1、【商品名称】OFEV【通用名称】尼达尼布胶囊【英文名称】nintedanib【产品规格】100mg60 粒/盒 150mg60 粒/盒【产品价格】100mg/盒/12000 元 150mg/盒/15000 元【生产企业】德国勃林格殷格翰【功能主治】OFEV 是一种激酶抑制剂适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。【规 格】 胶囊：150mg 和 100mg【用法用量】 推荐剂量：150mg 每天 2 次间隔约 12 小时与食物服用。 考虑暂时剂量减低至 100mg，治疗中断，或终止为处理不良反应。 治疗前，进行肝功能检验。【不良反应】最常见不良反应( 5%)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，
2、食欲减退，头痛，体重减轻，和高血压。【注意事项】 肝酶升高：用 OFEV 曾发生 ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间监视 ALT，AST ，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。 胃肠道疾病：用 OFEV 曾发生腹泻，恶心，和呕吐。第一个征象用充分水化和止泻药( 如，洛哌丁胺loperamide)或抗吐药治疗患者。如尽管对症治疗严重腹泻，恶心，或呕吐持续终止 OFEV。 胚胎胎儿毒性：应劝告育龄妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。 曾报道动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。 曾报道出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时使用 FEV。
3、曾报道胃肠道穿孔。最近腹部手术治疗患者谨慎使用 OFEV。发生胃肠道穿孔患者终止 OFEV。只有有已知胃肠道穿孔风险如期望获益胜过潜在风险才使用 OFEV。【购买须知】为了把产品准确无误的送到您的手中,请在付好款项之后提供准确的收货地址，电话，姓名。我们收到你的付款通知后当天准时发货。批量订购可优惠，欢迎来电咨询。供应 OFEV(nintedanib)尼达尼布价格与说明书【药品名称】商品名称OFEV通用名称尼达尼布英文名称nintedanib【产品价格】100mg/盒/12000 元 150mg/盒/15000 元【订购热线】18611731980【功能主治】OFEV 是一种激酶抑制剂适用为特
4、发性肺纤维化(IPF)的治疗。 【用法用量】 推荐剂量：150mg 每天 2 次间隔约 12 小时与食物服用。 考虑暂时剂量减低至 100mg，尼达尼布价格 治疗中断，或终止为处理不良反应。 治疗前，进行肝功能检验。【不良反应】最常见不良反应(5%)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退，头痛，体重减轻，和高血压。【注意事项】 肝酶升高：用 OFEV 曾发生 ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间监视 ALT，AST，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。 胃肠道疾病：用 OFEV 曾发生腹泻，恶心，和呕吐。第一个征象用充分水化和止泻药(如，洛哌丁胺loperamide) 或抗吐药
