1、皮肤瘙痒，尿黄，关节痛，转氨酶、转肽酶高，血象三系低2010 年 12 月 23 日 来源：中国医学论坛报 作者：尿黄;关节痛;转氨酶高;北京大学人民医院肝病科 北京大学肝病研究所 房继莲 于浩 王豪 魏来 病历介绍 患者女性，55 岁。因“间断乏力 5 年，加重伴纳差、尿黄 3 个月”就诊。 病史 5 年前患者劳累后间断出现乏力，休息后可缓解，偶有鼻衄、牙龈出血，可自行缓解，未治疗。3 个月前劳累后出现明显乏力、纳差、尿黄呈茶色，并间断出现午后低热，最高为 38，可自行缓解。在当地医院检查乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，生化检查血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为 730 U/L、总蛋白（TP）
2、为 81.7 g/L、白蛋白（ALB）为 33.4 g/L、总胆红素（TBIL）为55.67 mol/L、直接胆红素（DBIL）为 29.7 mol/L。B 超显示肝脏光点略粗，给予保肝、降酶药治疗，转氨酶下降，乏力稍有好转，但逐渐出现尿少、浮肿。血常规白细胞（WBC）为 2.4109/L，血红蛋白（HGB）为 123 g/L，血小板（PLT）为 45109/L。在我院接受骨髓穿刺检查提示增生性贫血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）阴性，HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗 HBe、抗 HBc均阴性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA 阴性，抗核抗体（ANA）为 1160 阳性，抗线粒
3、体抗体（AMA）为 1 40 阳性，生化检查 ALT 为 325 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为 417 U/L，TP 为 95.5 g/L，ALB 为 33.5 g/L，TBIL 为 46.5 mol/L，DBIL 为 31.8 mol/L， 谷氨酰转肽酶（GGT）为 195 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为 149 U/L。B 超显示肝脏弥漫性病变，脾大，故以“转氨酶升高待查，自身免疫性疾病？”收入院。 患者自发病以来间断关节痛，主要为膝、肘、肩关节，伴有指间关节晨僵；口干，无明显眼干，近 3 个月来间断出现颊部红斑、皮肤瘙痒。无腹痛、陶土样大便、呕血、黑便，无光过敏现象。近期精神欠
4、佳，食欲差，尿量较前减少，大便每天 1 次，为黄色软便。近期体重无明显改变。 既往史 患者间断关节肿痛病史 40 年，主要为膝、肘、肩关节，未予治疗，可自行缓解，右肘关节外展畸形 5 年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵 5 年，一直未予诊治。1 年前因“胆结石”于当地医院行腹腔镜胆囊切除术，无输血史。 入院查体 神志清楚，无明显肝病面容，颊部红斑，双侧对称，巩膜轻度黄染。未见肝掌、蜘蛛痣。口腔多个龋齿，部分脱落。肝肋下、剑下未触及，脾脏肋下未及,右上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，墨菲征阴性，肝区无叩痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。右肘关节外展畸形，活动范围受限。 入院分析 患者间断乏力 5
5、 年，尿黄 3 个月。既往关节肿痛病史 40 年，主要为膝、肘、肩关节；右肘关节外展畸形 5 年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵、口干 5 年，出现颊部红斑、皮肤瘙痒、午后低热 3 个月。查体颊部红斑，口腔多个龋齿，部分脱落。结合门诊化验：转氨酶升高伴转肽酶升高，TBIL 升高以DBIL 为主，自身抗体 ANA、AMA 阳性，病毒性肝炎指标阴性，PLT、WBC、HGB 进行性下降，ALB 进行性下降。 初步诊断： 1. 转氨酶升高； 2. 胆囊切除术后 。 患者持续转氨酶升高已 3 个月，提示肝脏损害，再结合患者病史、查体及已有的化验检查分析转氨酶升高原因。 自身免疫性疾病？ 自身免疫性
