1、1,2,纲 要,NSAIDs与胃肠道损伤,COX-2理论,疗效卓越,耐受性良好,安全性独到,总 结,3,NSAIDs与胃肠道损伤,传统NSAIDs是把“双刃剑”,传统NSAIDs常作为治疗骨关节，肌肉疼痛的一线药物，应用非常普遍 抗炎和止痛 全球每天约有三千万病人服用NSAIDs，老年人占40% 传统NSAIDs在使用过程中，特别是长期或大量服用时常引起胃肠道损害 在英国：NSAIDs引起的副作用占所有药物副作用报道的25%,4,1. Lichtenstein DR, Arthritis Rheum. 1995;38:5-18 2. Larkai EN, Am J Gastroenterol.
2、 1987;82:1153-1158 3. Graham DY, Am J Gastroenterol. 1988;1988;83:1081-1084 4. Kurata JH, J Clin Gastroenterol. 1997;24:2-17,胃肠道损伤 服用者与未服用者比例,服用传统NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例明显高于未服用者 胃和十二指肠溃疡的发生率 (10%20%) 1 是未服用者的515倍 2, 3 严重胃肠道并发症 (出血、穿孔、梗阻、癌变) 的发生危险是未服用者的4倍 4,NSAIDs与胃肠道损伤,5,Cheatum, et al. Clin Ther. 19
3、99;21:9921003.,传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,NSAIDs与胃肠道损伤,6,Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527532.,Singh, et al. Arch Intern Med. 1996;156:15301536.,传统NSAIDs造成的严重胃肠道并发症 6080%的病人并无预警症状,58%,42%,NSAIDs与胃肠道损伤,7,Singh G. and Ramey, 1998,1994年美国每十万人死亡率 数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库,使用NSAIDs所致死亡 与其它原因导致的死亡的比较,NSAIDs与胃肠道损
4、伤,8,1. Larkai. J Clinical Gastroenterology 1989; 11(2): 158-162 2. Talley. Digestive Diseases and Sciences 1995; 40(6): 1345-50,NSAIDs与胃肠道损伤,传统NSAIDs胃肠道损伤的后果,常常需要加用第二种药物治疗其症状，加大经济负担，服用烦琐 25%的关节炎病人在治疗9 12月内常因出现消化道症状而接受内窥镜检查 NSAIDs的更换很常见： 10 20%接受NSAID治疗的病人在2 4月内会因为 NSAIDs不耐受而换用另一种NSAIDs制剂,9,1. Smalle
5、y, et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539545. 2. Kendall, et al. Practical Gastroenterol. 1993;17:1329. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med. 1996;11:461469.,传统NSAIDs治疗的经济影响,每年花费在 NSAIDs 上的费用估计有$25亿 1，另外还有40亿花费在与 NSAIDs 相关的胃病的治疗和预防上 2 另一项统计表明，在 65岁的人群中，每年花费在与 NSAIDs 相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有$50亿 3,NSAIDs与胃肠道损伤
6、,10,传统NSAIDs引起胃肠道损伤的最重要机制,NSAIDs与胃肠道损伤,11,减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略,改进服药方法 与食物同时或餐后服用 与水同时服用 直立位服用 改变剂型 (肠溶) 或给药途径 (肌肉注射、直肠给药) 不能减少溃疡及其并发症发生的危险性,NSAIDs与胃肠道损伤,12,1. Scheiman. Curr Treatment Options Gastroenterol. 1999;2:205213; 2. Wolfe, et al. N Engl J Med. 1999;340:18881899.,NSAIDs与胃肠道损伤,减少NSAIDs胃肠道损害的策