5、治疗患者。如尽管对症治疗严重腹泻，恶心，或呕吐持续终止 OFEV。 胚胎胎儿毒性：尼达尼布规格 应劝告育龄妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。 曾报道动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。 曾报道出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时使用FEV。 曾报道胃肠道穿孔。最近腹部手术治疗患者谨慎使用 OFEV。发生胃肠道穿孔患者终止 OFEV。只有有已知胃肠道穿孔风险如期望获益胜过潜在风险才使用 OFEV。【生产企业】德国勃林格殷格翰在 2014 年美国胸科年会上，公布了与吡非尼酮相关的两项试验结果。该两项 3 期试验显示，吡非尼酮和Nintedan
6、ib 与安慰剂相比，在降低特发性肺纤维化进程方面明显更好。吡非尼酮研究对 555 名患者进行了 52 周的随访，结果显示这款药物与安慰剂相比，可使相对死亡风险或疾病进程降低 43%。吡非尼酮治疗常见的副作用有胃肠道及皮肤相关副作用，但这些副作用通常为轻度至中度。在另一研究中，1066 名患者被随机配给一天两次的 Nintedanib 或安慰剂。在第一项试验中，Nintedanib 用药患者肺活量的年下降值为 114.7mL，安慰剂组患者为 239.9mL，第二项试验中，Nintedanib 用药患者与安慰剂患者的这一数据分别为 113.6mL 和 207.3mL。Nintedanib 用药患者
7、最常见不良事件是腹泻，由于这种副作用，有不到 5%的受试者中止研究。一篇评论称，吡非尼酮与 Nintedanib 的研究具有变革性，为临床医师在管理这种疾病时提供了选择。吡非尼酮长期治疗特发性肺纤维化安全性的综合评价背景和目的：已有多国批准可口服吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）。我们依据 4 项吡非尼酮治疗 IPF 的临床试验对吡非尼酮安全性进行综合评价。方法：所有参加过 CAPACITY 004 和 006 研究，服用每天 2403 mg 剂量吡非尼酮的患者、参加过 2 项开放研究（002 和 012）中 1 项并服用过吡非尼酮的患者都被纳入进行分析。在从基线到研究结束后 28 天期间对
8、药物安全性进行评价。结果：共对 789 名患者进行了分析。吡非尼酮的暴露年中位数为 2.6 年（1 周-7.7 年），累积为 2059 个暴露人年（PEY）。胃肠道和与皮肤相关不良事件最常见，大都为轻中度，极少导致研究终止。ALT 和 AST 水平超过正常值上限 3 倍发生情况为 21/789（2.7%），AST/ALT 升高调整后的发病率为 1.7/100 PEY。结论：对接受吡非尼酮治疗 IPF 的 2059 PEY 安全性综合评价结果表明长期服用吡非尼酮安全且耐受性良好。 引言吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，已经在欧洲、北美、亚洲和拉丁美洲多国获批治疗特发性肺纤维化这一以肺功能和运动能力
9、的下降为特点的慢性、不可逆、致命的肺部疾病。临床前研究证明吡非尼酮在多种体外和动物模型中具有抗纤维化和抗炎作用。在肺纤维化模型中，吡非尼酮抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，减少细胞和组织学纤维化的标记物，减轻肺功能下降程度。在一项评价吡非尼酮安全性的纳入 54 名经过传统治疗后病情恶化的 IPF 患者的非盲研究中，服用吡非尼酮 40 mg/kg/天（最大剂量 3600 mg /天）最长 2 年一般耐受性良好。胃肠道和与皮肤相关不良事件常见但很少导致治疗终止。吡非尼酮的临床疗效和安全性已被 4 项随机双盲安慰剂对照研究证实。4 项研究包括在日本进行的 1 项 2期研究和 1 项 2 期研究，还有
10、 2 项在北美、欧洲及澳大利亚进行的跨国 3 期（CAPACITY）研究。Spagnolo 等根据 3 项 3 期研究的独立数据分析报道吡非尼酮能改善患者无进展生存期。在多项 3 期研究中，吡非尼酮服用安全且一般耐受性良好。在 CAPACITY 研究中，胃肠道和与皮肤相关事件是最常见的治疗引起的不良事件（TEAE），但大都为轻中度，很少导致研究终止。在 4 级评价中达到 3 级的肝酶升高发生情况在吡非尼酮组和安慰剂组中分别为 14 人（4% ）和 2（1%），且通常是短暂的、可逆的，没有显著的临床后遗症。对吡非尼酮长期使用安全性评价的 2 项开放标签研究正在进行中，其中 1 项在美国进行（00