6、疾病为一类疾病，分为明确的自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）继发肝损害和自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。 结合患者的病史、检查，考虑 PBC 诊断可能较大。但应全面检查进一步除外 SLE、干燥综合征、AIH、PSC 等诊断，入院后进一步查 AMA 亚型 M2、抗双链DNA（dsDNA）、抗 SSA、抗 SSB、Ig、补体、类风湿因子（RF）等，必要时行肝穿刺检查进一步明确。 慢性病毒性肝炎？ 慢性病毒性肝炎为最常见引起转氨酶升高的原因。包括慢性乙肝和慢性丙肝。患者慢性病程，发现转氨酶升高 3 个月，我国为
7、乙肝高流行区，患者有手术史，应鉴别该诊断。但患者多次检查 HBsAg 阴性，且无输血史，已查 HCV RNA 阴性，故该诊断基本可排除。 急性病毒性肝炎？ 患者 3 个月前发现转氨酶明显升高，伴胆红素升高，应鉴别急性病毒性肝炎可能，但患者转氨酶升高病程已迁延 3 个月，经治疗仍无明显好转，门诊已查抗 HAV IgM 阴性、HBsAg 阴性、抗 HCV 阴性，可排除急性甲型、乙型、丙型肝炎。 患者有自身免疫性疾病症状及体征；化验自身抗体阳性，球蛋白明显升高；血 WBC、PLT、ALB 低于正常，且 B 超显示脾大，提示慢性肝病可能。上述证据均不支持急性病毒性肝炎，可基本排除。 非酒精性脂肪性肝炎
8、？ 该疾病也为目前引起转氨酶升高的常见病因，一般常伴有高脂血症、糖尿病、肥胖等代谢综合征表现。与本患者不符，且本患者转氨酶升高同时伴有GGT 明显升高、自身抗体阳性，考虑此诊断可能性不大，可行肝穿刺进一步排除。 药物性肝损害？ 患者无长期服用肝损害药物史。1 个半月前曾服用中药 1 个月，应鉴别此诊断。但患者 3 个月前（服用中药前）已开始出现转氨酶升高，故考虑药物导致肝脏损害诊断不成立，但不排除合并药物性肝损害存在。肝穿刺活检进一步除外。 综上所述，患者转氨酶升高原因考虑为 PBC 可能最大。但患者PLT、WBC、HGB 呈进行性下降趋势，ALB 降低，伴有浮肿、尿少、鼻衄、牙龈出血，应考虑
9、患者肝病可能已进展至肝硬化，存在门脉高压、脾功能亢进，但同时应警惕重型肝炎存在。患者所有表现能否用一种疾病完全解释，尚需入院后全面检查，必要时行腹部 CT 及肝活检进一步证实。 院内观察与分析 入院后检查 患者入院后完善血、尿、便常规、血型，电解质、生化、凝血分析、血沉、Ig、RF、补体、抗 SSA、抗 SSB、线粒体抗体 IgG、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺指标、抗 dsDNA、B 超、腹部 CT 等常规及必要检查。 检查结果 血常规 WBC 为 1.79109/L、HGB 为 92.2 g/L、PLT 为 34.2109/L。凝血分析凝血酶原活动度（PTA）为 37%、纤维蛋白（FIB）为
10、 128 mg/dl。生化：ALT 为 306 U/L、AST 为 575 U/L、TP 为 81.5 g/L、ALB 为 24.3 g/L、ALP 为124 U/L、GGT 为 188 U/L、TBIL 为 43.6 mol/L、DBIL 为 29.6 mol/L、葡萄糖（GLU）为 4.01 mmol/L、血清肌酐（CRE）为 64 mol/L、胆固醇（TCH） 为 2.18 mmol/L、甘油三酯（TG）为 0.74 mmol/L。甲状腺指标检查结果游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为 3.3 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）为 8.75 pmol/L，低于正常，促甲状腺激素（T
11、SH）为 11.54 IU/ml，高于正常，三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）正常。B 超显示肝硬化、脾大、少量腹水。 入院治疗 入院后给予限水、甘草酸二铵 150 ml/d 静点、硫普罗宁 0.2 g/d 静点、茵栀黄口服液 1 支 tid、熊去氧胆酸 250 mg tid、复方盐酸阿米洛利片 25 mg Qd等保肝、降酶、退黄、利尿、对症等治疗。 治疗结果 患者转氨酶仍继续升高，ALB 继续下降，PTA 低于 40%，B 超显示肝硬化、脾大、少量腹水，提示“肝硬化、重型肝炎”诊断，给予血浆、ALB 加强支持治疗，前列地尔 10 g/d 静点，改善肝脏微循环。 患者血象三系仍
