1、真性红细胞增多症真性红细胞增多症(polycythemia vera ，PV)是一种原因未明的造血干细胞克隆性疾病，属骨髓增殖性疾病范畴。临床以红细胞数及容量显著增多为特点，出现多血质及高黏滞血症所致的表现，常伴脾大。PV 起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种转化。PV 的发病机制尚未阐明，但已知红细胞生成素(EPO)和发病无关，其血清 EPO 水平降低或低至无法检测。病理上病变主要累及骨髓、脾及肝。骨髓中红细胞系明显增多，晚期脾、肝常并有髓样化生，部分患者形成门静脉高压症。症状体征本病起病隐匿，常有数月至数年的无症状期，常在血常规检查时被发现。有的病例在出现血栓形成和出血症状后才明确诊断。很多
2、症状和体征与血容量和血液黏滞度增高有关。最早出现的症状常为血液循环障碍和神经系统方面的有关症状。主要临床表现有以下几个方面。1.皮肤改变 有特征性。表现为皮肤变红，特别是颜面、颈部和肢端部位。黏膜充血，呈淡蓝色。Osler 描述其症状为“夏日如玫瑰红，冬日如靛青蓝”。常见毛细血管扩张，齿龈出血和鼻衄。也见皮肤发绀、紫癜、瘀点、含铁血黄素沉积，酒渣和匙形甲。50%患者患有水源性瘙痒。可由沐浴或淋浴促发引起瘙痒，灼热或刺痒感。通常持续 3060min，与水温无关。也可发生与水无关的瘙痒。血中和皮肤中组胺增高。2.神经系统 头痛最为常见，50%病人均有此表现，可伴头昏、眩晕和耳鸣、疲乏、健忘、肢体麻
3、木、多汗等。严重者可出现盲点、复视和视力模糊等视觉异常。也可有心绞痛和间歇性跛行。少数患者以脑血管意外为首发表现就诊。该组症状主要是因红细胞数增加、全血容量增多和血黏度增高而导致的血管扩张、血流缓慢淤滞和组织缺氧引起的。3.出血 发生率10%，主要是由于血管充血、血管内膜损伤、血小板第 3因子减少等，血小板功能紊乱及凝血机制异常导致出血倾向。常见为鼻出血、牙龈出血和皮肤黏膜上的淤点和淤斑。也可表现消化道出血，拔牙后出血、月经量多等。4.组胺增高的表现 本症伴颗粒细胞增加，嗜碱粒细胞也增多，后者富含组胺。组胺释放增加可致消化性溃疡，故本病患者消化性溃疡发生率为10%16%，较正常人高 45 倍，
4、溃疡所致的上消化道大出血多见，可威胁生命。皮肤瘙痒也常见，40%发生在热水浴之后，10%可伴荨麻疹。5.其他 本病因骨髓细胞过度增殖，使核酸代谢过高，血液尿酸浓度升高，少数病人可发生尿酸肾病，表现为尿结石和肾绞痛或痛风性关节炎症状。有些病人可发生胆结石、阻塞性黄疸和胆绞痛。最常见的体征是多血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈绛红色，如酒醉状。视网膜和口腔黏膜也显示充血。约 70%以上患者动脉血压升高。约 75%以上的患者可有脾脏肿大，通常为中、重度肿大，与继发性红细胞增多症有一定的鉴别诊断意义。约 40%患者可能有肝大，随疾病的发展，肿大逐渐明显。用药治疗抑制骨髓红系细胞异常增生、降低
5、血容量、减少血黏度、消除红细胞增多所致的各种症状和体征、减少血栓栓塞及出血性并发症、提高生活质量并延长生存期是治疗 PV 的目标。1.静脉放血 每周静脉放血 23 次，每次 400ml，直至 HCT 正常。此种治疗手段常可迅速缓解症状及降低红细胞容量，但不能使升高的白细胞和血小板下降也不能缓解顽固的皮肤瘙痒及痛风发作。有心、脑血管病或有血栓史者，放血宜慎重，每次以 250ml 为好，每周至多 2 次，目标为 HCT 维持于42%45%。为防止血栓形成，放血后可静脉输注右旋糖酐 40(低分子右旋糖酐)500ml。反复放血者可致缺铁，需适当补充之。我国由于传统习惯的原因，放血疗法始终难以广泛开展，