11、2 研究），1项是 CAPACITY 或 ASCEND 开放标签拓展研究（012 研究，或称 RECAP 研究）。本研究的目的是整合4 个临床研究并对吡非尼酮治疗 IPF 的安全性进行综合分析评价。方法研究对象分析所有服用吡非尼酮的 CAPACITY 研究患者和参加正在进行的 2 项开放标签研究中 1 项并至少服用 1次吡非尼酮的患者（图 1）。CAPACITY 研究（004 和 006 研究）通过随机双盲安慰剂对照研究设计对吡非尼酮治疗 IPF 的安全性进行评价。开放标签研究，包括 002 研究和 012 研究（RECAP）（只将截止日期前已经完成 ASCEND 研究进入 012 研究患者的
12、临时数据纳入分析中）。CAPACITY 研究的纳入标准以前已有报道。简单的说，就是年龄在 40-80 岁，之前 48 个月内确诊为 IPF且在之前一年中无疾病严重进展证据的患者。其他的纳入标准包括 FVC 50%，DLCO 35%，FVC 或DLCO 占预计值百分比 90%，6 分钟步行距离150 m。完成整个 CAPACITY 研究且服药剂量达到研究设计 80%的患者可以进入 012 研究。在 002 研究最初的纳入标准中，包括 IPF 或继发性肺纤维化患者都能纳入研究，后来修正案第一稿将继发性肺纤维化剔除出入选标准（2003 年 12 月 15 日）研究设计符合 CAPACITY 研究纳入
13、标准的患者被随机分为吡非尼酮组或安慰剂组并最少治疗 72 周。在 004 研究中，患者按照 2:1:2 的比例随机分配分别服用吡非尼酮 2403 mg/天、吡非尼酮 1197mg /天和安慰剂。在 006 研究中，患者按照 1:1 的比例分别随机分配到吡非尼酮 2403 mg/天组和安慰剂组。试验药物随三餐一起口服，在 2 周内将剂量调整到足量。在 012 研究中，患者继续按照参加 CAPACITY 研究的服药方法服用吡非尼酮 2403 mg/天进行治疗。 002 研究中，根据第二稿修正案（2005 年 9 月 15 日）纳入研究的患者服用吡非尼酮的剂量为 40 mg/kg/天（最大剂量 36
14、00 mg /天），剂量在两周内调整到足量并随三餐一起服用。第二稿修正案之后纳入的患者按照 2403 mg/天的剂量维持治疗。每个研究的预定时间间隔进行体格检查和实验室检查。每次随访记录的内容包括不良事件、联合用药治疗、住院治疗和依从性。所有患者都要获得其书面知情同意。研究方案获得每个研究中心机构审查委员会或伦理委员会批准。所有的临床试验都已在 http:/www.clinicaltrials.gov 上注册 (NCT00287729, NCT00287716 和 NCT00662038)。统计分析正在进行的开放标签研究数据截止到 2011 年 4 月 29 日。人口和基线特征以描述性统计连续
15、变量进行描述。整合吡非尼酮的药物总暴露时间，累积总暴露人年（PEY）和日均剂量数据。药物总暴露时间指最初和最后一次服用研究药物之间这段时间。与治疗相关不良事件（TEAE）指从开始服用到最后一次服药后 28 天内出现的不良事件。整合后的 TEAE发生率计算与 CAPACITY 研究一样。全因死亡和与 IPF 相关死亡的粗发生率以及调整后的发生率同样参照 CAPACITY 研究。将根据每人暴露时间的不同对粗发生率进行修正。调整后的死亡发生率将以死亡数/100PEY 进行描述。对暴露至少 4 周的患者进行与肝脏实验室指标相关结果的评价。结果共有 789 名患者纳入本次研究分析。其中，有 432 名
