左乙拉西坦说明书.doc

1、【 药 品 名 称 】商 品 名 ： 开 浦 兰 汉 语 拼 音 ： Zuoyilaxitan Pian 通 用 名 称 ： 左 乙 拉 西 坦 片 英 文 名 ： Levetiracetam Tablets 编 辑 本 段 【 成 份 】左 乙 拉 西 坦 的 化 学 名 称 为 (S)-乙 基 -2-氧 代 -1-吡 咯 烷 乙 酰 胺 ， 分 子 式 ： C8H14N2O2， 分 子 量 ： 170.21。 编 辑 本 段 【 性 状 】本 品 为 椭 圆 形 薄 膜 包 衣 片 （ 250 mg 为 蓝 色 片 ， 500 mg 为 黄 色 片 ， 1000 mg为 白 色 片 ） ，

2、 除 去 包 衣 后 均 显 白 色 。 编 辑 本 段 【 适 应 症 】抗 癫 痫 药 ， 用 于 成 人 及 4 岁 以 上 儿 童 癫 痫 患 者 部 分 性 发 作 的 加 用 治 疗 。 编 辑 本 段 【 用 法 用 量 】（ 1） 给 药 途 径口 服 。 需 以 适 量 的 水 吞 服 ， 服 用 不 受 进 食 影 响 。 （ 2） 给 药 方 法 和 剂 量成 人 （ 18 岁 ） 和 青 少 年 （ 12-17 岁 ） （ 体 重 (greater than or equal to) 50 kg 者 ） ： 起 始 治 疗 剂 量 为 每 次 500 mg， 每 日 2

3、 次 。 根 据 临 床 效 果 及 耐 受 性 ， 每 日剂 量 可 增 加 至 每 次 1500 mg， 每 日 2 次 。 剂 量 的 变 化 应 每 2-4 周 增 加 或 减 少 500 mg/次 ， 每 日 2 次 。 老 年 人 ( (greater than or equal to) 65 岁 ) ： 根 据 肾 功 能 状 况， 调 整 剂 量 (详 见 下 文 有 关 肾 功 能 受 损 病 人 描 述 )。 4-11 岁 的 儿 童 和 青 少 年 （ 12-17岁 ） （ 体 重 (smaller than or equal to) 50 kg 者 ） ： 起 始 治

4、疗 剂 量 是 10 mg/kg， 每 日 2 次 。 根 据 临 床 效 果 及 耐 受 性 ， 剂 量 可 以 增 加 至 30 mg/kg， 每 日 2 次 。 剂 量 变 化 应 以 每 2 周 增 加 或 减 少 10 mg/kg， 每 日 2 次 。 应 尽 量 使 用 最 低 有 效 剂 量 。儿 童 和 青 少 年 体 重 (greater than or equal to) 50 kg 者 ， 剂 量 和 成 人 一 致 。 青 少年 和 儿 童 推 荐 剂 量 ： 起 始 剂 量 10 mg/kg， 每 日 2 次 ， 最 大 剂 量 30 mg/kg， 每 日 2次 。

5、体 重 15 kg： 起 始 剂 量 每 次 150 mg， 每 日 2 次 ， 最 大 剂 量 每 次 450 mg， 每 日2 次 。 体 重 20 kg： 起 始 剂 量 每 次 200 mg， 每 日 2 次 ， 最 大 剂 量 每 次 600 mg， 每日 2 次 。 体 重 25 kg： 起 始 剂 量 每 次 250 mg， 每 日 2 次 ， 最 大 剂 量 每 次 750 mg，每 日 2 次 。 体 重 50 kg 或 以 上 ： 起 始 剂 量 每 次 500 mg， 每 日 2 次 ， 最 大 剂 量 每 次1500 mg， 每 日 2 次 。 20 kg 以 下 的

6、儿 童 ， 为 精 确 调 整 剂 量 ， 起 始 治 疗 应 使 用 口 服 溶液 。 婴 儿 和 小 于 4 岁 的 儿 童 患 者 ： 目 前 尚 无 相 关 的 充 足 的 资 料 。 肾 功 能 受 损 的 病 人 ： 成 人 肾 功 能 受 损 病 人 ， 根 据 肾 功 能 状 况 ， 按 表 中 不 同 肌 酐 清 除 率 (CLcr) mL/min(测 出 血 清 肌 酐 值 按 下 述 计 算 方 法 )调 整 日 剂 量 。 CLcr=140-年 龄 （ 岁 ） x 体 重 （ kg）/72 x 血 清 肌 酐 值 (mg/dl)女 性 病 人 ： 上 述 计 算 值 x