12、进行性下降，伴有发热，考虑与自身免疫活动有关，即日给予泼尼松龙 30 mg/d 口服，同时给予补钙、抑酸、预防激素不良反应。患者化验提示合并甲状腺功能减退，给予甲状腺素补充治疗。 经以上补充血浆、ALB、糖皮质激素、保肝、降酶、改善肝脏微循环、利尿、对症等治疗 5 天，患者腹水消退，发热缓解，WBC、PLT、血色素回升，PTA 回升，转氨酶及胆红素下降，治疗有效。 进一步检查结果 ALP 检查显示升高 1 倍以上、GGT 升高多在 3 倍以上，C 反应蛋白、RF、IgA 升高，补体（C3、C4）降低，IgG 为 38 g/L（升高 2 倍以上），IgM为 5.67 g/L（升高 2 倍以上），
13、dsDNA 阴性，AMA-M2 阳性，抗 SSB 阳性，抗SSA 可疑，抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性，ANA 为 140 斑点型，抗平滑肌（Sm）抗体阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，抗人球蛋白（Coombs）试验阳性。 腹部 CT 显示肝脏密度稍减低，脾大、门脉高压，胆囊切除术后改变，胆囊窝区少许积液，左肾小囊肿，腹主动脉旁多发小淋巴结。眼科会诊泪液分泌（Schirmer）试验阳性，提示“干眼症”诊断。 患者乏力症状 5 年，化验 AMA-M2 阳性，ALP 升高，GGT 多升高 3 倍以上，故考虑 PBC 诊断明确；但患者转氨酶升高显著，不能除外 AIH 可能。 肝活检组织病理
14、学结果 图 A、B 患者组织病理学检查结果（HE 染色 30）肝小叶结构紊乱，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎细胞浸润，小胆管增生，少数损伤，易见界面炎。 患者于入院后 10 天接受肝穿刺检查，病理检查结果显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎性细胞浸润，其内杂以浆细胞及嗜酸粒细胞，小胆管增生，少数损伤，易见小叶融合性纤维间隔形成，易见界面损伤（图 A，B）；小叶内中央区周围纤维组织增生，少量炎性细胞浸润；肝细胞水样变性及嗜酸性颗粒变，轻度脂肪变性，少见灶性炎及窦周炎，易见窦周纤维组织增生。符合肝硬化（活动期），考虑由 AIH 及药物性肝损伤（慢性）复合作用所致，
15、未见 PBC 组织学证据。 进一步治疗 继续给予泼尼松龙 30 mg Qd，同时给予熊去氧胆酸 250 mg tid 以及保肝、降酶、支持、对症等。患者转氨酶及胆红素明显下降，ALB 回升近正常，GGT、ALP 下降，PTA 恢复正常，血象三系明显升高。 入院 12 天后化验结果 WBC 为 5.48109/L、HGB 为 118 g/L、PLT 为60.2109/L。生化检查 ALT 为 59 U/L、AST 为 35 U/L、TP 为 98.7 g/L、ALB为 34.1 g/L、ALP 为 128 U/L、GGT 为 138 U/L、TBIL 为 37.1 mol/L、DBIL为 22.
16、3 mol/L。凝血分析 PTA 为 75%、FIB 为 209 mg/dl。 诊断 自身免疫性肝炎，重型 腹水、低蛋白血症、低钾血症 原发性胆汁性肝硬化 门脉高压、脾大、脾功能亢进 甲状腺功能减退 溶血性贫血 左肾囊肿 胆囊切除术后 治疗及转归 继续泼尼松龙 30 mg/d、熊去氧胆酸 750 mg/d 为主的治疗，复查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP 正常，PTA 正常，WBC、HGB、PLT 稳定，ANA 阴性，血沉、IgG、IgA、IgM 较前下降，C3、C4 回升，疗效显著，予以出院。出院后继续泼尼松龙 30 mg Qd，法莫替丁 20 mg Bid，熊去氧胆酸 250 mg
17、 Tid，左旋甲状腺素钠 50 g Qd，复方益肝灵 84 mg Tid，阿米洛利 1 片 Qd，进行免疫抑制以及抑酸、补钙、免疫调节、补充甲状腺素、保肝、利尿等治疗。 患者因泼尼松龙 30 mg Qd 治疗 3 个半月时出现继发性糖尿病再次入院，给予胰岛素降糖治疗，同时泼尼松龙缓慢减量，最后于泼尼松龙应用半年后减量至 10 mg Qd 口服维持治疗至今；期间曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑制副作用停用；住院期间已停用胰岛素，血糖维持正常。 目前仍继续泼尼松龙 10 mg Qd，法莫替丁 20 mg Bid，熊去氧胆酸 250 mg Tid，左甲状腺素钠 50 g Qd，复方益肝灵 84 mg T