16、CAPACITY 新纳入的患者（吡非尼酮 2403 mg/天组和吡非尼酮 1197mg /天组分别有 345 人和 87 人），012 研究中有 274 名新患者，002 研究中有 83名患者。合并后的人口与基线特征见表 1。分别有 42 人（5.4%）和 159 人（20.4% ）的 FVC 和 DLco低于 CAPACITY 纳入标准。2 名参加 002 研究的患者有继发性肺纤维化；其他均为 IPF 患者。吡非尼酮的整体曝光情况见表 2。整合后累积总曝光为 2059 PEY，吡非尼酮曝光时间的中位数是 2.6 年（1 周-7.7 年），日均服用剂量为 2257 mg（25-3600 mg）
17、。大多数患者（54.6%）服用吡非尼酮日均剂量在 2200-2600 mg。共有 293 名患者服用吡非尼酮治疗3 年，175 名患者（22.2%）4 年。与 3 期临床研究观察结果一样，几乎所有患者都发生至少一项 TEAE（表 3）。由于不良事件导致治疗终止的合并后人群有 277 人（35.1%），而 CAPACITY 研究中，吡非尼酮 2403 mg/天组有 51 人（14.8%），安慰剂组有 30 人（8.6%）。IPF 加重（8.7% ）是最常见的导致治疗终止的原因。其他导致研究终止人数1%的原因包括恶心（2.3%）、皮疹（1.6% ）、呼吸衰竭（ 1.3%）。胃肠道和与皮肤相关不良事
18、件见表 4，包括恶心（40%）、消化不良（21%）、呕吐（18% ）、皮疹（26%）。尽管合并人群服用吡非尼酮暴露时间的中位数更长，TEAE 发生率与 CAPACITY 研究观察到的结果相符。这些不良事件多为轻中度且很少导致治疗终止（表 5）。对初始 6 个月出现的不良事件分析表明胃肠道和与皮肤相关不良事件通常发生在治疗初期（图 2）。6 个月之后胃肠道和与皮肤相关不良事件发生率逐渐降低且维持在较低发生率。在第 18-24 个月时胃肠道不良事件在原先参加 CAPACITY 研究后加入 012 研究的患者中轻微增加。合并人群头晕和失眠的发生比 CAPACITY 研究更常见（表 4）。但是没有发现
19、与头晕和失眠有关的治疗诱发的严重不良事件（TE SAE），同时也没有患者因此终止治疗。合并人群中 TE SAE 发生 418（53.0%），而 CAPACITY 研究中吡非尼酮组和安慰剂组分别为 113（32.8%）和 109（31.4%）。调整后的合并人群 TE SAE 发生率为 47.6/100 PEY，CAPACITY 研究中吡非尼酮组的 TE SAE 发生率为 42.7/100 PEY，安慰剂组为 44.4/100 PEY。与之前的报道一致，最常见的 TE SAE为 IPF 加重（调整后发生率为合并人群 7.7/100 PEY，CAPACITY 研究中吡非尼酮组和安慰剂组分别为5.6/
20、100 PEY 和 7.6/100 PEY）。肝酶上升的发生情况见表 6。合并人群中有 2.7%的患者发生 ALT 或 AST 超过正常值上限 3 倍及以上，CAPACITY 研究中吡非尼酮 2403 mg 组的发生率为 4.1%，安慰剂组发生率不到 1%。所有肝酶上升的情况都能好转且无临床后遗症。另外，没有因肝酶上升导致出现死亡，也没有符合修改后的 forHys Law标准的患者（同一血液样本中 AST 或 ALT 3 倍正常值上限，且总胆红素 2 倍正常值上限而又无法解释这一异常情况）。与肝功能异常相关的研究治疗终止和严重不良事件发生率（包括转氨酶没有升高的患者），合并人群与 CAPACI
21、TY 研究中吡非尼酮组结果相似。合并人群中有 148 人（18.8%）在研究观察期间出现死亡。从开始服药到停药后 28 天有 123 人（15.6%）发生死亡，其中，88 人（11.2%）被认为与 IPF 相关。调整后全因死亡发生率为 6.0/100 PEY，IPF 相关死亡为 4.3/100 PEY。而在 CAPACITY 研究中，吡非尼酮组全因死亡率为 3.9/100 PEY，安慰剂组为 6.0/100 PEY；与 IPF 相关死亡率分别是吡非尼酮组 2.5/100 PEY，安慰剂组 5.1/100 PEY。讨论IPF 作为慢性进展性肺疾病需要长期进行临床治疗。因此，对于长期治疗的安全性和