6、尤其是每周均需放血更不易被接受。因此，做好宣传解释工作是放血疗法的重要组成部分。尤其应强调其发生白血病转化(仅 1.5%)及继发实体瘤的比例最低，以及不良反应最少，且中数生存期和其他疗法相近，为 12.6 年。但单独放血疗法者前 3 年的血栓栓塞性并发症发生率较高，此后伴发骨髓纤维化者也较多。必须强调，即使单独放血治疗者，其发生白血病转化较其他疗法为低，但仍明显高于相匹配的正常人群。目前较一致的看法是，病情稳定的年轻患者较适合行放血治疗，并辅以低剂量阿司匹林治疗。2.骨髓抑制性治疗(1)放射性核素治疗：32P 使用最多，其通过释放 射线阻止骨髓造血细胞的核分裂，从而抑制造血。经首剂静脉注射 2
7、3mci/m2 后，多数病例在48 周内血象恢复正常。如 3 个月后血象未能纠正者，可第 2 次给药，剂量宜增加 25%。少数患者需第 3 次给药，但 1 年内总剂量不应15mci。32P 也可口服给药，但剂量应增加 25%，分 2 次，间隔 1 周给予。32P 治疗的缓解率可达75%85%，疗效可持续半年至数年，并可降低血栓栓塞性并发症发生率。其缺点为，如剂量掌握不当，过大可造成骨髓抑制。其次为治疗后急性白血病及实体瘤的发生率明显高于静脉放血者，尤其是远期急性白血病的发生率高达 10.3%。如 32P 治疗后再并用化疗者，急性白血病的发生率更高。鉴于上述原因，目前32P 主要用于老年患者。3
8、2P 治疗者的中数生存期为 10.9 年。(2)化学药物治疗：羟基脲(Hydroxyurea，HU)：HU 在欧美应用最普遍，剂量为 1.52g/d，几周内血象可达正常范围，再以 0.51.0g/d 维持。HU 疗效短暂，停药后常迅速反跳，故需持续用药。一旦发生骨髓抑制，在停药后数天至数周即可恢复。长期 HU 治疗者，5.4%发生急性白血病，虽然仍高于静脉放血者，但安全性相对较好。HU 发生骨髓纤维化及死亡率和静脉放血者相似，而血栓栓塞性并发症则明显降低，仅 6%。烷化剂：白消安(Busulfan，myeleukon)在国内应用最多，剂量为46mg/d。通常用药 1 月左右才能控制血象，但作用
9、持续时间明显长于 HU，因此可间断给药。部分病例停药后数月，甚至数年血象仍维持基本正常，中数缓解期可达 4 年。间断用药可减低远期急性白血病的发生率，有报道仅 2%。另一烷化剂苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CBl348)作用较白消安弱而慢，中数生存期为 9.1 年。其急性白血病的转化达 17%，另有 3.5%的患者并发大细胞淋巴瘤，故目前已较少应用。三尖杉碱类：为我国首创的抗白血病药物，对急、慢性髓细胞白血病均有效，20 世纪 80 年代应用于 PV 后发现有较好的疗效。此类药物包括三尖杉碱和高三尖杉酯碱，剂量均为 2mg/d，静脉滴注或肌内注射，1014 天为 1 疗程。一般在停药后
10、 12 个月血象降至正常，疗效大多维持 36 个月，少数可维持1 年以上。复发后再次用药通常仍有效。按上述剂量及疗程用药，绝大多数患者不发生骨髓抑制，心脏毒性也少见。远期是否会促使转化为白血病，尚无确切资料。另有报告，采用每天 24mg 静脉滴注，连续或间歇用至红细胞及血红蛋白正常，可延长缓解期达 10 个月以上，但部分病人可伴白细胞和(或)血小板减少。3.本病伴发的瘙痒治疗困难。可用抗组胺药物如盐酸赛庚啶单独或与西咪替丁联合应用。其他如阿司匹林和 PUVA 亦可应用。4.其他治疗 近年有报道应用基因重组的干扰素 (IFN-)治疗 PV，50饮食保健1、食疗保健1.) 有氧运动;做深呼吸;在氧
