1、小儿间质性肺疾病的分类和诊断程序首都医科大学附属北京儿童医院 刘秀云间质性肺疾病（Interstitial lung Disease ILD）是以影像学弥漫性渗出和气体交换障碍为特点的慢性肺疾病，也称为弥漫性肺实质性疾病（diffuse parenchymal lung diseases DPLD）。病变主要发生在肺泡壁，随着病变发展，发生间质纤维化，乃至蜂窝肺。其病变不仅发生于肺泡间隔、支气管、血管、及末梢气腔隙周围的肺间质，也可涉及肺泡腔和细支气管腔内。此组疾病的病因复杂，病种庞大，已有 200多种。小儿并非成人的缩影，其间质性肺疾病与成人的不尽相同。德国的研究调查：每年每百万儿童中有 1
2、.32 新的弥漫性实质性肺疾病（DPLD）的病例。大多数在生后第一年内诊断，当年有 87%的病例存活1。来自英国和爱尔兰的数据估计儿童间质性肺疾病的发生率为每百万 0-16 岁儿童中有 3.6 例 2。一.小儿间质性肺疾病分类2002 年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）由临床专家、病理专家和放射学专家共同制定了成人的 DPLD 的新分类，包括：已知病因的 DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性（铍、石棉）DPLD 或胶原血管病的肺表现等； 特发性间质性肺炎；肉芽肿性 DPLD，如结节病、韦格氏肉芽肿等； 其他少见的 DPLD, 如淋巴管肌瘤病、郎格罕细胞组织细胞增多症、
3、嗜酸细胞性肺炎等。并且将特发性间质性肺炎分为七型，包括了淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP） ，并且提出了所有的病例由有经验的临床呼吸科医师、放射科医师和病理科医师共同讨论完成最后诊断，即临床影像病理诊断（CRP 诊断） 3。小儿间质性肺疾病的病因与成人不同，小儿间质性疾病中包含一些先天性、代谢性和吸入性的因素。至今没有令人满意的小儿间质性肺疾病的分类，以往分为未知原因和已知原因的两类。欧洲呼吸学会特别课题组基于 185 例的病例研究，建议分类为 已知原因的 DPLP 如吸入因素、外源性过敏性肺泡炎。 特发性间质性肺炎如 NSIP、DIP 、UIP、DAD 、
4、婴儿的慢性肺泡炎（ CPI） 。其他形式的间质性肺疾病如淋巴管瘤病、郎格罕细胞组织细胞增多症、肺泡蛋白沉着症、结节病、肺含铁血黄素沉着症等先天性疾病如DIP、 LIP、NSIP、和表面活性物质缺乏的疾病 5。上述研究分类的特点不是所有的病例均有肺活检，并且特发性肺纤维化的命名仍然存在。2004 年 Fan LL,等 6根据成人 2002 年 ATS/ERS 提出的新的分类方法,结合儿科的一些特点和发现,将小儿间质性肺疾病分为以下四类：特发性间质性肺炎包其他间质性肺疾病如肺泡出血综合征，特发性肺含铁血黄素沉着症，外源性过敏性肺炎，肺泡蛋白沉着症，肺嗜酸细胞浸润 ，肺淋巴组织的疾病，肺泡微石症，肺
5、血管疾病等。伴肺浸润的系统疾病如结缔组织疾病、肿瘤、组织细胞增生症、结节病。神经皮肤综合征、其他先天的代谢紊乱。以及婴儿特有的间质性肺疾病如表面活性物质功能遗传性缺陷，肺的生长和发育障碍、婴儿持续性的呼吸增快等。Deutsch GH 等 7报道了19992004年北美的11个儿科研究中心的具有肺活检的185例小于2岁的儿童的弥漫性肺疾病分类为：既往体健患儿发生的疾病：包括感染/感染后、环境因素有关的如过敏性肺泡炎、吸入综合症以及嗜酸细胞性的肺炎；免疫缺陷病患儿发生的疾病如机会感染、与介入治疗相关的以及原因不明的弥漫性肺泡损伤；与全身性疾病相关的疾病包括自身免疫性疾病，蓄积性疾病、结节病、郎汉氏
6、组织细胞增生症、恶性肿瘤； 还有一些类似ILD的疾病，如肺血管异常、先心病、静脉畸形等。婴儿特有的肺疾病为分类中占最大比例的是婴儿特有的肺疾病，又可分为以下四种亚类弥漫性的肺发育障碍，如先天性肺泡发育不良、肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位(ACDMPV)；表面活性物质功能障碍，如表面活性蛋白B基因(SFTPB)、表面活性蛋白C 基因(SFTPC)、ATP结合盒转运蛋白基因 (ABCA3)突变，组织学特点可为先天性肺泡蛋白沉着症、婴儿的慢性肺泡炎（CPI） 、DIP和NSIP；肺泡简单化(alveolar simplification)导致的肺生长障碍；未知原因的特殊类型的疾病如神经内分泌细胞过