7、 0.85肾 功 能 受 损 病 人 的 剂量 正 常 病 人 (肌 酐 清 除 率 80 mL/min) ： 每 次 500-1500 mg， 每 日 2 次 。 轻 度 异 常 (肌 酐 清 除 率 50-79 mL/min) ： 每 次 500-1000 mg， 每 日 2 次 。 中 度 异 常 (肌 酐 清 除率 30-49 mL/min) ： 每 次 250-750 mg， 每 日 2 次 。 严 重 异 常 (肌 酐 清 除 率 10 ； 常 见 1-10 ； 少 见 0.1-1% ； 罕 见 :0.01-0.1% ； 非 常 罕 见 0.01%， 包 括 单 独 的 报 告 。

8、 上 市后 临 床 应 用 的 数 据 ， 尚 不 足 以 估 计 治 疗 人 群 中 不 良 反 应 的 发 生 率 。 - 全 身 反 应 和 给 药 部 位 不 适 ： 很 常 见 乏 力 。 - 神 经 系 统 不 适 ： 很 常 见 嗜 睡 ， 常 见 健 忘 、 共 济 失 调 、 惊 厥 、 头 晕 、 头 痛 、 运 动过 度 、 震 颤 。 - 精 神 心 理 变 化 ： 常 见 易 激 动 、 抑 郁 、 情 绪 不 稳 、 敌 意 、 失 眠 、 神 经 质 、 人 格 改变 、 思 维 异 常 。 上 市 后 不 良 事 件 报 道 ： 行 为 异 常 、 攻 击 性

9、、 易 怒 、 焦 虑 、 错 乱 、 幻觉 、 易 激 动 、 精 神 异 常 、 自 杀 、 自 杀 性 意 念 、 自 杀 企 图 。 但 还 没 有 足 够 数 据 ， 用 于 估 计对 它 们 的 发 生 率 或 建 立 因 果 关 系 。 -消 化 道 不 适 ： 常 见 腹 泻 、 消 化 不 良 、 恶 心 、 呕 吐 。 - 代 谢 和 营 养 障 碍 ： 常 见 食 欲 减 退 。 当 病 人 同 时 服 用 托 吡 酯 时 ， 食 欲 减 退 的 危险 性 增 加 。 - 耳 及 迷 路 系 统 不 适 ： 常 见 眩 晕 。 - 眼 部 不 适 ： 常 见 复 视 。

10、- 伤 害 、 中 毒 和 后 续 的 并 发 症 ： 常 见 意 外 伤 害 。 - 感 染 和 传 染 ： 常 见 感 染 。 - 呼 吸 系 统 不 适 ： 常 见 咳 嗽 增 加 。 - 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 变 化 ： 常 见 皮 疹 。 上 市 后 不 良 事 件 报 道 - 脱 发 ， 某 些 病例 中 停 药 后 自 行 恢 复 。 - 血 液 系 统 和 淋 巴 系 统 异 常 变 化 ： 上 市 不 良 事 件 报 道 - 白 细 胞 减 少 、 嗜 中 性 细胞 减 少 、 全 血 细 胞 减 少 、 血 小 板 减 少 ， 但 还 没 有 足 够 数 据

11、， 用 于 估 计 它 们 发 生 率 或 建 立因 果 关 系 。 编 辑 本 段 【 禁 忌 症 】对 左 乙 拉 西 坦 过 敏 或 者 对 吡 咯 烷 酮 衍 生 物 或 者 其 他 任 何 成 分 过 敏 的 病 人 禁 用 。 编 辑 本 段 【 注 意 事 项 】根 据 当 前 的 临 床 实 践 ， 如 需 停 止 服 用 本 品 ， 建 议 逐 渐 停 药 。 (例 如 ： 成 人 每 隔 2-4 周 ， 每 次 减 少 500 mg， 每 日 2 次 ； 儿 童 应 每 隔 2 周 ， 每 次 减 少 10 mg/kg， 每日 2 次 )。 临 床 研 究 中 ， 一 些

12、患 者 对 加 用 左 乙 拉 西 坦 治 疗 有 效 应 ， 可 以 停 止 原 合 并 应 用的 抗 癫 痫 药 物 （ 研 究 中 共 有 69 位 患 者 其 中 的 36 位 成 人 患 者 ） 。 临 床 研 究 中 报 告 有 14%服 用 左 乙 拉 西 坦 的 成 人 及 儿 童 患 者 癫 痫 发 作 频 率 增 加 25%以上 ， 但 在 服 用 安 慰 剂 的 成 人 及 儿 童 患 者 中 ， 也 各 有 26%及 21%患 者 癫 痫 发 作 频 率 增加 。 对 于 肝 功 能 损 害 的 病 人 ， 参 照 用 法 与 用 量 。 对 于 严 重 肝 功 能 损