11、气多的地方，微张开嘴慢吸气咽下，癌细胞害怕氧气;2) 心情愉快;3. )充足睡眠;4. )合理饮食，以植物性营养为主，定时，定量，健康人才只吃 7 分饱;5. )多用绿茶、灵芝、螺旋藻、番茄、红薯、绞股篮、蜂蜜、蜂王浆、花粉、海带、山楂等。6. )避免热气，健脾化湿破淤。健脾胃用山楂、麦芽、鸡蛋内金等。化湿用淮山、苡米、茯苓。其他作用的，预防护理本病属于骨髓增殖性疾病，目前尚未有明确的预防措施。病理病因本病的病因尚不清楚。大多数病人的血浆和尿中 EPO 水平不但不增加，反而显著减少。细胞培养显示 PV 患者红系祖细胞 EPO 受体的数目、亲和力和表达与正常人无差异，对编码 EPO 基因进行序列
12、分析也未发现异常，上述结果显示该病的发病无 EPO 受体这一环节。近代研究表明 PV 不是正常干细胞的过度增生，而是由单一细胞起源的异常克隆性增殖所致。疾病诊断1.继发性和相对性红细胞增多症 继发性红细胞增多常见于下列两类情况：一是组织缺氧或肾局部缺血缺氧所致 EPO 分泌增加，导致红细胞代偿性增多，可见于高山病、有右至左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾病、高铁血红蛋白症、吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症等，患者的血氧饱和度大多降低。另一种是肾肿瘤及其他内分泌性质肿瘤自主分泌红细胞生成素或红细胞生成素样物质所致的红细胞增多症，见于肾母细胞瘤、肝癌、小脑瘤、间脑瘤、肾癌、子宫瘤等。相对性红细胞增多症是
13、由于血浆容量减少，使红细胞容量相对增多所致。其外周血红细胞、血红蛋白和血细胞比容增多，但全身血细胞容量正常，常见于脱水、烫伤等暂时性体液丢失及因吸烟、饮酒、焦虑和高血压所致慢性相对性红细胞增多(Gaisbock 综合征)。具体鉴别见表 1。2.慢性粒细胞性白血病(CML) PV 患者常伴脾大和粒细胞升高，晚期外周血幼稚粒细胞可增多，故需与 CML 进行鉴别。PV 患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分升高，Ph1 染色体和 bcr/abl mRNA 是阴性，而慢粒正好相反。近来研究发现慢粒病人也可自发 CFU-E 形成，故内源性 CFU-E 不能用于鉴别 PV 和慢粒。3.骨髓纤维化 PV 临床表现有许
14、多与骨髓纤维化相似之处 PV 晚期也可继发骨髓纤维化，两者主要鉴别是病史和骨髓活检，骨髓纤维化骨髓病理示纤维组织明显增多，而 PV 主要表现为髓外造血现象，只有晚期才合并骨髓纤维化，且病变范围小，程度较轻。检查方法实验室检查：1.红细胞(1)红细胞计数和血红蛋白增高：多次检验红细胞均6.510*12/L(男性)或6.010*12/L(女性)；血红蛋白180g/L(男性)或170g/L(女性)。(2)血细胞比容增高：男性54%，女性50%。患者常在 55%80%。(3)用 51Cr 标记法测定血细胞容量大于正常值：男性36ml/kg，女性32ml/kg。(4)红细胞形态改变：红细胞形态随疾病发展