7、略,停用NSAIDs，或降低NSAIDs剂量应用抑酸剂治疗溃疡 1, 2 H2受体拮抗剂：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁 质子泵抑制剂：奥美拉唑兰索拉唑雷诺拉唑预防溃疡复发 2 Hp(+)者应采取清除Hp的治疗用COX-2特异性抑制剂,13,COX-2理论,抗炎药的新目标：COX-2,14,Lipsky, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.,COX-2 特异性的临床定义,疗效与传统的 NSAIDs相当 没有因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用 没有COX-1 介导的血小板功能的抑制作用 (出血时间，血小板聚集),COX-2理论,15,美国FDA对COX-2特异性
8、抑制剂的审批标准,1998年3月美国FDA关节炎专家顾问委员会推荐： 3个月的内镜溃疡研究（终点为直径3mm的溃疡） 6个月的前瞻性胃肠道并发症研究西乐葆是第一个被FDA批准的COX-2特异性抑制剂,COX-2理论,16,WHO最新药物ATC分类,WHO 最近认定了新一类的抗炎药 NSAIDs 的亚类： M01AH COX-2 特异性抑制剂 = “COXIBS” (昔布类) 西乐葆 (塞来昔布Celecoxib) 第一个昔布类药物(coxib)，排名为：M01AH 01,COX-2理论,17,* p0.05, 与安慰剂相比 p0.05, 西乐葆与二氢可待因酮 /对乙酰氨基酚 和安慰剂相比,Gi
9、mbel JS, et al. Clin Ther 2001;23(2):228-241.,疗效卓越,西乐葆200mg单剂量的止痛效果与 二氢可待因酮10mg加对乙酰氨基酚1000mg相似,18,平均止痛起效时间 二氢可待因酮10mg加 对乙酰氨基酚1000mg (n=136) 31分钟* 西乐葆200mg (n=141) 35分钟* 安慰剂 (n=141) 超过8小时骨科术后疼痛,Gimbel JS, et al. Clin Ther 2001;23(2):228-241.,*p0.05, 与安慰剂相比,疗效卓越,西乐葆与传统止痛药的起效时间相似,19,Gimbel JS, et al. C
10、lin Ther 2001;23(2):228-241.,疗效卓越,西乐葆多剂量的止痛效果优于 二氢可待因酮10mg加对乙酰氨基酚1000mg,20,Data on file. Study 118. Searle Skokie, IL.,疗效卓越,缓解OA疼痛 西乐葆200mg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效相当 首日,21,*与安慰剂对比，西乐葆和双氯芬酸有显著差异 (P 0.001)， 但两者之间没有显著差异Mckenna, et al. Scand J Rheumatol. 2001;30:11-18.,疗效卓越,缓解OA疼痛 西乐葆200mg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效相当 持续治疗,22
11、,Data on file. Study 003, September, 2001. Searle, Skokie, IL.,疗效卓越,缓解OA疼痛 西乐葆200mg/d与罗非昔布25mg/d的疗效相同,23,VAS = visual analog scale (0100 mm)Williams, et al. J Clin Rheumatol. 2000;6:6574.,疗效卓越,西乐葆100 mg BID和200 mg QD 对膝OA的疗效相同 患者对疼痛的评价,24,基线平均值: 西乐葆, 14.9; 双氯芬酸 SR, 14.3. Emery, et al. Lancet. 1999;3
12、54:21062111.,平均基线值: 西乐葆, 20.3; 双氯芬酸 SR, 21.7. *P 0.05 vs 双氯芬酸 SR 75 mg bid Emery, et al. Lancet. 1999;354:21062111.,疗效卓越,缓解RA的疼痛与炎症,25,Data on file. Study 118. Searle Skokie, IL.,疗效卓越,提高病人的生活质量,26,耐受性良好,Data on file. Study 118. Searle Skokie, IL.,胃肠道耐受性良好,27,Geis GS et al. Arthritis 41(9) Suppl:1699
13、A.,卓越的胃肠道安全性,显著减少溃疡的发生率,28,Goldstein, et al. Am J Gastroenterol. 2000 (in press).,卓越的胃肠道安全性,显著减少溃疡并发症的发生率 数据来自IIIII期临床试验中超过13,000的病人,*P 0.05 vs 西乐葆,29,SUCCESS I 研究,西乐葆疗效和安全性持续研究 SUCCESS I,目的： 前瞻性的研究西乐葆治疗症状性OA的疗效、耐受性和安全性 与最常用的NSAIDs(萘普生1000mg/日、双氯芬酸100mg/日)比较 全球39个国家和地区参与 病例数： 总数13274例 ITT人群13194例（评价