13、 害 的 病 人 ， 应 先行 检 查 肾 功 能 ， 然 后 进 行 调 整 。 对 驾 驶 和 应 用 机 器 影 响 ： 目 前 没 有 研 究 关 于 服 药 后 对 机 器 驾 驭 能 力 和 驾 驶 车 辆 能力 的 影 响 。 由 于 个 体 敏 感 性 差 异 ， 在 治 疗 初 始 阶 段 或 者 剂 量 增 加 后 ， 会 产 生 嗜 睡 或 者 其 他 中 枢神 经 症 状 。 因 而 ， 对 于 这 些 需 要 服 用 药 物 的 病 人 ， 不 推 荐 操 作 需 要 技 巧 的 机 器 ， 如 驾 驶汽 车 或 者 操 纵 机 械 。 编 辑 本 段 【 孕 妇 及

14、 哺 乳 期 妇 女 用 药 】目 前 没 有 孕 妇 服 用 本 品 的 资 料 ， 动 物 试 验 证 明 该 药 有 一 定 的 生 殖 毒 性 。 对 于 人 类 潜在 的 危 险 目 前 尚 不 明 确 。 如 非 必 要 ， 孕 妇 请 勿 应 用 左 乙 拉 西 坦 。 突 然 中 断 抗 癫 痫 治疗 ， 可 能 使 病 情 恶 化 ， 对 母 亲 和 胎 儿 同 样 有 害 。 动 物 试 验 表 明 左 乙 拉 西 坦 可 以 从 乳 汁中 排 出 ， 所 以 ， 不 建 议 病 人 在 服 药 同 时 哺 乳 。 编 辑 本 段 【 儿 童 用 药 】见 用 法 用 量

15、项 。 编 辑 本 段 【 老 年 患 者 用 药 】见 用 法 用 量 项 。 编 辑 本 段 【 药 物 相 互 作 用 】体 外 数 据 显 示 :治 疗 剂 量 范 围 内 获 得 的 高 于 Cmax 水 平 的 浓 度 时 左 乙 拉 西 坦 及 其主 要 代 谢 物 ， 既 不 是 人 体 肝 脏 细 胞 色 素 P450、 环 氧 化 水 解 酶 或 尿 苷 二 磷 酸 -葡 萄 苷酶 的 抑 制 剂 ， 也 不 是 它 们 具 有 高 亲 合 力 的 底 物 。 因 此 ， 不 易 出 现 药 代 动 力 学 相 互 作 用 。另 外 ， 左 乙 拉 西 坦 不 影 响 丙

16、戊 酸 的 体 外 葡 萄 苷 酶 作 用 。 左 乙 拉 西 坦 血 浆 蛋 白 结 合 率 低 （ 10%） ， 不 易 产 生 因 与 其 他 药 物 竞 争 蛋 白 结 合位 点 所 致 临 床 显 著 性 的 相 互 作 用 。 临 床 药 代 动 力 学 研 究 （ 苯 妥 英 、 丙 戊 酸 钠 、 口 服 避 孕 药 、 地 高 辛 、 华 法 令 和 丙 磺 舒） 和 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中 ， 通 过 药 代 动 力 学 筛 选 评 估 了 药 物 之 间 的 潜 在 药 代 动 力 学 相互 作 用 。 左 乙 拉 西 坦 和 其 他 抗 癫 痫 药 物

17、（ AEDs） 间 的 药 物 -药 物 相 互 作 用 ： 苯 妥 英 +左乙 拉 西 坦 （ 每 日 3000 mg） 对 难 治 性 的 癫 痫 病 人 ， 苯 妥 英 药 代 动 力 学 特 性 不 产 生 作 用。 苯 妥 英 的 应 用 也 不 影 响 本 品 的 药 代 动 力 学 特 性 。 丙 戊 酸 钠 +左 乙 拉 西 坦 （ 1500 mg， 每 日 2 次 ） 不 改 变 健 康 志 愿 者 丙 戊 酸 钠 药 代动 力 学 特 性 。 丙 戊 酸 钠 500 mg， 每 日 2 次 ， 不 改 变 左 乙 拉 西 坦 吸 收 的 速 率 或 程 度 ，或 其 血 浆

18、 清 除 率 ， 或 尿 液 排 泄 。 也 不 影 响 主 要 代 谢 物 的 暴 露 水 平 和 排 泄 。 对 安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 获 得 的 左 乙 拉 西 坦 和 其 他 抗 癫 痫 药 物 （ 卡 马 西 平 、 加 巴喷 丁 、 拉 莫 三 嗪 、 苯 巴 比 妥 、 苯 妥 英 、 去 氧 苯 巴 比 妥 和 丙 戊 酸 钠 ） 的 血 清 浓 度 进 行 了评 估 ， 数 据 显 示 左 乙 拉 西 坦 不 影 响 其 他 抗 癫 痫 药 物 的 血 药 浓 度 。 这 些 常 用 的 抗 癫 痫 药 物也 不 影 响 本 品 药 代 动 力 学 特 性 。