7、度发育（NEHI）和肺间质糖原累积（PIG） 。还有22例不能分型，可能肺组织的标本不足，临床的信息不够和肺的终末病变有关。这个分类法对-18岁的年龄段的适用性正在研究阶段。也有文献将小儿间质性肺疾病分为暴露因素相关的ILD系统疾病相关的ILD肺泡结构疾病相关的ILD婴儿特有的ILD 8。目前有关理想的分类方法的争论仍在继续，最近的文献有将儿童间质性肺疾病分为婴儿特有的间质性肺疾病 原发于肺部的间质性肺疾病包括特发性间质性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉着症、肺泡微石症等 伴肺浸润得系统疾病已知原因的ILD 如蓄积疾病、吸入综合症、感染后BO，药物诱发的肺疾病、外源性过敏性肺泡炎等。
8、但多数认为成人的DPLD的分类不适合儿童，尤其是年龄小的儿童。表 2 婴儿特有的间质性肺疾病肺的生长和发育障碍婴儿持续性的呼吸增快（PTI）神经内分泌细胞过度增生（NEHI）滤泡性的支气管炎毛细支气管炎肺间质糖原累积婴儿急性特发性肺出血婴儿慢性肺炎表面活性物质功能遗传性缺陷小儿特发性间质性肺炎中，以非特异性间质性肺炎为多见，而成人最多见的特发性肺纤维化在小儿很少见。按当今的标准，以往诊断的致纤维化性肺泡炎多为非特异性间质性肺炎，儿童报道的 100 多例的 IPF 中，并无成纤维细胞灶的存在，而且多数预后较好，也与成人的 UIP/IPF 不符合。DIP 在小儿与吸烟无关，并且比成人的 DIP 预
9、后差。近年发现小儿的 DIP 与 ABCA3 的突变所致的表面活性物质的代谢异常有关 8。近年国外有关表面活性物质基因突变和小儿间质性肺疾病的研究报道较多，表面活性物质蛋白 B、C 和 ABCA3 的突变是原来的儿童特发性的 ILD 和成人的 ILD 的病因。 年幼儿的肺活检组织病理证实先天性肺泡蛋白沉着症、CPI、DIP 和 NSIP 与这些基因的异常有关 8，9 。北美的 11 家医院的 185 例病人中，有 7 例与表面活性物质蛋白 C 的基因突变有关。6 例与 ABCA3 的基因突变有关。并且发现 CPI 为表面活性物质蛋白 C 的基因突变的主要病理类型，先天性肺泡蛋白沉着症是ABCA
10、3 的基因突变的主要病理类型 7。2.小儿间质性肺疾病的诊断间质性肺疾病的诊断包括完整的病史采集，症状，体征，无创检查和有创检查，其中肺活检是诊断间质性肺疾病的金标准，也是分类和分型的依据。首先根据完整的病史采集，症状，体征和影像学确定是否为间质性肺疾病， 美国的儿童 ILD 协作组及欧洲呼吸学会特别课题组提出了“儿童间质性肺疾病综合征”这一定义，即在未知原因肺疾病的前提下，至少包括以下四条标准中的三条即可临床诊断：呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；体征，如静息时气促、罗音、杵状指(趾) 、生长发育迟缓、呼吸衰竭；低氧血症；胸片或 CT 上的弥漫性异常 i。进一步需要寻找病因，确定是继发性
11、或特发性的间质性肺疾病。先进行非侵入性的检查，如病原学检查 HIV、CMV、EBV 等的感染。可结合血清免疫学的检查来诊断结缔组织病、血管炎、原发性免疫缺陷病。在诊断小儿间质性肺疾病时，一定要先详细询问病史有无环境因素的暴露如有害气体的吸入、大量的吸入真菌孢子等以确定继发性的因素。若非侵入性的检查不能明确病因和病理类型的可进一步进行确诊的侵入性的检查如纤维支气管镜的肺泡灌洗液的获取、肺组织病理检查。另外，在确定间质性肺疾病的同时可选择血气分析、肺功能、心脏彩超以了解病情的轻重如有无低氧血症、肺动脉高压，文献报道肺动脉高压是很好的预测病例死亡危险的指标 2。儿童还要注意吸入的因素如 24 小时食
12、道下端 PH 的监测。在间质性肺疾病的诊断过程中，程序性的诊断策略很重要。常采用的检查还有以下几项。2.1 影像学检查胸片为最常用的影像学检查之一，主要为弥漫性网点状的阴影，或磨玻璃样影。肺部 X 线无异常或无特征性发现者，可行 CT 尤其高分辨 CT(HRCT)。HRCT 可发现诊断间质性肺疾病的一些特征性的表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，可显示肺间隔的增厚。HRCT 还可确定病变的范围，指导肺活检部位和方法的选择。婴幼儿由于配合差可行薄层 CT，也可明显地显示肺结构的异常。文献报道 CT 弥漫性网点影和含气的小囊腔的同时存在诊断 LCH具有高的准确性 10。磨玻璃影和小叶间隔增厚形成的