15、而变化，早期红细胞形态大多正常或轻度大小不均，当疾病发展出现脾脏高度肿大伴活跃髓外造血时，外周血出现有核红细胞、红细胞大小、形态不等，可见椭圆、泪滴样红细胞和嗜碱点彩样红细胞。(5)红细胞寿命：随疾病进度而不同，病初正常或轻度缩短，晚期由于脾脏的髓外造血及单核巨噬细胞系统功能增强，红细胞寿命可缩短。2.粒细胞 约 2/3 患者白细胞计数呈中度增高，多在(1225)109/L，常有核左移，65%左右病人嗜碱性粒细胞绝对值增高。中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高，而继发性红细胞增多患者积分一般均正常。3.血小板及凝血功能 血小板计数大多高于正常，大多在(400800)109/L。可见体积增大、畸形血
16、小板和巨核细胞碎片。血小板寿命轻度缩短，其黏附、聚集及释放功能均减低，而出血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及纤维蛋白原含量一般正常。4.血容量及血液黏滞度 血浆容量一般正常或稍减，总血容量增多及红细胞容量增多。血液粘滞度增高，可达正常人的 58 倍。5.骨髓象(1)涂片几乎均显示细胞高度增生，脂肪颗粒减少，红、粒、巨核三系均增生，以红系最为显著，巨核细胞不仅数量增多而且形态增大。(2)铁染色显示细胞内外铁降低甚至消失，推测与慢性隐匿出血或铁利用增加、贮存铁减少有关。(3)疾病晚期，可由于合并骨髓纤维细胞增生而呈“干抽”现象，骨髓活检比涂片检查更有助于判断骨髓纤维化的并发症，用网状纤维染色
17、法，可以证实10%20%的患者有纤维组织增加。6.染色体检查 未治患者染色体异常为 18%26%，最多见的是非整倍体、假二倍体和多倍体。染色体异常大多是8、9 及 20q。随病程延长，染色体异常发生率会逐渐升高，病期超过 10 年病人，染色体有异常者可达 87%。PV初次诊断时，已发现有异常染色体克隆的患者生存时间比当时染色体正常者短。7.红系祖细胞培养 PV 患者的红系祖细胞在半固体培养基上可不加 EPO 而形成 CFU-E，即内源性 CFU-E，如有 PV 患者红系祖细胞的特点，可作为早期非典型病例的确诊依据。8.红细胞生长素测定 应用放射免疫法测定患者血浆和尿中红细胞生成素减少或缺如，与
18、大多数继发性红细胞增多症有明显不同。9.其他 绝大多数 PV 患者动脉血氧饱和度在正常范围 动脉血氧饱和度92%，有助于除外心肺疾患引起的继发性红细胞增多症。血浆维生素 B12 结合力及维生素 B12 均增高 以前者更明显。此与白细胞及幼稚粒细胞释放的及型运钴胺素较多有关，这两种蛋白均能结合维生素 B12。上述两者测定有助于将本病与继发性红细胞增多症相鉴别，并可作为疗效和疾病活动指标。40%患者诊断时有高尿酸血症和高尿酸尿。60%未经治疗患者血尿中组胺升高，与血中嗜碱粒细胞增多有关。其他辅助检查：1.骨髓活检 表现为骨髓纤维化。2.B 超 示肝脾肿大，肾结石、胆结石。3.根据病情选择心电图、胃
19、肠镜、X 线、CT、MRI 等检查。并发症1.血管并发症 其发生率 20%80%。意大利 PV 研究组报道 1213 例 PV 患者诊断前或随访中血栓发生率为 40%。主要是由于高血容量和高黏滞血症导致静脉血栓和血栓性静脉炎。也可发生在周围动脉、脑动脉和冠状动脉，引起偏瘫和心肌梗死等严重后果。血栓性静脉炎伴栓塞主要发生在肺部，但肠系膜、肝、脾和门静脉也可发生，可引起急腹症。血细胞比容明显升高，伴血小板、白细胞计数升高，年龄的增加和既往有血栓病史及反复静脉放血是血栓形成的高危因素。2.MDS 作为 PV 的并发症已日渐引起人们的关注，那些：标准治疗后迅速脾大；无明显骨髓纤维组织增生；骨髓极度活跃