19、儿 童 病 人 抗 癫 痫 药 物 的 作 用 同 时 服 用 酶 诱 导 型 抗 癫 痫 药 ， 本 品 体 内 表 观 总 清 除 率 增加 约 22%。 但 无 需 进 行 剂 量 调 整 。 左 乙 拉 西 坦 不 影 响 卡 马 西 平 、 丙 戊 酸 钠 、 托 吡 酯 或拉 莫 三 嗪 的 血 浆 药 物 浓 度 。 其 他 药 物 相 互 作 用 ： 口 服 避 孕 药 +服 用 左 乙 拉 西 坦 （ 500 mg， 每 日 2 次 ） 不 影响 含 有 0.03 mg 炔 雌 醇 和 0.15 mg 左 炔 诺 孕 酮 口 服 避 孕 药 的 药 代 动 力 学 特 性 ，

20、 或 促黄 体 激 素 和 黄 体 酮 含 量 水 平 ， 表 明 本 品 不 影 响 避 孕 药 功 效 。 应 用 口 服 避 孕 药 并 不 影 响 本品 的 药 代 学 特 性 。 地 高 辛 +服 用 左 乙 拉 西 坦 （ 1000 mg， 每 日 2 次 ） 不 影 响 每 日 剂 量 0.25 mg 地高 辛 的 药 代 动 力 学 和 药 效 学 （ ECG） 特 性 。 应 用 地 高 辛 并 不 影 响 本 品 的 药 代 学 特 性 。 华 法 令 +服 用 左 乙 拉 西 坦 （ 1000 mg， 每 日 2 次 ） 不 影 响 R 和 S 型 华 法 令 的 药代

21、动 力 学 特 性 。 凝 血 时 间 不 受 左 乙 拉 西 坦 影 响 。 应 用 华 法 令 并 不 影 响 本 品 的 药 代 学 特 性。 丙 磺 舒 （ 500 mg， 每 日 4 次 )为 肾 小 管 分 泌 阻 滞 剂 ， 会 抑 制 左 乙 拉 西 坦 的 主 要 代谢 物 的 肾 脏 清 除 率 ， 但 不 是 左 乙 拉 西 坦 药 代 学 特 性 （ 1000 mg， 每 日 2 次 ） ， 但 这些 代 谢 物 的 浓 度 很 低 。 其 他 需 经 肾 小 管 分 泌 清 除 的 药 物 也 会 影 响 代 谢 物 的 肾 脏 清 除 。 目前 无 左 乙 拉 西

22、坦 合 并 丙 磺 舒 用 药 的 研 究 ， 左 乙 拉 西 坦 合 并 应 用 其 他 主 动 分 泌 药 物 对 药 效影 响 （ 例 如 非 甾 体 抗 炎 药 、 磺 胺 药 和 甲 氨 蝶 呤 ） ， 尚 不 明 确 。 编 辑 本 段 【 药 物 过 量 】症 状 ： 据 观 察 有 嗜 睡 、 激 动 、 攻 击 性 、 意 识 水 平 下 降 、 呼 吸 抑 制 及 昏 迷 。 药 物 过 量 急 救 措 施 ： 在 急 性 药 物 过 量 后 ， 应 采 取 催 吐 或 洗 胃 使 胃 排 空 。 目 前 尚 无左 乙 拉 西 坦 的 解 毒 剂 。 治 疗 需 对 症 治

23、 疗 ， 也 可 包 括 血 液 透 析 。 透 析 排 出 的 效 果 ： 左乙 拉 西 坦 60%， 主 代 谢 产 物 74%。 编 辑 本 段 【 临 床 试 验 】临 床 研 究 对 难 治 性 癫 痫 部 分 性 发 作 病 人 （ 伴 或 不 伴 有 继 发 性 全 身 发 作 ） 进 行 的3 个 多 中 心 、 随 机 、 双 盲 和 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 ， 建 立 了 成 年 人 左 乙 拉 西 坦 作 为 加 用治 疗 （ 其 他 抗 癫 痫 药 物 的 辅 助 治 疗 ） 的 有 效 性 数 据 。 进 入 研 究 1 或 研 究 2 的 病 人 患

24、有 至 少 2 年 的 难 治 性 癫 痫 部 分 性 发 作 ， 并 服 用 2 种 以 上 传 统 抗 癫 痫 药 。 进 入 研 究 3的 病 人 患 有 至 少 1 年 的 难 治 性 癫 痫 部 分 性 发 作 ， 并 服 用 1 种 传 统 抗 癫 痫 药 。 在 试 验 时， 病 人 正 服 用 至 少 1 个 最 多 2 个 抗 癫 痫 药 的 稳 定 的 给 药 方 案 。 在 基 线 阶 段 ， 每 个 4周 的 阶 段 病 人 必 须 至 少 发 生 2 次 部 分 性 发 作 。 临 床 研 究 1 ： 是 在 美 国 41 个 研 究 地 点 进 行 的 双 盲 、