22、耐受性的充分了解是十分必要的。在本次的分析中，我们对吡非尼酮治疗 IPF 进行了大型安全性和耐受性综合评价，最长暴露达 7.7 年（中位数 2.6 年；四分位距，1.5-4 年）累计暴露人年 2059 PEY。研究结果显示吡非尼酮长期治疗（中位数 2.6 年）安全且一般耐受性良好。胃肠道和与皮肤相关不良事件最常见，但多为轻中度且很少因此终止治疗。另外，胃肠道和与皮肤相关不良事件多发生在治疗前期 6 个月内。参加研究的患者都被告知吡非尼酮要餐时服用，平时注意避免阳光直射皮肤。CAPACITY 研究方案有规定针对特定的胃肠道和皮肤相关不良事件对剂量进行修改的策略。研究治疗终止的发生率较低且这些事件
23、列在产品说明书上。在合并人群中 TE SAE 发生比例接近一半，而 CAPACITY 研究中吡非尼酮组和安慰剂组都有 1/3。调整后两者发生比例相当。TE SAE 粗发生率的区别主要在 IPF 加重的高发生率（ 16.2% vs.7.5%），而合并人群随访的中位数时间更长。在合并研究人群中有接近 3%的患者出现肝酶显著升高，而 CAPACITY 研究中吡非尼酮组这一比例为4%。通过分析发现这些实验室指标异常通常为一过性、可逆的、不会造成其他临床影响。同时，随着吡非尼酮使用时间的延长，肝酶升高的发生风险不会随之增高。目前欧洲和加拿大的吡非尼酮产品说明书上建议在治疗前 6 个月，每月对肝功能进行检
24、查，6 个月之后每 3 个月进行检查。通过对大样本和暴露持续时间的分析表明，吡非尼酮是治疗 IPF 这一孤儿病的唯一药物。此外，未来研究会纳入更严格的有生理功能障碍患者的纵向队列信息（包括那些 FVC 和 DLco 基线评定为中度功能障碍的患者），使得研究结果更具有普遍性。然而，我们的分析也有一定的局限性，包括纳入开放标签研究，以及 4 个研究中缺少 2 个研究的对照组。此外，虽然通过加入更多的有疾病进展倾向的患者，使研究分析更具普遍性，但是同时在接受其他治疗方法的患者仍须排除在外。而对于更广泛的 IPF 患者是否在接受其他伴随治疗的情况是未知的。最后 002 研究中有亚组患者服用吡非尼酮的剂
25、量为 40 mg/kg/天，与其他参加 3 期研究患者规定服用的剂量不同，同时也超过了产品说明书上规定的剂量。先前的研究也证实了TEAE 发生与剂量的相关性。总之，本次对吡非尼酮长期治疗 IPF 的 4 项临床试验的整合分析表明，吡非尼酮在最长 7.7 年的使用过程中安全且一般耐受性良好。这些临床数据为吡非尼酮长期治疗 IPF 提供了更多有力证据。吡非尼酮可延缓特发性肺纤维化进展吡非尼酮可延缓特发性肺纤维化患者疾病进展、降低死亡率、并延长其无进展生存期。这是美国旧金山加利福尼亚大学内科教授、 Talmadge King 博士根据一个新的 III 期试验结果得出的主要结论。研究结果于 2014
26、年 5 月 18 日在美国胸科协会国际会议上发布，并同步在线发表于新英格兰医学杂志上。5 月 21日 Medscape 网站对该研究结果进行了推荐。吡非尼酮之前进行的两次 III 期试验得到了相互矛盾的结果：一次试验表明吡非尼酮可延缓疾病进展，而另一次试验则未达到试验终点。这两次试验结果促使美国食品和药物管理局要求对吡非尼酮进行一次额外的 III 期试验来确定其有效性。在 ASCEND 研究中（评估吡非尼酮治疗特发性肺纤维化有效性和安全性研究），King 博士等缩小了研究入选标准，他认为轻微改变的入选标准会对试验结果产生影响。吡非尼酮是一种抗纤维化药物，可抑制转化生长因子（TGF）- 合成，而
27、转化生长因子- 在细胞增殖和分化中起着重要作用。ASCEND 研究中，特发性肺纤维化患者被随机分成两组，278 名患者进入吡非尼酮组，接受吡非尼酮2403mg/天，连用 52 周；277 名患者进入安慰剂组。研究初级终点是用力肺活量。次级终点是 6 分钟步行试验距离、无进展生存期、呼吸困难、全因死亡率和特发性肺纤维化死亡率。预测用力肺活量绝对下降 10%及死亡患者比例，吡非尼酮组比安慰剂组少 47.9%。吡非尼酮组的用力肺活量平均减少值比安慰剂组小。吡非尼酮组中用力肺活量无下降比例比安慰剂组高132.5%。和安慰剂组相比，吡非尼酮组 6 分钟步行试验距离减少较少，患者无进展生存期更长。呼吸困难