14、不良事件） 亚洲7个国家： 入选病例数688例 完成病例数559例,样本量最大的OA研究,30,* P=0.008 vs NSAIDs # P=0.049 vs NSAIDs,卓越的胃肠道安全性,溃疡并发症和伴有症状溃疡的发生率显著降低 SUCCESS I,年发生率%,31,Data on file. Successive Celebcoxib Efficacy and Safety Studies in OA, April 24, 2001. Searle Skokie, IL.,耐受性良好,胃肠道耐受性良好 SUCCESS I,32,Silverstein FE, et al. JAMA
15、2000; 284:1247-1255,CLASS研究,CLASS 塞来昔布长期安全性研究,试验设计治疗样本,随机、双盲 OA/RA 患者 按临床标准操作规范进行 服药至少6个月 塞来昔布 400 mg BID 双氯芬酸 75 mg BID 布洛芬 800 mg TID 8000 例患者 (塞来昔布组4000例; NSAID 组各2000例)， ITT 分析,33,Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255,卓越的胃肠道安全性,CLASS：溃疡并发症和伴有症状的溃疡的发生率 未合并使用阿司匹林者,34,*P 0.05对比塞来昔布. 在每一个类
16、别中病人可能不止一种副反应。 CLASS = 塞来昔布长期关节炎安全性研究 Silverstein, et al. JAMA. 2000;284:12471255.,塞来昔布 400 mg BID (n = 3,987),传统NSAIDs (n = 3,981),不良反应,消化不良 14.4 16.1* 腹痛 9.7 13.1* 腹泻 9.4 9.8 恶心 6.9 9.3* 停止用药 8.7 10.7*,耐受性良好,CLASS：胃肠不良反应 (%),35,Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255,卓越的胃肠道安全性,红细胞压积/血红蛋白具有
17、显著临床意义的改变 Hct下降 10% 和/或 Hgb下降 2 g/dL,36,* 与安慰剂相比 P 0.05,* 与西乐葆相比 P 0.05,安全性独到,0,25,50,75,100,血小板聚集 %,试验 032,试验 032,* * *,西乐葆即使在高剂量下也不影响血小板凝血功能 推荐剂量的36倍,37,Adapted from celecoxib FDA Summary Basis of Approval 1998,良好的心肾安全性,高血压的发生率与剂量无关 西乐葆II/III期 OA临床数据,38,Adapted from celecoxib FDA Summary Basis of
18、Approval 1998,良好的心肾安全性,外周水肿的发生率与剂量无关 西乐葆II/III期OA临床数据,39,1. Whelton A, et al. Am J Ther. 2001;8:85-95 2. Data on file. May 8, 2001. Searle, Skokie, IL,良好的心肾安全性,高血压的发生率显著低于罗非昔布 收缩压比基线升高大于20mmHg并超过140mm Hg,病人%,40,1. Whelton A, et al. Am J Ther. 2001;8:85-95 2. Data on file. May 8, 2001. Searle, Skokie
19、, IL,优越的心肾安全性,水肿的发生率显著低于罗非昔布,病人%,41,Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255,优越的心肾安全性,西乐葆不增加心血管不良事件的发生率 CLASS研究：所有病人和未合并使用阿司匹林者,42,严重程度 推荐药物 推荐理由 轻度 对乙酰氨基酚 副作用轻微、OTC、价廉 中、重度 COX-2特异性抑制剂 缓解疼痛有效、极少胃肠道副作用 (如：西乐葆)传统NSAIDs 除非对乙酰氨基酚和COX-2无效，或病人无NSAIDs引起的胃肠道副作用危险时 重度 阿片类药物 除非特异性COX-2抑制剂和(羟考酮、吗啡) 传统N
20、SAIDs治疗无效,美国疼痛学会“关节炎疼痛治疗指南”2002年3月15日,西乐葆治疗关节炎疼痛的一线药物 美国疼痛学会（APS）推荐,43,西乐葆推荐使用剂量,骨关节炎：西乐葆 200 mg QD 类风湿关节炎：西乐葆 200 mg BID,44,急性疼痛和痛经,美国联邦药品和食品管理局 (FDA) 2001年10月正式批准西乐葆 (塞来昔布胶囊) 用于治疗成人急性疼痛 和原发性痛经用法/用量： 首剂400mg，如需要第一天可再加200mg； 以后按需每次200mg，每天两次,45,西乐葆包装,200 mg 6粒,46,西乐葆：关节炎治疗的一线药物,卓越的疗效 治疗成人急性疼痛与原发性痛经 治疗OA和RA 优良的胃肠道耐受性 胃肠道不适的发生率与安慰剂相似 真正的安全性 显著降低溃疡及溃疡并发症的发生率 不影响血小板功能 不增加心血管不良事件的发生率 全球处方量第一的昔布类药超过1,750万病人,