25、安 慰 剂 对 照 的 平 行 试 验 ， 在一 个 12 周 基 线 阶 段 后 ， 病 人 随 机 分 配 入 左 乙 拉 西 坦 剂 量 1000 mg/天 (N=97)、 左 乙拉 西 坦 3000 mg/天 (N=101)和 安 慰 剂 (N=95)组 每 日 分 2 次 给 药 。 进 行 18 周 的 治 疗周 期 内 （ 6 周 的 逐 量 加 药 期 +12 周 的 评 价 期 ） 的 疗 效 评 估 ， 试 验 期 间 可 同 服 抗 癫 痫 药治 疗 方 案 保 持 不 变 。 主 要 的 疗 效 指 标 指 在 整 个 随 机 治 疗 阶 段 （ 逐 量 加 药 阶 段

26、 +评 价 阶段 ） 相 对 于 安 慰 剂 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 的 组 间 比 较 。 次 要 的 疗 效 指 标 包 括有 效 应 答 率 （ 部 分 性 发 作 频 度 下 降 (greater than or equal to) 50%的 病 人 发 生 率） 。 结 果 显 示 ： 左 乙 拉 西 坦 治 疗 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 有 明 显 地 减 少 。 整 个 随 机 治 疗阶 段 左 乙 拉 西 坦 治 疗 组 的 有 效 应 答 率 明 显 高 于 安 慰 剂 组 ， 并 呈 剂 量 相 关 性 。 左 乙 拉 西

27、坦1000 mg/天 (N=97)组 ： 相 对 于 安 慰 剂 组 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 为 26.1% ； 左乙 拉 西 坦 3000 mg/天 (N=101)组 ： 相 对 于 安 慰 剂 组 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 为 30.1%， P0.001。 临 床 研 究 2 ： 是 在 欧 洲 62 个 研 究 中 心 进 行 的 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的 交 叉 试 验 ， 设计 试 验 的 第 1 阶 段 （ 阶 段 A） 作 为 平 行 组 试 验 来 分 析 ， 在 12 周 的 基 线 阶 段 后 ， 病 人随 机 分 配

28、 入 左 乙 拉 西 坦 1000 mg/天 (N=106)、 左 乙 拉 西 坦 2000 mg/天 (N=105)和 安慰 剂 (N=111)组 ， 每 日 分 2 次 给 药 。 进 行 了 16 周 的 治 疗 周 期 （ 含 4 周 的 逐 量 加 药 期和 12 周 的 稳 定 剂 量 评 价 阶 段 ） 的 疗 效 评 估 ， 在 试 验 期 间 同 服 抗 癫 痫 药 的 治 疗 方 案 保 持不 变 。 主 要 的 疗 效 指 标 在 整 个 随 机 治 疗 阶 段 （ 逐 量 加 药 期 +评 价 阶 段 ） 相 对 于 安 慰 剂组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 下

29、 降 百 分 比 的 组 间 比 较 ， 次 要 的 疗 效 指 标 包 括 有 效 应 答 率 （ 部 分性 发 作 频 度 下 降 (greater than or equal to) 50%的 病 人 发 生 率 ） 。 结 果 显 示 ：左 乙 拉 西 坦 治 疗 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 有 明 显 地 减 少 。 整 个 随 机 治 疗 阶 段 左 乙 拉 西 坦 治疗 组 的 有 效 应 答 率 明 显 高 于 安 慰 剂 组 ， 并 呈 剂 量 相 关 性 。 左 乙 拉 西 坦 2000 mg/天 对左 乙 拉 西 坦 1000 mg/天 有 效 应 答 率 的

30、 比 较 具 统 计 显 著 性 （ P=0.02） ， 和 交 叉 试 验 的分 析 产 生 了 相 似 的 结 果 。 左 乙 拉 西 坦 1000 mg/天 (N=106)组 ： 相 对 于 安 慰 剂 组 部 分性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 为 17.1% ； 左 乙 拉 西 坦 2000 mg/天 (N=105)组 ： 相 对 于 安慰 剂 组 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 为 21.4%， P0.001。 临 床 研 究 3 ： 是 在 欧 洲 47 个 研 究 中 心 进 行 的 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的 平 行 组 试 验 ，该 研 究 比

31、 较 了 对 伴 有 或 不 伴 有 继 发 性 全 身 发 作 的 难 治 性 癫 痫 部 分 性 发 作 病 人 ， 仅 同 服 一种 抗 癫 痫 药 治 疗 ， 12 周 的 基 线 阶 段 后 ， 病 人 随 机 分 配 入 的 上 述 2 个 治 疗 组 中 的 一 个。 16 周 的 治 疗 周 期 由 一 个 4 周 的 逐 量 加 药 阶 段 ， 在 12 周 的 稳 定 剂 量 阶 段 进 行 了 疗 效的 评 估 。 主 要 的 疗 效 指 标 在 整 个 治 疗 阶 段 （ 逐 量 加 药 期 +评 价 阶 段 ） 相 对 于 安 慰 剂 组每 周 部 分 性 发 作 频