20、(90%)伴髓系、红系和巨核系三系增生异常；外周血单核细胞计数1109/L，增生异常的髓系细胞极度浸润肝脾的患者，提示可能出现 MDS。预后PV 大多发展缓慢，未经治疗者的中数寿命为 1.5 年，但经各种治疗后，中数生存期可达 1015 年。PV 在病程中可发生各种转化，北京协和医院随访病程 3 年以上的 PV 90 例，在病程中 10 例转化为其他的骨髓增殖性疾病和(或)急性白血病，转化率为16.7%。部分病例可有多种转化，如先转为血小板增多症(此时红细胞数及容量均正常)，后再转化为骨髓纤维化，最终转为急性白血病。此外，个别病例可转化为慢性淋巴细胞白血病。文献中较多作者提出，PV 转化为骨髓
21、纤维化后，20%50%将进展为急性白血病，其中绝大多数为急性髓性白血病。PV 可直接转化为急性白血病，也可经骨髓增生异常综合征(MDS)阶段再转化为急性白血病，二者均各占 50%。一旦转化为急性白血病，各种治疗效果均差，通常在数月内死亡。PV 的首位死因是血栓栓塞性并发症，占 30%40%，其中心肌梗死占 50%、脑卒中占 31.5%、静脉血栓占 18.5%。其他依次为急性白血病(19%)、实体瘤(5%)、出血(5%)。余下的病例死于晚期骨髓衰竭(包括骨髓纤维化)，其中大多数因中性粒细胞缺乏，死于感染，另为血小板减少，死于内脏出血。发病机制骨髓红细胞系显著增生导致外周血细胞容量增多的发病机制可
22、能与下列因素有关。1.“内生性”红细胞克隆的形成 骨髓体外进行干细胞培养时，正常骨髓细胞形成晚期红系祖细胞集落(CFU-E)需要在培养基中加 EPO，而 PV 患者的骨髓细胞不加入 EPO 即能生长，提示本病患者这种不依赖 EPO 生成的红细胞克隆具有“肿瘤”性质。如果 PV 患者的骨髓培养也另外加入 EPO，则在形成的 CFU-E中，既有 PV 的细胞，又有正常红细胞，说明 PV 患者体内除 PV 细胞克隆外，尚残留正常干细胞，但其增殖受到 PV 克隆的抑制。目前认为 PV 的异常克隆是从单一细胞起源，持续增生，具有优势抑制正常克隆，同时具有细胞遗传学不稳定性，临床上可发现 PV 转化为急性
23、白血病的病例。2.红系祖细胞对 EPO 敏感性增强 PV 患者及正常人的骨髓细胞做干细胞培养时，加入相同浓度 EPO，PV 患者早期红系祖细胞集落(BFU-E)和 CFU-E 数均比正常人显著增多，亦比患者不加 EPO 时生长 CFU-E 明显增多。当培养中加入EPO 抗体后，PV 患者 CFU-E 生成数即减少。上述结果提示 PV 患者红系祖细胞对EPO 的敏感性增强，这也是导致红细胞增多的原因之一。3.多能干细胞水平增殖异常 正常红细胞含 A 型和 B 型 2 种葡萄糖 6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的同工酶，而 PV 患者的红、粒细胞和血小板仅含 A 型一种，而成纤维细胞和淋巴细胞中仍含
24、 A、B 二型 G-6-PD 同工酶，说明本病是起源于同一多能干细胞水平的单一克隆性疾病。4.细胞凋亡的异常 有研究发现 PV 患者有核红细胞生存时间明显长于正常人，PV 集落对 IL-3，SCF 都高度敏感，而这些因子均能延缓红系祖细胞发生凋亡。细胞培养发现 PV 患者和正常对照在缺乏细胞因子的培养条件下均发生细胞凋亡，但 PV 患者的细胞凋亡少于正常对照，这种差异可能与 PV 患者 bcl-2 高表达有关。5.其他 另有实验提示 PV 患者血清中可能有一种糖蛋白，能刺激红细胞生成，对粒细胞和血小板也有刺激作用，称为骨髓刺激因子。此因子的抗原性与：EPO 不同，但需要少量 EPO 参与才能起作用。其性质有待进一步研究。
