清洗方法验证方案.doc

1、验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005配制灌装系统清洗消毒方法验证方案江 苏 汉 晨 药 业 有 限 公 司年 月 日技 术 标 准验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005题目:配制灌装系统清洗消毒方法验证 制订部门:制造部 参与部门:制造部、质量部、液体制剂车间、化验室验证方案制订部门 姓名 日期制造部验证方案审核部门

2、 姓名 日期质量部验证方案批准部门 姓名 日期质量部验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005目 录概述1.验证目的2.验证范围3.验证小组成员4.清洗消毒方法5.参照物的选择和限度6. 关于取样及取样方法验证7.合格标准8、验证结论验证结论及讨论验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005概述滴眼液配制灌装系统，主要生产品种有

3、硫酸锌尿囊素滴眼液，妥布霉素滴眼液，盐酸洛美沙星滴眼液，氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液，为了避免和杜绝污染及交叉污染，切实可行的清洗消毒方法是必不可少的，因此应对该系统的清洗消毒方法进行验证及确认，确实证明清洗消毒方法可行，可以避免污染及交叉污染。1.验证目的目的确保清洗消毒方法安全、有效，能生产出符合 GMP 标准的产品。2.验证范围本文件适用于配制灌装系统的清洗验证3.人员和职责验证小组人员：成员分工 姓 名 所在部门 职务、职称 责 任验证小组责任3.1、验证小组组长：负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。3.2、验证小组组员：分别负责本方案中具体工作。3.3、

4、实验室、实验员：QC 理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室4、清洗消毒方法4.1 配料罐及输药管路的清洗消毒方法4.1.1 车间配料工段在每天配料之前，应打开高压清洗球阀用注射用水冲洗配料罐与管道系统 10min。验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-0054.1.2 同品种生产清场时，应打开高压清洗球阀用注射用水冲洗配料罐与管道系统15min。4.1.3 换品种生产或三天以上休假时:先打开注射用水阀，开循环和高压清洗球阀，用注射用水冲洗配料罐与管道系统 1

5、0min，放空配料罐。在配料罐中配制 0.1%盐酸溶液（单剂量配料罐 100L，多剂量配料罐 300L） ，开循环和高压清洗球阀，用 0.1%盐酸溶液冲洗配料罐与管道系统 10min，放少量酸液冲洗灌装桶，然后放空配料罐，用注射用水冲洗配料罐与管道系统 15min，放空配料罐。4.1.4 消毒4.1.4.1 灌装管道：向配料罐中加入 500L 注射用水，煮沸，由管道末端放出。每班生产后消毒一次。4.1.4.2 配料罐及配料灌装管道：打开纯蒸汽阀，按灭菌管道分别打开出水阀和回流阀向管道送纯蒸汽灭菌。各使用点不断循环冲汽，使储罐温度达到 100保温 60min 即可。每月消毒一次。5.参照产品与限

6、度5.1.参照物的选择5.1.1 选取参照物从两方面出发：品种活性成分的物理性质及日治疗最低剂量（MTDD） 。5.1.2 滴眼液配制灌装系统生产品种相关信息如下验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005品名 主要活性成分 溶解性最低日治疗量（mg）最高日使用量（ml）硫酸锌尿囊素滴眼液硫酸锌尿囊素极易溶溶于热水0.50.9妥布霉素滴眼液妥布霉素 易溶 0.60.6盐酸洛美沙星滴眼液盐酸洛美沙星 微溶 0.990.4氧氟沙星滴眼液氧氟沙星 微溶 0.90.5左

7、氧氟沙星滴眼液左氧氟沙星 微溶 1.46455.1.3 参照物的确定：根据上图所示对参照物进行选择：盐酸洛美沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星均为溶解物质，且都有一定过敏性，同时氧氟沙星的日治疗量最小，生物活性最强，所以选择氧氟沙星为清洗参照物 A。5.2.残留物限度的标准5.2.1 按化学残留计算：最终冲淋水残留物浓度限度低于 1010-6g/ml5.2.2 表面擦拭取样，表面残留物限度5.2.2.1 计算公式：L=10B/SA(B 为最小批量，SA 为系统总表面积)B 为 650L；SA 为 192890cm2L=10650/19289010(安全因子 )（mg/cm2）=3.4g/cm25.2.