13、铺路石征提示肺泡蛋白沉着症。2.2肺功能：肺功能为诊断和治疗监测的有用工具，肺功能呈限制性通气功能障碍，表现为肺的顺应性降低，肺活量（vital capacity VC）的降低和肺总容量（TLC ）的降低。功能残气量（FRC）也降低，但低于 VC 和 TLC 的减低量，残气容积（RV）通常不变，因此FRC/TLC 和 RV/TLC 通常增加。肺一氧化碳的弥散功能（ DLCO）降低。部分病人有气道的受累表现为混合性通气功能障碍。有研究表明，标准的肺功能试验如 VC 和 TLC 反映的信息比其他指标更为有用。2.3侵入性的检查如纤维支气管镜的支气管肺泡灌洗液（BALF）的获取、肺组织病理检查。侵入
14、性检查可分为非外科性如BALF、TBLB 、经皮肺活检和外科性的肺活检如 VATS 和开胸肺活检。2.3.1.支气管肺泡灌洗液： BALF 是液体肺活检，支气管肺泡灌洗液中找到含铁血黄素细胞可确定肺泡出血诊断。BALF 乳白色，PAS染色阳性，可有助于肺泡蛋白沉着症的诊断，BALF 找到 CD1，并且5% 可协助郎格罕氏组织细胞增生症的诊断。肺泡灌洗液细胞的分析对诊断有帮助，BALF 大量的淋巴细胞可有助于过敏性肺泡炎和结节病的诊断，过敏性肺泡炎 BALF 主要为 CD8 的增加，结节病主要为CD4 的增加。 BALF 细胞分类可有助于判断预后，文献报道肺泡灌洗液的肺泡巨噬细胞数目63% ，提
15、示预后较好，小于 63%的病人预示高死亡率 11。另外 BALF 中细菌、真菌、病毒病原的检测可协助病原的诊断。2.3.2.肺活检 肺活检为确诊的依据，开胸或经胸腔镜肺活检有足够的标本有利于诊断，可清晰观察肺泡结构中的炎性和免疫效应细胞的分类及变化。开胸肺活检的创面大，儿科很少采用。经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检，取材均不理想。胸腔镜的肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织 12 ，因此在儿科应用较多。 。有学者将经支气管壁的肺活检、开胸肺活检和胸腔镜引导的肺活检进行比较，发现胸腔镜引导的肺活检的诊断率与开胸肺活检比较更好 13。肺活检不仅可为原因不明的间质性疾病提供确诊的依据，还
16、可为特发性间质性肺炎提供病理分型。但外科医师一定要和呼吸科医师合作，根据肺 HRCT 提供的影像资料选取活检的部位。临床上还可进行肺组织病理的原位核酸杂交，检测 EBV、CMV 病毒和腺病毒的感染，进一步寻找感染的原因。3.治疗小儿间质性肺疾病可无特异性的治疗，有些小儿间质性肺疾病无需特殊治疗，如神经内分泌细胞过度增生可在吸氧治疗下数月或数年后改善。大多数 ILD 的病例（不包括肺泡蛋白沉着症和肺泡微石症）可采用糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化的治疗，一般泼尼松开始每日用 12mg/kg，症状缓解后可逐渐减量至小量维持，可治疗 12 年。如疗效不佳，可加用免疫抑制剂。也有应用甲基强的松龙 10
17、20mg/kg/d，连用 3 天，每月一次，一般连用 3 次，根据治疗的反应可连用 6 次以上，但如果治疗有效，疾病控制，那么冲击的甲泼尼龙的量可减少或冲击的间隔时间可延长 14，15 。原发的肺泡蛋白沉着症有用中细粒细胞单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）获得满意的效果的报道。总之，在间质性肺疾病的诊治过程中，我们首先从临床的症状、体征和影像学的资料判断是否为间质性肺疾病。再根据病原学的检测、血清学的免疫指标以及环境因素判断是否继发性和已知原因的间质性肺疾病如感染、环境和吸入因素、结缔组织疾病。如为特发性间质性肺疾病，需进行侵入性检查如先支气管肺泡灌洗液、肺组织活检来确定诊断或获得病理分型。
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