28、评分、全因死亡率和特发性肺纤维化死亡率在 2 组之间无显著差异。然而，将这次试验数据和之前两次 III 期试验数据进行汇总分析后发现，吡非尼酮组 52 周整体死亡风险比安慰组低。吡非尼酮改善了全因死亡率和特发性肺纤维化死亡率。ASCEND 研究中，吡非尼酮组的胃肠道和皮肤相关不良事件比安慰剂组更常见，但这些不良事件很少导致治疗停止。King 博士表示，吡非尼酮无法治愈特发性肺纤维化，但对那些预后很差的患者是一个积极的消息。终于有措施可延缓疾病进展。肯塔基 Louisville 大学医学教授、Jesse Roman 博士也参与了吡非尼酮的这次负面试验。他表示需要注意的是，这项研究并非着眼于生存率
29、而是其替代标志物。虽然这是很多研究目前在做的，但是不能将替代标志物等同于生存率。哈佛医学院和波士顿布里格姆妇女医院助教、Gray Hunninghake 博士也参加了这次会议，他指出有措施可改善特发性肺纤维化患者转归这一想法是全新且激动人心的。Hunninghake 博士表示，该药物可改善患者预后，但患者自己却无法察觉，这是一种困难的情况。希望将来能有更多进步。吡非尼酮治疗间质性肺炎减少急性加重和肺癌发生率2014 年 5 月美国胸科年会上日本 Yukiko M 小组发表了Clinical Effect On Incidence Of Acute ExacerbationAnd Lung Ca
30、rcinoma Of Pirfenidone In Chronic Interstitial Pneumonia的摘要。吡非尼酮作为第一个改善特发性肺纤维化（IPF）患者无进展生存期的药物，是否影响与预后相关的其他因素，譬如急性加重（AE）和肺癌是导致 IPF 的高死亡率的重要因素。日本 Yukiko M 小组通过回顾了2009 年 1 月至 2013 年 11 月曾在 Ibarakihigashi 医院和 Nippon 医学院住院的 384 例慢性间质性肺炎患者的医疗记录，比较了使用和没有使用吡非尼酮的患者发生急性加重（AE）和肺癌的发病率情况。结果显示：使用吡非尼酮组平均观察时间为 27.
31、1 24.1 个月，未使用吡非尼酮组为 28.4 32.9 个月。使用吡非尼酮组的急性加重（AE）发生率显著低于未使用吡非尼酮组(15.9% (18/113) vs. 28.8% (78/271), p0.01)。同样，使用吡非尼酮组在间质性肺炎的随访过程中发展为肺癌的患者显著少于未使用吡非尼酮组(1.8% (2/113) vs. 32.5%(88/271), p0.001)。结论：本研究提示使用吡非尼酮组的急性加重和肺癌发生率更低。在先前的报道中，急性加重的发生率为9 个月时 14.3% (5/35)，20 个月时 4.8% (5/104)，12 个月时 15.7% (13/83) ，36
32、个月时 18.6% (13/70)、 20.7% (75/362)、23.9% (17/74)。有报道称 7.1-27.3%的 IPF 患者并发肺癌。在日本的吡非尼酮上市后监测中期分析表明因肺癌死亡的患者占死亡总数的 2.6% (8/302)。TGF- 和上皮间充质转变促进肿瘤进展，吡非尼酮对两者都有抑制作用，所以可以防止肿瘤的发生。然而，因为患者在观察期间复杂的病情变化，很难将我们的研究和之前的研究报告进行比较。本研究的局限性包括：1）是两个中心住院患者的回顾性研究。2）只回顾了住院病人的数据，不包括门诊病人，并且将 36 周后发生急性加重（AE）的患者也统计进来，所以 AE 的发生率可能相对较高。由于急性加重（AE）和肺癌导致 IPF 的死亡率很高，所以预防急性加重（AE）和肺癌对改善 IPF 预后非常重要。吡非尼酮作为目前获批治疗 IPF 的唯一药物，研究其在急性加重（ AE）和肺癌的效应是接下来一个具有挑战性的焦点。