8、3 按生物活性计算：左氧氟沙星的日最高使用量最大，所以选择左氧氟沙星滴眼液作为 B 产品验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005允许残留物总量10 -3MTDD/ U* Dd/F （mg）其中Dd为日最大使用数，U为最小批量,安全系数F取100L=10-3MTDD/ U* Dd /S/F (mg/cm2)=10-3*0.9/5*v/sf两相比较，最终确定以 为标准5.2.4 目检法目检最终冲淋水应无污物，符合纯化水标准。6取样方法及验证6.1.最终冲淋水的取

9、样方法及取样部位6.1.1 取样部位编号 位置1 配料罐过滤出口2 配料罐回流口3 取样口6.1.2 取样方法：在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样部位进行取样，用普通取样瓶去两瓶各 500ml淋洗水，用无菌取样瓶取两瓶各 500ml 淋洗水。取微生物样品时注意避免取样造成污染。样品应及时贴上标签、标明取样日期、取样位置、产品名称、批号。6.1.2 取样工具：普通取样瓶、无菌取样瓶。6.1.3 取样次数：每个取样部位：各取两瓶进行化学检验，各取两瓶进行微生物检验。6.1.4 将验证结果填入表格中取样点编号及位置 化学残留物检验低于 1010-6g/ml 微生物检验 目检1.配料罐过滤出口2.配料

10、罐回流口验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-0053.取样口检验人： 复核人：6.2.擦拭取样的方法：6.2.1 取样部位编号 位置1 配料罐顶部2 过滤套筒3 储药罐4 灌装机表面6.2.2 取样方法：6.2.2.1 化学检验擦拭取样方法：将 脱 脂 棉 签 、 试 管 放 在 湿 热 灭 菌 器 内 经 121 、 灭 菌 40分 钟 后 备 用 。 将 药 签 头 按 在 取 样 表 面 上 ， 用 力 使 其 稍 弯 曲 ， 平 稳 而 缓 慢 地 擦

11、 拭 取 样 表 面 。在 向 前 移 动 的 同 时 将 其 从 一 边 移 到 另 一 边 。 擦 拭 过 程 应 覆 盖 整 个 表 面 25cm2。 翻 转 药 签 ，让 药 签 的 另 一 面 也 进 行 擦 拭 。 但 与 前 次 擦 拭 移 动 方 向 垂 直 。 擦 拭 完 后 ， 将 药 签 放 入 试 管 ，并 密 封 。 精 密 加 入 流 动 相 （ 根 据 残 留 物 选 择 ） 10 mL， 盖 上 瓶 塞 ， 轻 摇 ， 放 置 10 min， 作为 供 视 品 溶 液 。6.2.2.1.1 选取 3 个不同的取样面。6.2.2.2 微生物检验取样方法：制备培养基

12、备用。将取样瓶经 2502 小时烘干灭菌，放凉备用。将脱脂棉签、试管、生理盐水放在湿热灭菌器内经 121、灭菌 40 分 钟 后 备 用 。 用棉签蘸取生理盐水，将棉签头在装有生理盐水的瓶壁上挤压，挤去多余的生理盐水，将棉签头稍用力压在取样点上，以蛇形方式擦拭取样点约 25cm2 处，然后再用棉签另一侧以与上次垂直的方向再进行擦拭，将擦拭后的棉签剪入试管内，加入 10ml 生理盐水，轻摇试管，放置 10min 后将生理盐水倒入事先准备好的培养皿内，进行微生物检验。同时做生理盐水、棉签、剪验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂

13、车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005子、培养基的空白对照。检查结果并记录。6.2.2.2.1 至少选取 3 个不同的取样面。6.2.3 将验证结果填入表格中编号及取样部位化学残留物检验低于 2.8g/cm2微生物检验1 配料罐顶部验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-0052.过滤套筒3 储药罐4.灌装机表面6.3.取样回收率验证6.3.1 回收率验证的取样人应为清洗验证时的取样人6.3.2 回收率验证方法及步骤6.3.2.1