32、 度 下 降 百 分 比 的 组 间 比 较 ， 次 要 的 疗 效 指 标 包 括 有 效 应 答 率 （ 部 分 性发 作 频 度 下 降 (greater than or equal to) 50%的 病 人 发 生 率 ） 。 结 果 显 示 ： 左乙 拉 西 坦 治 疗 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 有 明 显 地 减 少 。 整 个 随 机 治 疗 阶 段 左 乙 拉 西 坦 治 疗组 的 有 效 应 答 率 明 显 高 于 安 慰 剂 组 。 左 乙 拉 西 坦 3000 mg/天 (N=180) ： 相 对 于 安 慰剂 组 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分

33、 比 为 23.0%， P0.001。 儿 童 癫 痫 病 人 部 分 性 发 作 的 有 效 性 研 究 ： 北 美 60 个 试 验 中 心 对 4-16 岁 难 治 性癫 痫 部 分 性 发 作 的 儿 童 进 行 多 中 心 、 随 机 、 双 盲 和 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 ， 建 立 了 在 儿童 患 者 中 左 乙 拉 西 坦 作 为 加 用 治 疗 （ 其 他 抗 癫 痫 药 物 的 辅 助 治 疗 ） 的 有 效 性 数 据 。 患 儿在 筛 选 前 4 周 内 至 少 有 4 次 发 作 ， 在 8 周 基 线 期 内 （ 每 个 4 周 的 基 线 期 内

34、 都 至 少 有4 次 发 作 ） ， 同 时 服 用 1-2 种 稳 定 剂 量 的 抗 癫 痫 药 。 共 有 198 名 患 儿 随 机 分 配 入 （ 左乙 拉 西 坦 组 N=101 和 安 慰 剂 组 N=97） 。 左 乙 拉 西 坦 起 始 剂 量 为 20 mg/kg/天 ， 分2 次 给 药 ， 在 治 疗 期 间 ， 以 20 mg/kg/天 的 增 量 进 行 调 整 ， 在 2 周 的 时 间 内 可 增 至 目标 剂 量 60 mg/kg/天 。 本 临 床 研 究 含 8 周 的 基 线 期 、 4 周 逐 量 加 药 期 ， 以 及 10 周 的评 价 期 。

35、主 要 的 疗 效 指 标 指 在 整 个 随 机 治 疗 阶 段 （ 逐 量 加 药 阶 段 +评 价 阶 段 ） 相 对 于安 慰 剂 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 的 组 间 比 较 。 次 要 的 疗 效 指 标 包 括 有 效 应 答 率（ 部 分 性 发 作 频 度 下 降 (greater than or equal to) 50%的 病 人 发 生 率 ） 。 结 果 显示 ： 左 乙 拉 西 坦 治 疗 组 每 周 部 分 性 发 作 频 度 有 明 显 地 减 少 。 整 个 随 机 治 疗 阶 段 左 乙 拉西 坦 治 疗 组 的 有 效 应

36、 答 率 明 显 高 于 安 慰 剂 组 。 左 乙 拉 西 坦 (N=101) ： 相 对 于 安 慰 剂组 部 分 性 发 作 频 度 下 降 百 分 比 为 26.8%， P0.0002。 中 国 临 床 研 究 ： 在 中 国 6 个 中 心 （ 上 海 、 北 京 、 重 庆 、 成 都 ） ， 对 左 乙 拉 西 坦 口服 16 周 作 为 添 加 治 疗 成 人 及 16 岁 以 上 青 少 年 癫 痫 部 分 性 发 作 的 疗 效 与 安 全 性 进 行 了多 中 心 、 随 机 、 双 盲 平 行 、 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 ， 两 个 治 疗 组 分 别

37、为 安 慰 剂 组 和 左 乙拉 西 坦 组 日 剂 量 为 3000 mg。 16 周 的 临 床 试 验 共 筛 选 了 224 例 患 者 ， 最 终 189 例完 成 了 试 验 （ 左 乙 拉 西 坦 组 98 例 ， 安 慰 剂 组 91 例 ） 。 所 有 受 试 者 均 为 中 国 人 ， 男 女比 例 分 别 52%和 48%。 两 治 疗 组 人 口 统 计 学 资 料 和 其 他 基 线 特 征 具 有 可 比 性 ， 基 线 期的 每 周 癫 痫 发 作 频 率 也 相 似 （ 左 乙 拉 西 坦 组 为 1.81 次 /周 ， 安 慰 剂 组 1.75 次 /周 ）

