神经中枢，增加了外周去甲肾上腺素的释放，而去甲肾上腺素有促进脂
7、肪消耗的作用。 （3）抑制脂肪合成 可能是通过减少脂肪合成的中间产物来实现的，大量研究已明确 Leptin 参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加释能，抑制脂肪细胞的合成，减轻体重。1.2 瘦素与肥胖肥胖的产生的一个潜在原因是机体产生了瘦素抵抗（Leptin resistance）现象，即尽管分泌了相当量的 Leptin，但机体却不能从大脑获得停止进食的信号，甚至有时机体已获得足够的食物，还不断产生饥饿感。许多研究显示，大多数肥胖患者体内会出现普遍较高的 Leptin 水平，并存在明显的 Leptin 抵抗现象。实验证明，ob/ob小鼠由于脂肪 obese 基因编码区第 105
8、位发生点突变，导致精氨酸密码子变为终止密码子，使产物丧失活性，失去对 NPY 的抑制而造成其合成增多，信号增强，小鼠出现高度肥胖、高胰岛素血症及生殖功能低下。1997 年，Montague 等发现在人类也3存在 obese 基因点突变的病例，第 133 位点的鸟苷酸缺失，形成移码突变，致使Leptin 在第 132 位的甘氨酸后引入了 14 个异常的氨基酸残基，产物不能分泌并缺失C 端的二硫键结构 ,出现与 ob/ob 小鼠相似的表型。1.3 瘦素与癌症在进行体外培养实验中，研究者发现较高浓度的 Leptin 可以促进癌细胞的迅速而大量地生长 5。其中，瘦素可以通过激活 STAT3（Signa
9、l Transducer and Activator of Transcription 3）和 ERK2（extracellular regulated protein 2）信号途径调控子宫内膜癌细胞的增殖应答和侵染扩散 6。在胃癌研究中还发现，胃癌细胞株及胃癌组织普遍存在 Leptin 和 Leptin 受体表达，Leptin 可明显促进胃癌细胞株增生 7。另外，在乳腺癌的上皮细胞中也有 Leptin 的 mRNA 及其受体的表达。 Leptin 既增加正常乳腺细胞的增生，又增加乳腺癌细胞的增生，提示 Leptin 可能与乳腺癌的发生有关 8。2脂联素2.1 脂联素的生物学特性脂联素（Adi
10、ponectin）是脂肪组织特异性分泌的一种胶原样细胞因子。它的发现是在 1995 年，Scherer 9等用随机测序 cDNA 文库方式，从 3T3-L1 小鼠脂肪细胞中克隆出脂联素的 cDNA，因其结构与补体因子 Clq 相似，相对分子质量为 30KD, 故又称为脂肪补体相关蛋白 30（Adipocyte complement-related protein 30,Acrp30） 。第二年，被称为脂肪组织最丰富的基因转录产物 1（AdiPose Most abundant gene transcript 1,APM1）的人类脂联素被克隆出来。人类脂联素由 244 个氨基酸组成，而鼠的脂联素
11、由 247 个氨基酸组成包括 N 端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及 C 端球形结构域。脂联素通过 3 个球形结构域单体连接成三聚体,46 个三聚体通过胶原结构域连接形成低聚体或者高级结构，其在血浆的浓度为 530g/ml，有全长和球形两种循环形式。其中，球形结构域具有药理学活性, 能对抗动脉粥样硬化 , 并能调节体重和挥发性脂肪酸（FFA）氧化。研究表明，脂联素在肝脏和骨骼肌中会产生胰岛素敏化效应。目前，已克隆出脂联素受体主要有两种，分别为 AdipoR1 and AdipoR2。在无血清状态下，脂联素的两种受体通过 ScrRas 信号途径激活 ERK12 信号通路，刺激细胞
12、的增殖。脂联素还是一种血浆蛋白，能够调控生物体的能量稳态、葡萄糖代谢和脂肪代4谢，是至今发现的唯一与肥胖呈负相关脂肪细胞特异性蛋白，是脂肪细胞表达最丰富的激素，在血浆中有相当高的浓度。脂联素进入血液循环作用于相应的靶组织而发挥作用，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenine mononucleotide activated protein kinase,AMPK）促进骨骼肌脂肪酸氧化, 降低脂质在骨骼肌中堆积, 减少游离脂肪酸(FFA)进入肝脏, 改善肝脏的胰岛素抵抗, 降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成。脂联素可通过作用于脑来提高葡萄糖代谢和减轻动物体重，能够通过循环进入脑脊髓
13、液而作用于神经元细胞。由中央释放的脂联素能够提高能量消耗使体重减轻，脂肪减少，不同于瘦素通过减少食物摄取来减轻体重。2.2 脂联素与肥胖脂联素参与能量调节的第一个证据是其在 ob/ob 肥胖小鼠脂肪组织中的表达显著下调，而肥胖者血浆中脂联素水平明显低于体重正常者。注射重组脂联素经蛋白酶裂解生成的球形结构域部分可使肥胖动物的体重减轻而对其食欲无明显抑制。重组脂联素加速脂肪代谢，表现为血浆甘油三酯（TG）水平下降，肝和肌肉中贮存的TG 减少，与脂肪酸氧化、清除相关蛋白表达水平上调。2.3 脂联素与癌症临床试验表明，脂联素抑制乳腺癌细胞对组织的粘着作用，防止其向周围组织侵染和迁移。其具体机制是脂联素
14、通过乳腺癌细胞 LKB1 基因的超表达，促进AMPK 的激活，进而引发一系列的调控机制来抑制乳腺癌细胞的作用 10。另外，脂联素与乳腺癌的发生和发展呈负相关，即血清脂联素含量降低可增加乳腺癌的发生和危险性。同时，脂联素降低还可能是子宫内膜癌的危险因素。Petridou 等发现 65岁以下妇女的脂联素与子宫内膜癌之间呈明显的负相关，且在控制了其他潜在混淆因素后，脂联素每增加 1 个 SD，子宫内膜癌的危险减少 50%以上 11。另外，Ishikawa5等发现胃癌患者的血浆脂联素明显低于正常人，过低的脂联素水平与胃癌危险性增加有关联。3.总结与展望本文从脂肪细胞因子瘦素、脂联素的生物学特性出发，简
15、要综述了瘦素、脂联素在机体功能中的重要作用，讨论了瘦素、脂联素分泌异常与肥胖和癌症等相关疾病的研究。随着对脂肪细胞因子研究的不断深入，一定会对与肥胖相关的疾病和相关癌症的预防及治疗有着重要的科学及临床意义。5参考文献：1周艳兰, 迟毓婧, 管又飞, 杨吉春. 脂肪细胞因子对脂肪细胞增殖分化的反馈调节作用 J. 中国生物化学与分子生物学报, 2011, 27(3): 2122172 Zhang Y, Procenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse ob gene and its human homologueJ. Natu
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