18、id。间断门诊复诊，ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT、ALP 基本维持在正常，WBC、HGB 维持正常，PLT 为 50109/L 左右。一般情况良好。 分析与讨论 本患者入院前病史较为复杂，有非特异性症状如乏力、纳差，有皮肤瘙痒，转氨酶升高、黄疸等肝脏损害表现，有发热、关节痛、颊部红斑、口干、自身抗体阳性等自身免疫性疾病表现，有血液系统三系下降。似乎头绪繁多，无从下手，但其转氨酶升高已 3 个月，说明肝脏损害是明确的。那我们就从能导致转氨酶升高的疾病着手，逐一展开，从而找出能覆盖患者所有异常表现的诊断。转氨酶升高原因分析 导致转氨酶升高的疾病有很多，包括病毒性肝炎、自身免疫
19、性疾病、酒精性肝损害、药物性肝损害、非酒精性脂肪性肝炎等。如果结合患者入院前的一些表现如关节肿痛病史近 40 年，近 5 年出现口干、晨僵、乏力、纳差，近 3 个月出现皮肤瘙痒、黄疸、颊部红斑，同时转氨酶、胆红素、转肽酶升高，自身抗体阳性，病毒性肝炎指标阴性，患者又为女性，那么我们就不难将转氨酶升高的原因锁定在自身免疫性疾病这一范畴。 根据患者女性，有乏力、黄疸、皮肤瘙痒、口干，干眼症 Schirmer 试验阳性，TBIL 升高以 DBIL 升高为主， ALP 升高，GGT 升高（升高 3 倍以上，最高时近 5 倍），AMA-M2 阳性，IgM 升高 2 倍以上，根据 PBC 诊断标准，即使无
20、肝穿刺结果，也支持 PBC 诊断。 但 PBC 这种疾病本质是以小叶间非化脓性破坏性胆管炎为基本病变，而肝细胞损伤不重，化验以 ALP、GGT、TBIL、IgM 升高为主，ALT、AST 正常或轻度升高，这与本患者转氨酶 ALT 及 AST 均升高 5 倍正常值以上、IgG 升高 2 倍以上不符，提示本患者除 PBC 诊断外，可能同时合并 AIH 的可能（即 AIH-PBC 重叠综合征）。 入院后查 FT3、FT4 低，TSH 高，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性，提示“甲状腺功能减退”可能为自身免疫性甲状腺炎所致（须活检进一步明确，本患者未进行），AIH 易合并自身免疫性甲状腺
21、炎，进一步支持 AIH 的诊断。肝穿病理提示 AIH 诊断。 入院后给予泼尼松龙 30 mg Qd0.5 mg/（kgd）试验治疗有效，进一步支持 AIH 诊断。 根据 AIH 的评分系统，治疗前评分 16 分，治疗后评分 18 分，确定 AIH 诊断。虽肝穿刺未提示明确的 PBC 证据，但根据 ALP 升高，GGT 升高 3 倍乃至近5 倍+黄疸，AMA-M2 阳性，IgM 升高 2 倍以上，影像学排除梗阻性黄疸，故考虑PBC 诊断成立。 应鉴别的疾病 血液系统疾病 本患者另一突出表现为 PLT、WBC 进行性下降，应对此进行鉴别。因患者骨穿刺排除骨髓恶性肿瘤及增生低下，也就排除了血液恶性肿
22、瘤及再障，结合患者自身抗体阳性，考虑免疫性三系减少可能，经激素治疗后三系均明显恢复，进一步支持免疫性破坏。 系统性红斑狼疮 患者有关节肿痛病史、颊部红斑、血液系统异常（溶血性贫血、WBC 及 PLT 减少）、ANA 阳性，应考虑 SLE 诊断。但患者颊部红斑非蝶形和盘状红斑，无鳞屑，关节痛常伴有红肿，伴有肘关节畸形，不符合 SLE 的特征性红斑及非侵蚀性关节炎，且抗 dsDNA、抗 Sm 阴性，根据 SLE 诊断标准，患者尚不能诊断 SLE。 干燥综合征 患者有明显口干，猖獗龋齿，Schirmer 试验阳性，有关节痛，抗 SSA 可疑，抗 SSB 阳性，抗 RNP 阳性，ANA 阳性，应鉴别干燥综合征诊断。但根据 2002 年干燥综合征的国际分类（诊断）标准，应进行唇黏膜活检、唾液腺流率、唾液腺放射性核素、腮腺造影等检查，但遗憾的是本患者未进行上述检查，故不能应用此诊断标准排除。但干燥综合征一般预后较好，本患者病情重，AMA-M2 阳性，进展为肝硬化、重型肝炎，考虑为 AIHPBC 重叠综合征而非干燥综合征所致。 最终诊断：AIH-PBC 重叠综合征。 3440501