38、。主 要 疗 效 指 标 为 16 周 治 疗 期 间 （ 4 周 增 量 期 +12 周 维 持 治 疗 期 ） 每 周 癫 痫 部 分 性 发作 （ I 型 ） 频 率 。 16 周 试 验 结 束 时 研 究 者 采 用 整 体 临 床 疗 效 评 估 表 对 受 试 者 整 体 疗 效进 行 了 评 价 。 意 向 治 疗 人 群 分 析 结 果 表 明 ， 16 周 治 疗 期 内 左 乙 拉 西 坦 组 每 周 癫 痫 部分 性 发 作 频 率 较 安 慰 剂 组 明 显 下 降 （ p0.001） ， 疗 效 明 显 优 于 安 慰 剂 ， 其 相 对 安 慰剂 组 减 少 百

39、分 数 为 26.8 （ 95 可 信 区 间 ： 14.0-37.7%） 。 方 案 治 疗 人 群 结 果 类 似。 16 周 治 疗 期 内 ， 左 乙 拉 西 坦 组 的 癫 痫 部 分 性 发 作 50 有 效 率 的 比 例 为 57/102（ 55.9%） ， 明 显 高 于 安 慰 剂 组 的 26/100（ 26.0%） 。 相 对 安 慰 剂 的 OR 值 为 3.6（ 95 可 信 区 间 ： 2.0-6.5， p0.001） 。 左 乙 拉 西 坦 组 中 有 11 例 （ 10.8%） 未 发 生 任何 癫 痫 部 分 性 发 作 ， 明 显 高 于 安 慰 剂 组

40、（ 2 例 ， 2.0%， p0.001） 。 本 研 究 安 全 性 评估 结 果 显 示 安 慰 剂 组 和 左 乙 拉 西 坦 组 是 有 可 比 性 的 。 左 乙 拉 西 坦 组 最 常 报 导 的 不 良 事 件是 嗜 睡 （ 18 个 受 试 者 ， 17.5%） ， 其 次 是 血 小 板 降 低 。 疗 效 /药 代 动 力 学 /药 效 学 研 究结 果 ： 意 向 治 疗 （ ITT） 人 群 每 周 癫 痫 部 分 性 发 作 次 数 频 率 分 析 (a) 将 每 周 癫 痫 部 分 性 发 作 的 频 率 经 自 然 对 数 转 换 Ln(1+X)后 ， 采 用 协

41、 方 差 模 型进 行 分 析 ， 以 基 线 值 为 协 变 量 ， 以 研 究 中 心 和 治 疗 组 为 固 定 变 量 进 行 估 计 。 (b) 相 对安 慰 剂 组 减 少 百 分 数 采 用 以 下 公 式 进 行 计 算 ： 100 1 - Exp (LSM 左 乙 拉 西 坦 - LSM 安 慰 剂 )。 (c) 与 安 慰 剂 进 行 比 较 。 (d) 采 用 WILCOXON 秩 和 检 验 。 (e)采 用WILCOXON 秩 和 检 验 。 (f) 采 用 Logistic 回 归 分 析 。 (g)采 用 CMH 以 中 心 分 层 分 析 。总 的 来 说 ，

42、左 乙 拉 西 坦 作 为 加 药 疗 法 治 疗 成 年 人 及 16 岁 以 上 青 少 年 癫 痫 部 分 性 发 作， 16 周 治 疗 期 内 可 以 显 著 减 少 癫 痫 每 周 发 作 频 率 ， 安 全 耐 受 性 较 好 。 编 辑 本 段 【 药 理 作 用 】左 乙 拉 西 坦 是 一 种 吡 咯 烷 酮 衍 生 物 ， 其 化 学 结 构 与 现 有 的 抗 癫 痫 药 物 无 相 关 性 。 左乙 拉 西 坦 抗 癫 痫 作 用 的 确 切 机 制 尚 不 清 楚 。 在 多 种 癫 痫 动 物 模 型 中 评 估 了 左 乙 拉 西 坦 的抗 癫 痫 作 用 。

43、左 乙 拉 西 坦 对 电 流 或 多 种 致 惊 剂 最 大 刺 激 诱 导 的 单 纯 癫 痫 发 作 无 抑 制 作 用， 并 在 亚 最 大 刺 激 和 阈 值 试 验 中 仅 显 示 微 弱 活 性 。 但 对 毛 果 芸 香 碱 和 红 藻 氨 酸 诱 导 的 局灶 性 发 作 继 发 的 全 身 性 发 作 观 察 到 保 护 作 用 ， 这 两 种 化 学 致 惊 厥 剂 能 模 仿 一 些 人 伴 有 继发 性 全 身 发 作 的 复 杂 部 分 性 发 作 的 特 性 。 左 乙 拉 西 坦 对 复 杂 部 分 性 发 作 的 大 鼠 点 燃 模 型的 点 燃 过 程 和