14、准备一块与设备表面材质相同的板材，即 316L 不锈钢，尺寸为500mm500mm，表面应平整光洁。6.3.2.2 在钢板上划出 400mm400mm 的区域，每隔 100mm 划线，形成 16 块验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005100mm100mm 的方块，如图所示6.3.2.3 配制含待检测物浓度为 0.016%的溶液，定量装入喷雾器。6.3.2.4 将 10ml 溶液均匀地喷在 400mm400mm 的区域内6.3.2.5 计算单位面积的物质量

15、浓度为 0.016%即 0.00016g / ml，定量喷洒 10ml，整个钢板区域内共喷洒 0.00016g / ml10ml=0.0016g=1600g，该区域有 16 块 100mm100mm 的方块，每平方厘米的物质的量应为：1600g/16/10cm10cm=1 g/ cm 2。6.3.2.6 用电吹风温和的将不锈钢板吹干。6.3.2.7 取样方法：将 脱 脂 棉 签 、 试 管 放 在 湿 热 灭 菌 器 内 经 121 、 灭 菌 40 分 钟 后 备 用 。将 药 签 头 按 在 取 样 表 面 上 ， 用 力 使 其 稍 弯 曲 ， 平 稳 而 缓 慢 地 擦 拭 取 样 表

16、 面 。 在 向 前 移 动 的同 时 将 其 从 一 边 移 到 另 一 边 。 擦 拭 过 程 应 覆 盖 整 个 表 面 100cm2。 翻 转 药 签 ， 让 药 签 的 另一 面 也 进 行 擦 拭 。 但 与 前 次 擦 拭 移 动 方 向 垂 直 。 每 擦 一 个 方 块 （ 100cm2） 换 一 根 脱 脂 棉 签 ，共 擦 6 个 方 块 。6.3.2.8 擦 拭 完 后 ， 将 药 签 放 入 试 管 ， 并 密 封 。 精 密 加 入 流 动 相 （ 根 据 残 留 物 选 择 ） 10 验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部

17、门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005mL， 盖 上 瓶 塞 ， 轻 摇 ， 放 置 10 min， 作 为 供 视 品 溶 液 。6.3.2.9 送至化验室进行检验并计算回收率。6.3.2.10 验证结果样品编号 检验结果 回收率 %1234567合格标准7.1.化学取样合格标准7.1.1 最终淋洗水取样的化学检验：7.1.1.1 目测应为无色无味无可见异物的澄明液体，符合中国药典2010 年版纯化水标准。7.1.1.2 残留物浓度低于 1010-6g/ml7.1.2 擦拭方法取样的化学检验表面残留物限度应符合规定。7.2.微生物取

18、样合格标准7.2.1 最终淋洗水取样的微生物检验：应符合中国药典2010 年版纯化水标准并无微生物生长。7.2.2 擦拭取样方法的微生物检验：应符合中国药典2010 年版纯化水标准并无微生物生长。验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-0058、验证结论及讨论验证报告验证项目名称 滴眼液配制装系统清洗消毒方法验证验证起至日期负责验证部门 制造部 人员化验室 人员质量部 人员参加部门液体制剂车间 人员验证工作检验部门 化验室 人员验证结果报告概要：结论：验证小组： 年 月 日验证小组负责人意见 签名 年 月 日备注：验证合格证书验证技术标准糖浆配制、过滤、灌装系统清洗消毒方法验证文件编号：STP-PV参与部门：制造部、质量部、液体制剂车间、化验室GMP 文件，未经允许，不得复印 STP-PV06-005验证项目滴眼液配制灌装系统清洗消毒方法验证验证要求及目的 检查该清洗消毒方法，是否符合 GMP 规范。验证报告编号 STP-PV06-005验证报告名称滴眼液配制灌装系统清洗消毒方法验证该验证项目及报告已经审核无误，予以批准。特此证明。副总经理签字：年 月 日