44、点 燃 状 态 均 具 有 抑 制 作 用 。 这 些 动 物 模 型 对 人 体 特 定 类 型 癫 痫 的 预 测 价 值尚 不 明 确 。 体 外 、 体 内 试 验 显 示 ， 左 乙 拉 西 坦 抑 制 海 马 癫 痫 样 突 发 放 电 ， 而 对 正 常 神 经元 兴 奋 性 无 影 响 ， 提 示 左 乙 拉 西 坦 可 能 选 择 性 地 抑 制 癫 痫 样 突 发 放 电 的 超 同 步 性 和 癫 痫发 作 的 传 播 。 左 乙 拉 西 坦 在 浓 度 高 至 10 uM 时 ， 对 多 种 已 知 受 体 无 亲 和 力 ， 如 苯 二氮 类 、 GABA、 甘 氨

45、酸 、 NMDA、 再 摄 取 位 点 和 第 二 信 使 系 统 。 体 外 试 验 显 示 左 乙 拉 西坦 对 神 经 元 电 压 门 控 的 钠 离 子 通 道 或 T-型 钙 电 流 无 影 响 。 左 乙 拉 西 坦 并 不 直 接 易 化GABA 能 神 经 传 递 ， 但 研 究 显 示 对 培 养 的 神 经 元 GABA 和 甘 氨 酸 门 控 电 流 负 调 节 子 活性 有 对 抗 作 用 。 在 大 鼠 脑 组 织 中 发 现 了 左 乙 拉 西 坦 的 可 饱 和 的 和 立 体 选 择 性 的 神 经 元 结合 位 点 ， 但 该 结 合 位 点 鉴 定 和 功

46、能 目 前 尚 不 明 确 。 编 辑 本 段 【 毒 理 研 究 】遗 传 毒 性 ： 左 乙 拉 西 坦 Ames 试 验 、 CHO/HGPRT 基 因 座 哺 乳 动 物 细 胞 基 因 突变 试 验 、 CHO 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 、 小 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 。 左 乙 拉 西 坦 水 解 产物 和 主 要 人 体 代 谢 物 Ames 试 验 、 小 鼠 淋 巴 瘤 试 验 结 果 均 为 阴 性 。 生 殖 毒 性 :在 剂 量 高 达 1800 mg/kg/天 按 mg/m2 或 暴 露 量 （ AUC） 推 算 相 当 于人 最 高 推

47、 荐 剂 量 （ MRHD） 3000 mg 的 6 倍 时 ， 未 见 对 雄 性 或 雌 性 大 鼠 生 育 力 或 生殖 行 为 的 不 良 影 响 。 在 动 物 试 验 中 ， 左 乙 拉 西 坦 在 相 似 于 或 高 于 人 体 治 疗 剂 量 时 可 产 生 发 育 毒 性 。 妊 娠大 鼠 在 器 官 形 成 期 给 药 ， 剂 量 为 3600 mg/kg/天 （ 以 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD 的 12 倍 ） 时 ， 可 见 胎 仔 体 重 降 低 和 胎 仔 骨 骼 变 异 发 生 率 增 加 。 发 育 毒 性 的 无 影 响 剂 量 为 1200 m

48、g/kg/天 ， 该 试 验 中 未 见 母 体 毒 性 。 妊 娠 家 兔 在 器 官 形 成 期 给 药 ， 剂 量 为 (greater than or equal to) 600 mg/kg/天 （ 以 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD 的 4 倍 ） 时， 可 见 胚 胎 -胎 仔 死 亡 率 增 加 ， 胎 仔 骨 骼 异 常 发 生 率 增 加 ； 在 剂 量 为 1800 mg/kg/天 （ 按 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD 的 12 倍 ） 时 ， 可 见 胎 仔 体 重 降 低 ， 胎 仔 畸 形 发 生率 增 加 ， 并 可 见 母 体 毒 性 。 发

49、 育 毒 性 的 无 影 响 剂 量 为 200 mg/kg/天 。 雌 性 大 鼠 在 妊 娠 和 哺 乳 期 间 给 药 ， 在 剂 量 为 (greater than or equal to) 350 mg/kg/天 （ 按 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD） 时 ， 可 见 胎 仔 骨 骼 异 常 、 出 生 前 和 /或 出生 后 生 长 迟 滞 ； 在 剂 量 为 1800 mg/kg/天 （ 按 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD 的 6 倍 ）时 ， 可 见 幼 仔 死 亡 率 增 加 和 子 代 行 为 异 常 ； 该 试 验 中 发 育 毒 性 的 无 影 响 剂 量 为 70 mg/kg/天 ， 未 见 明 显 的 母 体 毒 性 。 大 鼠 在 妊 娠 第 3 期 和 整 个 哺 乳 期 给 药 ， 剂 量 至 1800 mg/kg/天 （ 按 mg/m2 推 算 相 当 于 MRHD 的 6 倍 ） ， 未 见 对 发 育 和 母 体 的 不 良 影响 。 致 癌 性 ： 大 鼠 掺 食 法 给 予 左 乙 拉 西 坦 104 周 ， 剂 量 为 50、 300 和 1800 mg/kg/天 （ 高 剂 量